Болезнь Бехчета (Behçet) — это системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся четырьмя основными симптомами: рецидивирующие афтозные язвы полости рта, поражения глаз, язвы наружных половых органов и кожные проявления. Воспаление носит острый преходящий характер, но отличительной чертой заболевания являются частые рецидивы. Заболевание развивается в возрасте 20–50 лет, соотношение мужчин и женщин примерно 1:1. Увеит встречается примерно у 70% мужчин и 45% женщин, причем тяжелые случаи чаще наблюдаются у молодых мужчин.
Заболевание часто встречается в регионах вдоль Шелкового пути, от Средиземноморья до Китая и Японии. Примерно у 50% пациентов выявляется HLA-B51 (по сравнению с 15% в общей популяции)5), а HLA-A26 (A*2601) также описан как независимый аллель риска. Предполагается, что в развитии заболевания участвуют иммуногенетическая предрасположенность и факторы окружающей среды. Ранее болезнь Бехчета часто приводила к слепоте, но в настоящее время благодаря прогрессу в применении иммуносупрессивных препаратов и биологических агентов частота слепоты снизилась.
Болезнь Бехчета зарегистрирована как редкое заболевание №568).
Особенности заболевания
Возраст начала: 20–50 лет (молодой и средний возраст)
Пол: соотношение мужчин и женщин примерно 1:1. Поражение глаз чаще встречается у молодых мужчин и протекает тяжелее
Географическое распространение: высокая частота вдоль Шелкового пути (Средиземноморье, Ближний Восток, Восточная Азия)
Генетический фон: HLA-B51 положительный (примерно у 50% пациентов), HLA-A26 также является независимым фактором риска5)
4 основных симптома
Афтозные язвы полости рта: болезненные рецидивирующие язвы. Часто являются первым симптомом
Глазные симптомы: острый иридоциклит, ретинальный увеит, ретинальный васкулит
Язвы наружных половых органов: болезненные афтозные язвы с четкими границами
Кожные симптомы: узловатая эритема, фолликулитоподобные высыпания, тромбофлебит
Доля болезни Бехчета среди всех увеитов со временем снижается. По данным эпидемиологического исследования 2002 года она составляла 6,2% (3-е место), а в 2009 году снизилась до 3,9% (6-е место)5). Помимо уменьшения числа пациентов, также сообщается о более легком течении заболевания4).
Болезнь Бехчета — это системное воспалительное заболевание с рецидивирующим течением, характеризующееся четырьмя основными симптомами: афтозные язвы полости рта, поражение глаз, язвы наружных половых органов и кожные проявления. Причина неизвестна, но предполагается аутоиммунный механизм. Заболевание часто встречается в регионах вдоль Шелкового пути, и считается, что в его развитии участвуют генетическая предрасположенность (HLA-B51) и факторы окружающей среды. Поражение глаз особенно важно, так как без соответствующего лечения может привести к слепоте.
К субъективным симптомам поражения глаз относятся затуманивание зрения, снижение остроты зрения и плавающие помутнения в период воспалительных атак. Воспаление часто рецидивирует в разные периоды в каждом глазу, и в конечном итоге примерно в 90% случаев становится двусторонним. В тяжелых случаях частота атак может достигать нескольких раз в месяц, а в легких случаях — примерно одного раза в год, продолжаясь в течение нескольких лет или более десяти лет. Может наблюдаться рецидивирующий ретинит, ограниченный макулярной областью, что приводит к необратимому снижению остроты зрения.
К системным симптомам в основном относятся афтозные язвы полости рта (около 90%), кожные проявления (около 75%) и язвы наружных половых органов (около 50%). Афтозные язвы полости рта чаще всего возникают на языке, слизистой оболочке щек, губах, деснах и представляют собой болезненные язвы с покраснением по краям. При данном заболевании они возникают почти всегда и часто являются первым симптомом. Язвы заживают без рубцов в течение 10 дней, но рецидивируют.
К дополнительным симптомам относятся артрит без деформации и скованности, эпидидимит, болезнь Бехчета желудочно-кишечного тракта (язвы илеоцекальной области), болезнь Бехчета с поражением сосудов (васкулит) и нейробехчет (энцефаломиелит). Поскольку внеглазные симптомы и глазные проявления не всегда коррелируют, помимо офтальмологического наблюдения важна оценка общего состояния организма3).
Глазные симптомы включают следующие два, которые рецидивируют приступообразно.
(1) Острый иридоциклит, иногда сопровождающийся гипопионом. (2) Диффузное помутнение стекловидного тела, ретинохориоидит, ретинальный васкулит.
