Ретинальный васкулит

Ключевые моменты с первого взгляда

Ретинальный васкулит — это состояние, характеризующееся воспалением сосудов сетчатки, которое сочетается с различными системными заболеваниями.
Он встречается примерно у 15% пациентов с увеитом, чаще у молодых людей младше 40 лет.
Могут поражаться как вены, так и артерии, но флебит (воспаление вен) встречается чаще.
У трети пациентов возможно развитие тяжелого нарушения зрения (острота зрения < 20/200).
Различие между инфекционной и неинфекционной причиной наиболее важно для определения тактики лечения.
При неинфекционной этиологии основой лечения являются системные кортикостероиды; при резистентности поэтапно добавляют иммуносупрессанты или биологические препараты.
Ранняя диагностика и адекватное лечение системного заболевания улучшают зрительный прогноз.

1. Что такое ретинальный васкулит?

Ретинальный васкулит (Retinal Vasculitis) — это состояние, характеризующееся инфильтрацией воспалительными клетками стенок сосудов сетчатки. Он может возникать изолированно или как глазное осложнение системного заболевания.

Годовая заболеваемость составляет примерно 1–2 на 10 000 человек. Он встречается примерно у 15% пациентов с увеитом, чаще у лиц младше 40 лет, с небольшим преобладанием женщин. Средний возраст на момент диагностики составляет около 34 лет. Обычно процесс двусторонний, и в тяжелых случаях до трети пациентов могут иметь тяжелое нарушение зрения (корригированная острота зрения < 20/200).

Название меняется в зависимости от пораженного сосуда. Воспаление стенки вены называется «флебит», а воспаление стенки артерии — «артериолит». В отличие от системных васкулитов, он не сопровождается некрозом сосудов.

Течение заболевания можно условно разделить на четыре стадии.

① Воспалительная стадия: преобладает периваскулярная инфильтрация воспалительными клетками
② Ишемическая стадия: появление сосудистых окклюзий и неперфузируемых зон
③ Стадия неоваскуляризации: образование ретинальных новообразованных сосудов вследствие ишемии
④ Стадия осложнений: кровоизлияние в стекловидное тело, тракционная отслойка сетчатки

Примерно у 50% пациентов с гранулематозом с полиангиитом возникают глазные симптомы, и примерно в 15% случаев глаз является первичным очагом. Окклюзионный ретинальный васкулит наблюдается менее чем у 5% пациентов с гранулематозом с полиангиитом⁶⁾. Примерно у 10% пациентов с СКВ развивается волчаночная ретинопатия, и примерно у 77% пациентов с СКВ с поражением сетчатки/зрительного нерва повышены антифосфолипидные антитела (АФЛ)¹⁾.

Возраст начала

Возраст предрасположенности: чаще до 40 лет. Средний возраст на момент диагностики: около 34 лет.

Пол: несколько чаще встречается у женщин.

Двусторонность

Обычно двустороннее: даже при одностороннем начале в процессе заболевания может поражаться другой глаз.

Прогноз зрения: до одной трети пациентов могут иметь тяжелое нарушение зрения (менее 20/200).

Частота сочетания

Частота сочетания с увеитом: встречается примерно у 15% пациентов с увеитом.

Частота сочетания с СКВ: примерно у 10% пациентов с СКВ развивается волчаночная ретинопатия¹⁾.

Q Насколько редким заболеванием является ретинальный васкулит?

Годовая заболеваемость составляет примерно 1–2 на 10 000 человек, что делает его относительно редким заболеванием. Однако, поскольку он встречается примерно у 15% пациентов с увеитом, он часто наблюдается в специализированных клиниках по увеиту.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

При легкой форме заболевание может протекать бессимптомно¹⁾. При появлении симптомов наиболее частыми являются следующие.

Затуманивание зрения : самый частый субъективный симптом. Обусловлен воспалением или помутнением стекловидного тела.
Мушки перед глазами : вследствие распространения воспаления на стекловидное тело или кровоизлияния в стекловидное тело.
Снижение остроты зрения : вызвано макулярным отеком (CME), кровоизлиянием в стекловидное тело или ишемией.

Клинические признаки

Периваскулярное образование белых муфт (чехлообразное изменение) является классическим признаком ретинального васкулита. Следующие признаки наблюдаются в комбинации.

Основные признаки систематизированы по заболеваниям.

