Vasculite retinica

Punti chiave in un colpo d’occhio

Punti chiave in sintesi

• La vasculite retinica è una condizione caratterizzata da infiammazione dei vasi retinici, associata a diverse malattie sistemiche.
• Si verifica in circa il 15% dei pazienti con uveite, più comune nei giovani sotto i 40 anni.
• Possono essere colpite sia le vene che le arterie, ma la flebite (infiammazione venosa) è più frequente.
• Fino a un terzo dei pazienti può sviluppare un grave deficit visivo (acuità < 20/200).
• La distinzione tra causa infettiva e non infettiva è fondamentale per la decisione terapeutica.
• In caso di causa non infettiva, i corticosteroidi sistemici sono la base del trattamento; in caso di resistenza, si aggiungono gradualmente immunosoppressori o farmaci biologici.
• Una diagnosi precoce e una gestione sistemica appropriata migliorano la prognosi visiva.

1. Cos’è la vasculite retinica?

La vasculite retinica (Retinal Vasculitis) è una condizione caratterizzata da infiltrazione di cellule infiammatorie nella parete dei vasi retinici. Può presentarsi isolatamente o come complicanza oculare di una malattia sistemica.

L’incidenza annuale è di circa 1-2 ogni 10.000 persone. Si verifica in circa il 15% dei pazienti con uveite, più comune sotto i 40 anni, con una leggera prevalenza femminile. L’età media alla diagnosi è di circa 34 anni. Di solito è bilaterale e, nei casi gravi, fino a un terzo dei pazienti può sviluppare un grave deficit visivo (acuità corretta < 20/200).

La denominazione varia a seconda del vaso colpito. L’infiammazione della parete venosa è chiamata ‘flebite’, quella della parete arteriosa ‘arteriolite’. A differenza delle vasculiti sistemiche, non è associata a necrosi vascolare.

Il decorso può essere suddiviso in quattro stadi principali.

• ① Stadio infiammatorio: predominante infiltrazione perivascolare di cellule infiammatorie
• ② Stadio ischemico: comparsa di occlusioni vascolari e aree non perfuse
• ③ Stadio neovascolare: formazione di neovasi retinici dovuta a ischemia
• ④ Stadio delle complicanze: emorragia vitreale, distacco di retina tractionale

Circa il 50% dei pazienti con granulomatosi con poliangioite presenta sintomi oculari e in circa il 15% l’occhio è il sito di esordio. La vasculite retinica occlusiva si osserva in meno del 5% dei pazienti con granulomatosi con poliangioite⁶⁾. Circa il 10% dei pazienti con LES sviluppa retinopatia lupica e circa il 77% dei pazienti con LES con coinvolgimento retinico/neuropatico presenta un aumento degli anticorpi antifosfolipidi (APL)¹⁾.

Età di insorgenza

Età di predilezione: più frequente sotto i 40 anni. Età media alla diagnosi: circa 34 anni.

Sesso: lieve prevalenza femminile.

Bilateralità

Di solito bilaterale: anche se inizialmente unilaterale, può coinvolgere l’altro occhio nel corso della malattia.

Prognosi visiva: fino a un terzo dei pazienti può sviluppare un grave deficit visivo (inferiore a 20/200).

Frequenza di associazione

Tasso di associazione con uveite: si verifica in circa il 15% dei pazienti con uveite.

Tasso di associazione con LES: circa il 10% dei pazienti con LES sviluppa retinopatia lupica¹⁾.

Q Quanto è rara la vasculite retinica?

A

L’incidenza annuale è di circa 1-2 persone ogni 10.000, il che la rende una malattia relativamente rara. Tuttavia, poiché si verifica in circa il 15% dei pazienti con uveite, è una condizione frequentemente incontrata negli ambulatori specializzati in uveite.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Nei casi lievi, la malattia può decorrere asintomatica¹⁾. Quando compaiono i sintomi, i seguenti sono frequenti.