Признаки в ранней и активной фазе глазного приступа: приступообразное воспаление глаза. Мелкие преципитаты на задней поверхности роговицы, воспалительные клетки в передней камере, гипопион. Фибриновый выпот в передней камере обычно отсутствует. Отсутствие узелков на радужке и в углу передней камеры (негранулематозный характер). Характерно относительно быстрое (в течение 1–2 недель) исчезновение помутнения стекловидного тела, экссудативных очагов и кровоизлияний в сетчатке3).
Поздние проявления3): атрофия сосудистой оболочки и сетчатки, побеление сосудов сетчатки, побледнение диска зрительного нерва → тяжелое снижение зрительных функций.
Гипопион при болезни Бехчета, обусловленный преимущественно нейтрофильной инфильтрацией, имеет жидкую консистенцию и образует четкий горизонтальный уровень. Характерно легкое смещение при изменении положения тела, что отличает его от вязкого гипопиона при HLA-B27-ассоциированном увеите3). Преципитаты на задней поверхности роговицы мелкие, негранулематозные.
При остром обострении ретинального увеита наблюдаются помутнение стекловидного тела, ретинальный васкулит, белые экссудативные очаги и кровоизлияния в сетчатке. Белые экссудативные очаги обусловлены инфильтрацией лейкоцитов и отеком зрительных волокон вследствие ишемии; характерно их относительно быстрое исчезновение (в течение примерно недели). Вследствие облитерирующего васкулита могут возникать кровоизлияния, напоминающие окклюзию ветви ретинальной вены.
При флуоресцентной ангиографии глазного дна часто наблюдается обширная утечка флуоресцеина из капилляров сетчатки (папоротникообразная утечка) даже при отсутствии глазных приступов, что считается характерным для данного заболевания.
Оценка степени воспаления при каждом глазном приступе. Включает 6 пунктов: воспаление передней камеры (макс. 4 балла), помутнение стекловидного тела (макс. 4 балла), периферические поражения сетчатки (макс. 8 баллов), поражения заднего полюса сетчатки (макс. 4 балла), поражения центральной ямки (макс. 2 балла) и поражения зрительного нерва (макс. 2 балла). Максимальная сумма — 24 балла. Используется для объективной оценки тяжести приступа и определения эффективности лечения 6).
Кроме того, внутриглазное воспаление может привести к осложнениям в виде катаракты и вторичной глаукомы, вызывая ухудшение зрения.
Кожные проявления: узловатая эритема, чаще на голенях, подкожный тромбофлебит, фолликулитоподобные или акнеподобные высыпания на лице, шее, спине. Язвы наружных половых органов — болезненные афтозные язвы с четкими границами, у мужчин чаще на мошонке и половом члене, у женщин — на больших и малых половых губах.
У детей также описаны тяжелые глазные симптомы, включая задний увеит, ретинальный васкулит и папиллит 1), причем задержка диагностики может достигать в среднем 11,3±8,5 месяцев 1).
Гипопион при болезни Бехчета имеет нейтрофильный характер, поэтому он «жидкий», образует четкий горизонтальный уровень и смещается при изменении положения тела. Напротив, гипопион при HLA-B27-ассоциированном увеите более вязкий, не образует уровня и имеет выпуклую форму 3). Это различие в свойствах помогает в диагностике.
Причина болезни Бехчета неизвестна, но предполагается участие патогенных микроорганизмов, таких как стрептококки, в качестве внешних факторов, а также генетической предрасположенности и иммунных нарушений в качестве внутренних факторов. Функциональные нарушения нейтрофилов и аномалии цитокинов, включая TNF-α, играют центральную роль, вызывая приступообразные и рецидивирующие воспалительные реакции, в основном в слизистой оболочке полости рта, глазах, коже и наружных половых органах.
| Факторы риска | Описание |
|---|---|
| HLA-B51 | Положительный примерно у 50% пациентов (15% у здоровых). Основной генетический маркер 5) |
| HLA-A26 | Сообщается как независимый аллель риска 2) |
| Регион / раса | Высокая частота в регионах вдоль Шелкового пути (Средиземноморье — Ближний Восток — Восточная Азия) |
| Пол / возраст | Заболевание развивается в возрасте 20–50 лет. Тяжелые поражения глаз чаще встречаются у молодых мужчин |
У детей случаи составляют около 1,6–7,7% всех случаев болезни Бехчета2), и сообщается, что у HLA-B51-положительных пациентов поражения глаз протекают тяжелее1).