Признак	Характеристика	Типичное заболевание
Белые муфты, периваскулярный экссудат	Классический признак	Многие причинные заболевания
Ватообразные очаги	Инфаркт слоя нервных волокон	СКВ, гранулематоз с полиангиитом
Сегментарное пропотевание из крупных и мелких сосудов	Подтверждено флуоресцентной ангиографией	Криоглобулин ²⁾
Артериовенозная фистула и глобальная ишемия	Признаки тяжелой ишемии	Гранулематоз с полиангиитом ⁶⁾

СКВ : двусторонние ватообразные очаги, точечные/пятнистые кровоизлияния, характерный кистозный макулярный отек ¹⁾. В 72% глаз с ретинопатией СКВ выявляются новообразованные сосуды ¹⁾.
Криоглобулинемия : сегментарное пропотевание флуоресцеина из крупных и мелких сосудов ²⁾.
Гранулематоз с полиангиитом : воспаление передней камеры (2+ клетки), артериовенозная фистула, обширная ишемия сетчатки (глобальная ишемия) ⁶⁾.
Вирус псевдобешенства (PRV) : изменения сосудов сетчатки в виде белых муфт и помутнение стекловидного тела ⁵⁾.
CREST-синдром : ватообразные очаги и белые мембранозные изменения, распространяющиеся от диска зрительного нерва ⁴⁾.
Кистозный макулярный отек (КМО) : часто встречается при многих заболеваниях, является основной причиной снижения зрения.

3. Причины и факторы риска

Причины ретинального васкулита делятся на инфекционные, неинфекционные и лекарственные.

Неинфекционные причины

Аутоиммунные заболевания являются наиболее частыми.

СКВ: основным патогенезом является отложение иммунных комплексов. При сочетании с антифосфолипидным синдромом (АФС) повышается риск тромбоза¹⁾.
Болезнь Бехчета: склонность к облитерирующему васкулиту, плохой зрительный прогноз.
Саркоидоз: часто встречается перифлебит вен при гранулематозном увеите.
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА): в основе патогенеза лежит ANCA-ассоциированная дегрануляция нейтрофилов. Положительность c-ANCA (PR3-ANCA) составляет 80–95%⁶⁾.
Синдром CREST: внутриглазная хирургия может спровоцировать воспалительный каскад⁴⁾.
Криоглобулинемия: связана с гепатитом С и лимфопролиферативными заболеваниями²⁾.
Рассеянный склероз (РС): часто сопровождается промежуточным увеитом.
Болезнь Илза: идиопатический облитерирующий васкулит у молодых мужчин.

Инфекционные причины

При инфекционных причинах приоритетно лечение возбудителя.

Туберкулез и сифилис: проявляются как глазные осложнения системных инфекций.
Токсоплазма и вирусы герпеса: высокий риск у иммуносупрессивных пациентов.
Вирус псевдобешенства (PRV): профессиональный риск инфицирования при контакте со свиньями (свиноводы)⁵⁾.

Лекарственные и прочие причины

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) : их число растет с распространением иммунотерапии рака.
Идиопатический : существуют случаи, когда причина не выявляется, несмотря на все исследования.

Лицам с диагнозом системного аутоиммунного заболевания (СКВ, болезнь Бехчета, саркоидоз и др.) рекомендуется регулярно посещать офтальмолога.
При появлении таких симптомов, как плавающие помутнения, затуманивание зрения или снижение остроты зрения, следует немедленно обратиться к офтальмологу.
Пациенты, получающие лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, должны следить за появлением глазных симптомов и консультироваться с лечащим врачом.

Q Существует ли васкулит сетчатки без установленной причины?

Существуют «идиопатические» случаи, когда причина не выявляется, несмотря на все обследования. Болезнь Илза — это идиопатический облитерирующий васкулит сетчатки, встречающийся у молодых мужчин. Даже при невыясненной причине важны офтальмологическое наблюдение и регулярное системное обследование.

4. Диагностика и методы обследования

Офтальмологические обследования

Флюоресцентная ангиография (ФА) : выявляет просачивание флюоресцеина из сосудистой стенки, окклюзию сосудов, зоны неперфузии и неоваскуляризацию. Это наиболее важное исследование для оценки активности. Сверхширокоугольная ФА выявляет находки, не обнаруживаемые при стандартной съемке, более чем у половины пациентов, что может изменить диагноз и тактику лечения.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : полезна для выявления и количественного мониторинга кистозного макулярного отека.
ОКТ-ангиография (ОКТА) : позволяет неинвазивно оценивать зоны неперфузии.

Системные обследования

Во многих случаях только глазных проявлений недостаточно для выявления причины, и требуется систематическое системное обследование.