• Visione offuscata : sintomo soggettivo più comune. Dovuta a infiammazione o opacità del vitreo.
• Miodesopsie : dovute alla diffusione dell’infiammazione al vitreo o a emorragia vitreale.
• Riduzione dell’acuità visiva : causata da edema maculare (CME), emorragia vitreale o ischemia.

Reperti clinici

La formazione di guaine bianche perivascolari (aspetto a manicotto) è un reperto classico della vasculite retinica. I seguenti reperti si osservano in combinazione.

I principali reperti sono organizzati per malattia.

Reperto	Caratteristica	Malattia rappresentativa
Guaine bianche, essudato perivascolare	Reperto classico	Molte malattie causali
Macchie cotonose	Infarto dello strato delle fibre nervose	LES, granulomatosi con poliangioite
Perdita segmentale dei grandi e piccoli vasi	Confermato mediante angiografia con fluoresceina	Crioglobulina 2)
Fistola arterovenosa e ischemia globale	Evidenza di ischemia grave	Granulomatosi con poliangioite 6)

• LES : noduli cotonosi bilaterali, emorragie puntiformi/a macchia, edema maculare cistoide caratteristico ¹⁾. Il 72% degli occhi con retinopatia lupica presenta neovasi ¹⁾.
• Crioglobulinemia : perdita segmentale di fluoresceina dai grandi e piccoli vasi ²⁾.
• Granulomatosi con poliangioite : infiammazione della camera anteriore (2+ cellule), fistola arterovenosa, ischemia retinica estesa (ischemia globale) ⁶⁾.
• Virus della pseudorabbia (PRV) : alterazioni dei vasi retinici a guaina bianca e opacità vitreali ⁵⁾.
• Sindrome CREST : noduli cotonosi e alterazioni membranose bianche che si estendono dalla papilla ottica ⁴⁾.
• Edema maculare cistoide (CME) : complicanza frequente di molte cause, principale causa di riduzione visiva.

3. Cause e fattori di rischio

Le cause della vasculite retinica si dividono in non infettive, infettive e farmaco-indotte.

Cause non infettive

Le malattie autoimmuni sono le più frequenti.

• LES: il deposito di immunocomplessi è il principale meccanismo patogenetico. In caso di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) associata, aumenta il rischio trombotico¹⁾.
• Malattia di Behçet: predisposizione a vasculite obliterante, con prognosi visiva sfavorevole.
• Sarcoidosi: frequente periflebite venosa associata a uveite granulomatosa.
• Granulomatosi con poliangioite (GPA): la degranulazione neutrofila ANCA-associata è centrale. La positività del c-ANCA (PR3-ANCA) è dell’80–95%⁶⁾.
• Sindrome CREST: la chirurgia intraoculare può innescare una cascata infiammatoria⁴⁾.
• Crioglobulinemia: associata a epatite C e malattie linfoproliferative²⁾.
• Sclerosi multipla (SM): spesso associata a uveite intermedia.
• Malattia di Eales: vasculite obliterante idiopatica in giovani uomini.

Cause infettive

In caso di causa infettiva, il trattamento dell’agente patogeno è prioritario.

• Tubercolosi e sifilide: si presentano come complicanze oculari di infezioni sistemiche.
• Toxoplasma e virus herpes: rischio elevato nei pazienti immunocompromessi.
• Virus della pseudorabbia (PRV): rischio di infezione professionale in soggetti a contatto con suini (allevatori di suini)⁵⁾.

Cause farmacologiche e altre

• Inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) : in aumento con la diffusione dell’immunoterapia oncologica.
• Idiopatica : esistono casi in cui, nonostante tutte le ricerche, non è possibile identificare una causa.

Prevenzione e cura quotidiana

• Le persone con diagnosi di malattie autoimmuni sistemiche (LES, malattia di Behçet, sarcoidosi, ecc.) dovrebbero sottoporsi a regolari visite oculistiche.
• In caso di sintomi come miodesopsie, visione offuscata o calo visivo, consultare tempestivamente un oculista.
• I pazienti in trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari devono prestare attenzione alla comparsa di sintomi oculari e consultare il medico curante.