:::tip Советы по повседневной жизни Колхицин необходимо принимать длительно для предотвращения глазных атак. Даже если глазные атаки временно прекратились, не прекращайте прием препарата самостоятельно. Также известно, что лазеркоагуляция может спровоцировать тяжелые атаки, поэтому важно тщательно обсудить это с лечащим врачом. :::
Диагноз болезни Бехчета ставится на основе клинических рекомендаций исследовательской группы Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения по болезни Бехчета (1987 г., с небольшими изменениями в 2016 г.). Для диагностики на основе глазных симптомов следует руководствоваться клиническими рекомендациями по глазным проявлениям болезни Бехчета (2012 г.) 3).
Полный тип определяется как наличие всех 4 основных симптомов в течение заболевания, неполный тип — как наличие 3 основных симптомов или 2 основных и 2 дополнительных симптомов (или типичных глазных симптомов в сочетании с 1 другим основным симптомом и 2 дополнительными симптомами).
5 дополнительных симптомов (небольшие изменения 2016 г.)8): (1) артрит без деформации или скованности, (2) эпидидимит, (3) поражения желудочно-кишечного тракта, представленные язвами илеоцекальной области, (4) сосудистые поражения, (5) поражения центральной нервной системы средней и тяжелой степени.
| Тип | Критерии |
|---|---|
| Полный тип | Все 4 основных симптома |
| Неполный тип | 3 основных симптома или 2 основных + 2 дополнительных симптома |
| Особый тип | Кишечный, сосудистый, неврологический (при выполнении условий полной или неполной формы и наличии особых поражений) |
Международные диагностические критерии Международной исследовательской группы по болезни Бехчета (ISG criteria, 1990) 7) также широко используются в мире.
Офтальмологическое обследование:
Системные исследования:
У детей часто наблюдается задержка диагностики; по данным одного исследования, среднее время от появления глазных симптомов до постановки диагноза составило 11,3±8,5 месяцев1).
HLA-B27-ассоциированный увеит: гипопион вязкий, неправильной формы с приподнятым центром. Воспаление заднего отрезка глаза практически отсутствует3). Грибковый эндофтальмит: образует гипопион и помутнение стекловидного тела, но прогрессирует. Диабетический ирит: редко формирует ниво3).
Колхицин внутрь (применение не по инструкции): 0,5–1,5 мг/сут, обычно 1 мг/сут в два приема. Примерно у 60% пациентов наблюдается частичное улучшение3). Побочные эффекты: желудочно-кишечные симптомы (диарея), тератогенность. Даже после стихания глазных приступов требуется длительный прием препарата, необходим регулярный контроль крови (мониторинг печеночной и почечной функции, гранулоцитопении, рабдомиолиза).
Циклоспорин (Неорал® 50 мг): 5 мг/кг/сут (в два приема). Мониторинг с целевой остаточной концентрацией 50–200 нг/мл.
:::caution Важные побочные эффекты циклоспорина Высокая частота нарушения функции почек. Кроме того, известно, что неврологическая болезнь Бехчета развивается примерно в 20% случаев, поэтому при длительном применении необходимо наблюдение за неврологическими симптомами3). При совместном применении с колхицином существует риск миопатии. :::
При тяжелых случаях, когда трудно сохранить зрительную функцию, рассматривается раннее назначение, минуя Шаг 33).
Скрининг перед введением (рекомендации по применению ингибиторов ФНО): 9):
Противопоказания к введению9): инфекционные заболевания, включая активный туберкулез (атипичные микобактериальные инфекции, инфекция вирусом гепатита B), застойная сердечная недостаточность (NYHA III степени и выше), злокачественные опухоли, демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз и др.)
Мониторинг побочных эффектов9): регулярные анализы периферической крови (лейкоциты, лимфоциты) и биохимические анализы (включая СРБ). Обращать внимание на развитие туберкулеза и пневмоцистной пневмонии (рентгенография грудной клетки, КТ, β-D-глюкан). Следить за реактивацией ранее перенесенной инфекции вирусом гепатита B (HBV-DNA). Реакции на введение (наблюдение во время инфузии и в течение 2 часов после). Также обращать внимание на отсроченные реакции гиперчувствительности (мышечные боли, сыпь, лихорадка, боль в суставах через 3 и более дней после введения).
Требования к врачу и учреждению9): сертифицированный специалист Японского общества офтальмологов и член Японского общества увеитов, прошедший электронное обучение этого общества. Учреждение, где проводится введение, должно быть зарегистрировано в Японском обществе увеитов. Требуется готовность к лечению серьезных побочных эффектов, взаимодействие с пульмонологами/инфекционистами и терапевтами, имеющими опыт работы с ингибиторами ФНО.