Базовые исследования: ОАК, СРБ, СОЭ, комплемент (С3/С4), коагулограмма
Скрининг аутоиммунных заболеваний: АНА, АНЦА, РФ, антицентромерные антитела

Дополнительные исследования при подозрении на заболевание следующие:

Подозрение на СКВ: АНА (≥1:320), анти-дсДНК (≥1:80), волчаночный антикоагулянт. В реальном случае СОЭ составила 90, АНА >1:320, анти-дсДНК 1:80, С3 0,76¹⁾.
Подозрение на гранулематоз с полиангиитом: ц-АНЦА (ПР3-АНЦА), биопсия почки⁶⁾.
Подозрение на криоглобулинемию: определение сывороточного криоглобулина, тест на вирус гепатита С, биопсия костного мозга²⁾.
Подозрение на CREST-синдром: антицентромерные антитела (≥1:640)⁴⁾.
Подозрение на ПРВ: обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты в стекловидном теле методом секвенирования нового поколения (NGS). В глазах, инфицированных ПРВ, уровни ИЛ-6 (1247,1 пг/мл), ИЛ-8 (214,7 пг/мл) и VCAM (7598,0 нг/мл) во внутриглазной жидкости значительно повышены⁵⁾.

Q Обязательно ли проводить флуоресцентную ангиографию глазного дна?

Флуоресцентная ангиография (ФА) является наиболее важным исследованием для оценки активности. Она необходима для определения протяженности васкулита, наличия зон неперфузии и неоваскуляризации. Использование сверхширокоугольного аппарата ФА еще больше повышает точность диагностики.

5. Стандартное лечение

Лечение существенно различается при неинфекционном и инфекционном ретинальном васкулите. При инфекционном ретинальном васкулите приоритетом является идентификация и устранение возбудителя; введение стероидов без исключения инфекции противопоказано.

Неинфекционный ретинальный васкулит

Основой является поэтапный подход.

Этап	Варианты лечения	Примечания
Первая линия	Системная стероидная терапия	PSL 0,5–1 мг/кг/сут с последующим снижением
Тяжелые случаи	Пульс-терапия mPSL → пероральный PSL	mPSL 1 г/сут × 3 дня → PSL 40–60 мг
Вторая линия	MMF, MTX, AZA	Стероидорезистентные или стероидозависимые случаи
Третья линия	Биологические препараты	Адалимумаб, ритуксимаб

Лечение ретинального васкулита, ассоциированного с СКВ:

Kuthyar и соавт. (2022) назначили адалимумаб 40 мг подкожно каждые две недели пациенту с ретинальным васкулитом, ассоциированным с СКВ, у которого MMF был неэффективен. Ремиссия сохранялась в течение 27 месяцев наблюдения³⁾. TNF-α играет важную роль в иммунопатогенезе СКВ, что является обоснованием лечения, и предполагается участие активации NF-κB³⁾. Ритуксимаб также используется, но сообщается о тяжелых инфекциях примерно у 7% и инфузионных реакциях примерно у 4% пациентов³⁾.

Для антикоагулянтной терапии при АФС, ассоциированном с СКВ, используется варфарин 2–5 мг/сут (ПТ-МНО 1,5–2)¹⁾. Сообщается о комбинации: метилпреднизолон в/в 1 г × 5 дней → пероральный PSL 1 мг/кг → гидроксихлорохин (HCQ) 400 мг + MMF 1 г + варфарин 5 мг¹⁾.

Криоглобулин-ассоциированный васкулит: поэтапный подход с использованием стероидов → антиметаболитов → биологических препаратов (ритуксимаб) эффективен²⁾.

Гранулематоз с полиангиитом: основой является комбинация стероидов + CPA/MTX/AZA, также возможен ритуксимаб⁶⁾.

Местное лечение

Интраокулярный имплантат дексаметазона (Ozurdex): используется для контроля местного воспаления и лечения кистозного макулярного отека¹⁾.
Анти-VEGF препараты: полезны в качестве местного лечения неоваскуляризации и макулярного отека¹⁾.
Панретинальная фотокоагуляция (PRP): проводится на обширных зонах неперфузии для стимуляции регресса неоваскуляризации.

Инфекционный ретинальный васкулит

Проводится противоинфекционное лечение в зависимости от возбудителя.

Ying и соавт. (2021) сообщили о случае витрита и ретинального васкулита, вызванного инфекцией PRV, при котором системное противовирусное лечение и интравитреальное введение ганцикловира 3,0 мг + фоскарнета 2,4 мг привели к улучшению остроты зрения с 0,1 до 0,3⁵⁾.

Хирургическое лечение

При кровоизлиянии в стекловидное тело или тракционной отслойке сетчатки показана витрэктомия.

Q Что делать, если стероиды неэффективны?

При стероидорезистентности или зависимости добавляют иммуносупрессоры, такие как ММФ, МТХ или АЗА. При дальнейшей резистентности вариантами являются биологические агенты, такие как адалимумаб или ритуксимаб. Сообщалось о случае длительной ремиссии в течение 27 месяцев на фоне адалимумаба при СКВ-ассоциированном ретинальном васкулите ³⁾. Выбор лечения определяется с учетом основного заболевания и общего состояния.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Центральным патологическим процессом ретинального васкулита является нарушение гематоретинального барьера (ГРБ).