Q Esiste una vasculite retinica senza causa identificabile?

A

Esistono casi «idiopatici» in cui, nonostante tutti gli esami, non viene identificata alcuna causa. La malattia di Eales è una vasculite retinica obliterativa idiopatica che colpisce giovani uomini. Anche nei casi senza causa nota, sono importanti la gestione oculistica e lo screening sistemico regolare.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esami oculistici

• Angiografia con fluoresceina (FA) : rileva perdite di fluoresceina dalla parete vascolare, occlusioni vascolari, aree di non perfusione e neovascolarizzazione. È l’esame più importante per la valutazione dell’attività. L’angiografia ultra-grandangolare rivela reperti non rilevabili con le tecniche convenzionali in oltre la metà dei pazienti, portando talvolta a modifiche della diagnosi e della strategia terapeutica.
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : utile per rilevare e monitorare quantitativamente l’edema maculare cistoide.
• OCT-angiografia (OCTA) : consente la valutazione non invasiva delle aree di non perfusione.

Esami sistemici

In molti casi, i soli reperti oculari non sono sufficienti per identificare la causa ed è necessario un esame sistemico sistematico.

• Esami di base: emocromo, PCR, VES, complemento (C3/C4), test della coagulazione
• Screening per malattie autoimmuni: ANA, ANCA, FR, anticorpi anti-centromero

Gli esami aggiuntivi in caso di sospetto di malattia sono i seguenti:

• Sospetto LES: ANA (≥1:320), anti-dsDNA (≥1:80), anticoagulante lupico. In un caso reale, la VES era 90, ANA >1:320, anti-dsDNA 1:80 e C3 0,76¹⁾.
• Sospetto di granulomatosi con poliangioite: c-ANCA (PR3-ANCA), biopsia renale⁶⁾.
• Sospetto di crioglobulinemia: dosaggio della crioglobulina sierica, test per il virus dell’epatite C, biopsia del midollo osseo²⁾.
• Sospetto di sindrome CREST: anticorpi anti-centromero (≥1:640)⁴⁾.
• Sospetto di PRV: rilevamento di acidi nucleici virali nel vitreo mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS). Negli occhi infetti da PRV, i livelli di IL-6 (1247,1 pg/mL), IL-8 (214,7 pg/mL) e VCAM (7598,0 ng/mL) nei fluidi intraoculari sono significativamente elevati⁵⁾.

Q L'angiografia retinica con fluoresceina è sempre necessaria?

A

L’angiografia con fluoresceina (FA) è l’esame più importante per valutare l’attività. È indispensabile per determinare l’estensione della vasculite, la presenza di aree non perfuse e di neovascolarizzazione. L’uso di un apparecchio FA ad angolo ultra-wide migliora ulteriormente la precisione diagnostica.

5. Terapia standard

Il trattamento differisce notevolmente tra vasculite retinica non infettiva e infettiva. Nella vasculite retinica infettiva, la priorità è identificare ed eliminare l’agente patogeno causale; la somministrazione di steroidi senza aver escluso un’infezione è controindicata.

Vasculite retinica non infettiva

Un approccio graduale è la base.

Fase	Opzioni terapeutiche	Note
Prima linea	Terapia steroidea sistemica	PSL 0,5–1 mg/kg/die, poi riduzione graduale
Casi gravi	Pulso di mPSL → PSL orale	mPSL 1 g/die × 3 giorni → PSL 40–60 mg
Seconda linea	MMF, MTX, AZA	Casi resistenti o dipendenti da steroidi
Terza linea	Farmaci biologici	Adalimumab, rituximab

Trattamento della vasculite retinica associata a LES:

Kuthyar et al. (2022) hanno introdotto adalimumab 40 mg per via sottocutanea a settimane alterne in un caso di vasculite retinica associata a LES in cui MMF era inefficace. La remissione è stata mantenuta per un periodo di osservazione di 27 mesi³⁾. Il TNF-α svolge un ruolo importante nella patogenesi immunitaria del LES, che è la base del trattamento, ed è stato suggerito il coinvolgimento dell’attivazione di NF-κB³⁾. Anche rituximab è utilizzato, ma sono state riportate infezioni gravi in circa il 7% e reazioni all’infusione in circa il 4%³⁾.