Типичный случай: мужчина 32 лет, HLA-B51-позитивный полный тип. Трудно поддавался контролю циклоспорином, преднизолоном и колхицином → начата терапия инфликсимабом. За 1 год до начала в общей сложности 3 атаки увеита на оба глаза → в течение 1 года после начала атаки исчезли. Корригированная острота зрения улучшилась с правого 1,2/левого 0,7 до правого 1,2/левого 0,9. Хорошее зрение сохранялось через 3 года 6 месяцев3).
При снижении дозы или отмене стероидов у некоторых пациентов могут возникать тяжелые приступы воспаления глаз, ухудшающие зрительный прогноз. В целом длительный прием системных стероидов не рекомендуется, однако при выраженных экссудативных изменениях в макулярной области их можно применять в течение очень короткого периода (около 1 недели)3).
При малоинвазивных внутриглазных операциях отмена ингибиторов ФНО не является абсолютным показанием. При наружных глазных операциях или обширных хирургических вмешательствах на других органах следует рассмотреть возможность отмены (период полувыведения инфликсимаба около 8–9,5 дней, адалимумаба — около 14 дней).
Применяется у пациентов с рефрактерными и тяжелыми случаями, когда атаки увеита не контролируются колхицином или циклоспорином. Назначать может только врач, являющийся членом Японского общества офтальмологов и Японского общества увеита, а также прошедший электронное обучение9). После начального введения на 0, 2 и 6 неделях продолжают введение каждые 8 недель. Перед введением обязателен скрининг на туберкулез и гепатит B.
Предполагается, что механизм развития болезни Бехчета связан с комплексным взаимодействием иммуногенетической предрасположенности и факторов окружающей среды.
Генетические факторы: HLA-B51 является наиболее сильным генетическим маркером, ассоциированным с болезнью Бехчета, и выявляется примерно у 50% пациентов (по сравнению с 15% в общей популяции)5). HLA-B15, B27, B40, B44, B52, B57 и A26 также идентифицированы как независимые аллели риска2).
Воспалительный механизм: ключевую роль играет функциональная аномалия нейтрофилов, а избыточная продукция цитокинов, включая TNF-α, вызывает воспалительную реакцию. Внутри глаза возникает облитерирующий васкулит, проявляющийся повышением проницаемости капилляров сетчатки (флуоресцентная ангиография выявляет диффузное просачивание в виде «папоротника»). В период острого обострения формируются белые экссудативные очаги вследствие инфильтрации лейкоцитов (нейтрофилов) и ишемии.
Особенности негранулематозного воспаления: негранулематозный иридоциклит, при котором воспалительные клетки не образуют скоплений → мелкозернистые преципитаты на роговице. Это важный признак для дифференциальной диагностики с гранулематозными увеитами, такими как саркоидоз и болезнь Харада3).
Приступообразное рецидивирующее воспаление: при повторных глазных атаках развиваются атрофия сетчатки и зрительного нерва, приводящие к тяжелым зрительным нарушениям. Гной в передней камере имеет нейтрофильный характер и жидкую консистенцию, что отражает механизм воспаления с преобладанием нейтрофилов.
В типичных случаях из клинических рекомендаций сообщается о благоприятном течении в течение 3 лет 6 месяцев3). Введение инфликсимаба значительно снижает частоту глазных атак, сохраняя и улучшая остроту зрения10). Обзор долгосрочного применения инфликсимаба при рефрактерной болезни Бехчета в Японии также демонстрирует высокую эффективность в подавлении атак и сохранении зрения11).
Сравнение пациентов 1980-х и 1990-х годов (Yoshida, 2004) подтверждает тенденцию к более легкому течению4). С 2002 по 2009 год распространенность снизилась с 6,2% до 3,9%5). Параллельно с распространением биологических препаратов частота тяжелых зрительных нарушений также снижается.
Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб) показали эффективность при нескольких заболеваниях, включая болезнь Бехчета, среди неинфекционных увеитов 12). В частности, у детей сообщается о хорошем сохранении зрения при активной терапии, включающей инфликсимаб 1). Адалимумаб находится на стадии накопления доказательств при болезни Бехчета, и ожидаются результаты будущих исследований 9).
:::danger Отказ от ответственности Данная статья предназначена для предоставления медицинской информации и не является указанием к индивидуальной диагностике или лечению. Решения о лечении должны приниматься в соответствии с указаниями специалиста. Дозировка и способ применения препаратов варьируются в зависимости от индивидуального состояния, поэтому за назначением обращайтесь к лечащему врачу. :::