Воспалительные клетки (в основном лимфоплазмоцитарные клетки с преобладанием CD4+ T-клеток) инфильтрируют периваскулярную область и повреждают сосудистую стенку. Повышается экспрессия молекул адгезии, таких как E-селектин, растворимый ICAM (s-ICAM) и интегрин, что способствует экстраваскулярной миграции лейкоцитов. Также наблюдается повышение сывороточного уровня интерферона-бета 1 типа (IFN-β).

Характерные патологические особенности для разных заболеваний приведены ниже.

СКВ: Отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке → активация комплемента → повреждение сосудистого эндотелия. Активация TNF-α и NF-κB способствует усилению воспаления ³⁾. В случаях, ассоциированных с АФС, добавляются тромботические механизмы, приводящие к окклюзионным поражениям ¹⁾.
Гранулематоз с полиангиитом: АНЦА (c-АНЦА/PR3-АНЦА)-ассоциированная дегрануляция нейтрофилов → деструктивное воспаление сосудистой стенки ⁶⁾.
Инфекционный: Предполагается, что причиной аномальной иммунной активации является молекулярная мимикрия (перекрестная реакция между антигенами патогена и аутоантигенами). В глазах, инфицированных PRV, уровни IL-6, IL-8 и VCAM во внутриглазной жидкости значительно повышены, что отражает тяжесть местного воспаления ⁵⁾.

Окклюзионный васкулит по сравнению с неокклюзионным чаще приводит к тяжелым осложнениям, таким как ишемия, неоваскуляризация и кровоизлияние в стекловидное тело, и прогноз для зрения плохой.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Расширение применения биологических агентов

Kuthyar и соавт. (2022) сообщили об эффективности адалимумаба 40 мг каждые две недели в случае рефрактерного к ММФ СКВ-ассоциированного ретинального васкулита ³⁾. Они представили случай длительной ремиссии в течение 27 месяцев и отметили, что ритуксимаб также может быть полезным вариантом, но требуется тщательная оценка показаний с учетом риска тяжелых инфекций (около 7%) и инфузионных реакций (около 4%) ³⁾.

Thomas и соавт. (2024) в серии случаев криоглобулин-ассоциированного ретинального васкулита показали полезность ступенчатого подхода (стероиды → антиметаболиты → биологические препараты) ²⁾. Ритуксимаб рассматривается как вариант для рефрактерных случаев ²⁾.

Идентификация и лечение редких инфекционных причин

Ying и соавт. (2021) сообщили о случае идентификации PRV в стекловидном теле с помощью секвенирования нового поколения (NGS) ⁵⁾. NGS эффективен для выявления редких патогенов, трудно обнаруживаемых с помощью культурального метода или традиционной ПЦР. Они также показали, что цитокины, такие как IL-8 во внутриглазной жидкости, могут служить маркерами мониторинга лечения ⁵⁾.

Прогресс в методах диагностической визуализации

Распространение сверхширокоугольной флуоресцентной ангиографии (UWF-FA) и ОКТ-ангиографии (OCTA) улучшило раннее выявление зон неперфузии на периферии сетчатки и точность мониторинга лечения. UWF-FA позволяет выявить зоны неперфузии, не видимые при обычной съемке, более чем у половины пациентов, что может привести к более широкому применению лазеркоагуляции.

Ретинальный васкулит, ассоциированный с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ICI)

С распространением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ICI) увеличивается число сообщений о ретинальном васкулите, ассоциированном с ICI. Разработка оптимального протокола для управления глазными симптомами при сохранении преимуществ противораковой терапии является задачей на будущее.

8. Ссылки

Aldhefeery N, Alhadhood N, Alkadi A. Bilateral retinal vasculitis as initial presentation of systemic lupus erythematosus with secondary antiphospholipid syndrome. Am J Case Rep. 2023;24:e942085.
Thomas C, Zubair T, Monteagudo L, Lotfi-Emran S, Yamanuha J. Cryoglobulin-associated retinal vasculitis: retrospective case series. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):181-185.
Kuthyar S, Barnes AC, Bhawal J, et al. Systemic lupus erythematosus-associated retinal vasculitis treated with adalimumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(4):981-985.
Rahman EZ, Beck KD, Waldman CW, Sohn JH. Unusual presentation of CREST retinal vasculitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101172.
Ying M, Hu X, Wang M, et al. Vitritis and retinal vasculitis caused by pseudorabies virus. J Int Med Res. 2021;49(11):1-7.
D’Aquila ML, John VJ. Granulomatosis with polyangiitis presenting as occlusive retinal vasculitis. J VitreoRetinal Dis. 2022;6(6):467-469.