Per l’anticoagulazione nella APS associata a LES si usa warfarin 2–5 mg/die (PT-INR 1,5–2)¹⁾. È stata riportata una combinazione di metilprednisolone ev 1 g × 5 giorni → PSL orale 1 mg/kg → idrossiclorochina (HCQ) 400 mg + MMF 1 g + warfarin 5 mg¹⁾.

Vasculite crioglobulinemica: un approccio graduale con steroidi → antimetaboliti → farmaci biologici (rituximab) è utile²⁾.

Granulomatosi con poliangioite: la combinazione di steroidi + CPA/MTX/AZA è la base, e anche rituximab è un’opzione⁶⁾.

Trattamento locale

• Impianto intraoculare di desametasone (Ozurdex): utilizzato per controllare l’infiammazione locale e trattare l’edema maculare cistoide¹⁾.
• Farmaci anti-VEGF: utili come trattamento locale per neovascolarizzazione ed edema maculare¹⁾.
• Fotocoagulazione panretinica (PRP): eseguita su ampie aree di non perfusione per favorire la regressione dei neovasi.

Vasculite retinica infettiva

Si somministra un trattamento anti-infettivo in base all’agente patogeno causale.

Ying et al. (2021) hanno riportato un caso di vitreite e vasculite retinica da infezione da PRV, trattato con farmaci antivirali sistemici e iniezioni intravitreali di ganciclovir 3,0 mg + foscarnet 2,4 mg, con miglioramento dell’acuità visiva da 0,1 a 0,3⁵⁾.

Trattamento chirurgico

In caso di emorragia vitreale o distacco di retina tractionale, è indicata la vitrectomia.

Avvertenze nel trattamento

• Non somministrare steroidi senza aver escluso una vasculite retinica infettiva. Si rischia di aggravare l’infezione.
• In caso di utilizzo di idrossiclorochina (HCQ), è necessario uno screening per la tossicità retinica (esame di base e OCT/campo visivo regolari)¹⁾.
• Durante la terapia immunosoppressiva, è necessaria un’attenzione adeguata alle infezioni opportunistiche.

Q Cosa fare se gli steroidi non sono efficaci?

A

In caso di resistenza o dipendenza da steroidi, si aggiungono immunosoppressori come MMF, MTX o AZA. In caso di ulteriore resistenza, sono opzioni gli agenti biologici come adalimumab o rituximab. È stato riportato un caso di remissione a lungo termine di 27 mesi con adalimumab in un caso di vasculite retinica associata a LES ³⁾. La scelta del trattamento è determinata considerando la malattia causale e le condizioni generali.

6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati

La patologia centrale della vasculite retinica è la rottura della barriera emato-retinica (BER).

Le cellule infiammatorie (principalmente cellule linfoplasmocitoidi centrate sui linfociti T CD4+) infiltrano la regione perivascolare e danneggiano la parete vascolare. L’espressione di molecole di adesione come E-selectina, ICAM solubile (s-ICAM) e integrina è aumentata, favorendo la migrazione extravascolare dei leucociti. Si osserva anche un aumento del livello sierico di interferone-beta di tipo 1 (IFN-β).

Le caratteristiche patologiche specifiche per malattia sono mostrate di seguito.

• LES: Deposizione di immunocomplessi nella parete vascolare → attivazione del complemento → danno endoteliale vascolare. L’attivazione di TNF-α e NF-κB contribuisce all’amplificazione dell’infiammazione ³⁾. Nei casi associati ad APS, si aggiungono meccanismi trombotici, portando a lesioni occlusive ¹⁾.
• Granulomatosi con poliangioite: Degranulazione dei neutrofili associata ad ANCA (c-ANCA/PR3-ANCA) → infiammazione distruttiva della parete vascolare ⁶⁾.
• Infettiva: Si ipotizza che il mimetismo molecolare (reazione crociata tra antigeni patogeni e autoantigeni) sia la causa di un’attivazione immunitaria anomala. Negli occhi infetti da PRV, i livelli di IL-6, IL-8 e VCAM nel liquido intraoculare sono notevolmente aumentati, riflettendo la gravità dell’infiammazione locale ⁵⁾.

La vasculite occlusiva, rispetto a quella non occlusiva, è più incline a causare complicazioni gravi come ischemia, neovascolarizzazione ed emorragia vitreale, e la prognosi visiva è sfavorevole.

7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Estensione dell’applicazione degli agenti biologici

Kuthyar et al. (2022) hanno riportato l’efficacia di adalimumab 40 mg ogni due settimane in un caso di vasculite retinica associata a LES refrattaria a MMF ³⁾. Hanno presentato un caso di remissione a lungo termine di 27 mesi e hanno indicato che rituximab potrebbe essere un’opzione utile, ma è necessaria un’attenta valutazione delle indicazioni considerando i rischi di infezioni gravi (circa 7%) e reazioni all’infusione (circa 4%) ³⁾.

Thomas et al. (2024) hanno dimostrato l’utilità di un approccio graduale (steroidi → antimetaboliti → agenti biologici) in una serie di casi di vasculite retinica associata a crioglobulinemia ²⁾. Il rituximab è considerato un’opzione per i casi refrattari ²⁾.

Identificazione e trattamento di cause infettive rare

Ying et al. (2021) hanno riportato un caso di identificazione di PRV nell’umor vitreo mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) ⁵⁾. L’NGS è potente nell’identificare agenti patogeni rari difficili da rilevare con coltura o PCR tradizionale. Hanno anche mostrato che citochine come l’IL-8 nel liquido intraoculare potrebbero essere utilizzate come marcatori di monitoraggio terapeutico ⁵⁾.

Progressi nelle tecniche di imaging diagnostico

La diffusione dell’angiografia fluorangiografica a campo ultra-largo (UWF-FA) e dell’OCT-angiografia (OCTA) ha migliorato la diagnosi precoce delle aree di non perfusione retinica periferica e la precisione del monitoraggio terapeutico. L’UWF-FA ha mostrato che in oltre la metà dei pazienti vengono rilevate aree di non perfusione non visibili con l’imaging convenzionale, il che potrebbe portare a un’indicazione più ampia per la fotocoagulazione.

Vasculite retinica associata a inibitori del checkpoint immunitario (ICI)

Con la diffusione degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), sono in aumento le segnalazioni di vasculite retinica associata a ICI. Stabilire un protocollo ottimale per gestire i sintomi oculari mantenendo i benefici della terapia antitumorale è una sfida futura.

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8. Riferimenti

1. Aldhefeery N, Alhadhood N, Alkadi A. Bilateral retinal vasculitis as initial presentation of systemic lupus erythematosus with secondary antiphospholipid syndrome. Am J Case Rep. 2023;24:e942085.
2. Thomas C, Zubair T, Monteagudo L, Lotfi-Emran S, Yamanuha J. Cryoglobulin-associated retinal vasculitis: retrospective case series. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):181-185.
3. Kuthyar S, Barnes AC, Bhawal J, et al. Systemic lupus erythematosus-associated retinal vasculitis treated with adalimumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(4):981-985.
4. Rahman EZ, Beck KD, Waldman CW, Sohn JH. Unusual presentation of CREST retinal vasculitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101172.
5. Ying M, Hu X, Wang M, et al. Vitritis and retinal vasculitis caused by pseudorabies virus. J Int Med Res. 2021;49(11):1-7.
6. D’Aquila ML, John VJ. Granulomatosis with polyangiitis presenting as occlusive retinal vasculitis. J VitreoRetinal Dis. 2022;6(6):467-469.