Продромальная стадия
Период : за 1–2 недели до появления глазных симптомов
Симптомы : покалывание кожи головы, головная боль (64,7%), шум в ушах (24,7%), утомляемость (21,1%), гриппоподобные симптомы2)
Болезнь Фогта-Коянаги-Харады (болезнь VKH)
1. Что такое болезнь Фогта-Коянаги-Харады?
Заголовок раздела «1. Что такое болезнь Фогта-Коянаги-Харады?»Болезнь Фогта-Коянаги-Харады (VKH) — это T-клеточное аутоиммунное заболевание против меланинового белка. В острой фазе проявляется увеитом, менингеальными симптомами (головная боль) и потерей слуха; при хроническом воспалении возникают кожные проявления: витилиго, алопеция и поседение волос. Воспалительные поражения появляются во всех тканях, содержащих меланоциты: глазах, волосах, коже, внутреннем ухе и мозговых оболочках.
Примерно у половины пациентов за 2 недели до начала заболевания наблюдаются гриппоподобные симптомы, что позволяет предположить, что вирусная инфекция служит триггером, и заболевание развивается вследствие иммунологической перекрестной реакции (молекулярной мимикрии). Предполагается роль вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса. В целом прогноз для зрения благоприятный, но в некоторых случаях хроническое воспаление приводит к тяжелой потере зрения, поэтому важны ранняя диагностика и лечение.
Эпидемиология
Заголовок раздела «Эпидемиология»Болезнь Фогта-Коянаги-Харады (VKH) является второй по частоте причиной увеита. Согласно эпидемиологическому исследованию 2002 года, было зарегистрировано 205 случаев VKH (6,7%), а в 2009 году – 267 случаев (7,0%), что ставит ее на второе место после саркоидоза1). Заболевание чаще встречается в возрасте 20–50 лет, с небольшим преобладанием женщин. 80% пациентов являются HLA-DR4-положительными (25% нормальной японской популяции HLA-DR4-положительны). Заболевание чаще встречается у цветных людей (азиатов, латиноамериканцев, коренных американцев) и редко у белых. В исследовании FAST из 93 пациентов с VKH 71% составляли женщины, медиана возраста 35–38 лет2). Наиболее распространено в Восточной Азии, но также встречается в тихоокеанских прибрежных регионах Северной и Южной Америки3).
Q
Какие люди наиболее подвержены развитию болезни VKH?
A
Заболевание чаще встречается у цветных людей (азиатов, латиноамериканцев, коренных американцев) и редко у белых. Оно чаще возникает у HLA-DR4-положительных лиц и в возрастной группе 20–50 лет с небольшим преобладанием женщин. Считается, что оно возникает в результате сочетания генетической предрасположенности (HLA-DRB1*0405) и какого-либо экологического триггера3).
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»
Takase H, et al. Development of Sunset Glow Fundus and Subsequent Complications in Vogt-Koyanagi-Harada Disease. PLoS One. 2017;12(2):e0172612. Figure 2. PMCID: PMC5328280. License: CC BY.
До лечения (A) и глазное дно в виде заката через 12 месяцев (B), EDI-ОКТ с серозной отслойкой сетчатки заднего полюса и выраженным утолщением хориоидеи (C), и улучшение толщины хориоидеи через неделю после начала стероидов (D). Эти изображения соответствуют временным изменениям острой серозной отслойки сетчатки и утолщения хориоидеи, а также позднего глазного дна в виде заката, описанным в разделе «2. Основные симптомы и клинические признаки».
Острая стадия (стадия появления глазных симптомов)
Резкое снижение зрения : двусторонняя серозная отслойка сетчатки (57,6% острой VKH)2)
Легкое воспаление передней камеры и помутнение стекловидного тела, покраснение и отек диска зрительного нерва (около 70%)
Складки хориоидеи : в тяжелых случаях отслойка хориоидеи и мелкая передняя камера
Хроническая стадия (стадия рецидива)
Преобладает гранулематозное воспаление переднего отрезка глаза
Сальные KP, узелки Кёппе/Бузакка, задние синехии радужки
У 33,3% хронической VKH появляется глазное дно в виде заката2)
Поздняя стадия (выздоровление)
Глазное дно в виде заката (sunset glow fundus): потеря меланина хориоидеи
Признак Сугиуры: депигментация лимба роговицы (примерно через 1 месяц после начала)
Кожные симптомы (около 20%): витилиго, алопеция, полиоз (через несколько месяцев)
Макулярное скопление пигмента, рассеянные очаги хориоретинальной депигментации
Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»В продромальном периоде возникают покалывание кожи головы, головная боль и шум в ушах, а через 1–2 недели развивается резкое снижение зрения и затуманивание зрения, одновременно или последовательно на обоих глазах. На ОКТ характерно наличие перегородчатых структур внутри острой отслойки сетчатки.
Внеглазные симптомы
Заголовок раздела «Внеглазные симптомы»Симптомы раздражения мозговых оболочек (головная боль, ригидность затылочных мышц) появляются у большинства пациентов на ранней стадии заболевания. Нейросенсорная тугоухость (мало ощущается, но выявляется при обследовании). Кожные симптомы (витилиго, алопеция, полиоз) появляются через несколько месяцев после начала и наблюдаются примерно в 20% случаев.
Q
Какие симптомы возникают при рецидиве болезни VKH?
A
При рецидиве серозная отслойка сетчатки заднего отрезка, характерная для первого эпизода, встречается редко; преобладает гранулематозное воспаление переднего отрезка. Наблюдаются сальные преципитаты на эндотелии роговицы (KP), узелки Кёппе и Бузакка, часто возникают задние синехии радужки. Могут появляться продромальные симптомы, такие как покраснение глаз и затуманивание зрения.
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Аутоиммунная реакция CD4-положительных Т-клеток против белков меланина (семейство тирозиназ: тирозиназа, TRP-1, TRP-2, gp100) является основой патологии 3). Органами-мишенями являются меланоциты увеального тракта (хориоидеи), центральной нервной системы (мозговых оболочек), внутреннего уха и кожи; гранулематозное воспаление хориоидеи является первичным ранним поражением.
В качестве генетической предрасположенности известна сильная ассоциация с HLA-DR4 (особенно DRB10405) 3). Также сообщалось о неравновесии по сцеплению с HLA-DPB10501 3). Существует гипотеза, что вирусные инфекции (EBV, CMV) запускают аутоиммунитет через молекулярную мимикрию.
Основные факторы риска:
- Цветное население (азиаты, латиноамериканцы, коренные американцы)
- HLA-DR4 (DRB1*0405) положительный
- Возраст 20–50 лет
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Диагностические критерии Международного комитета VKH (пересмотр 2001 г.) 4)
Заголовок раздела «Диагностические критерии Международного комитета VKH (пересмотр 2001 г.) 4)»| Тип | Критерии |
|---|---|
| Полная болезнь Фогта–Коянаги–Харады | Глазные проявления + неврологические/слуховые проявления + кожные проявления, все присутствуют |
| Неполная болезнь Фогта–Коянаги–Харады | Глазные проявления присутствуют, но отсутствуют неврологические/слуховые проявления или кожные проявления |
| Вероятная болезнь Фогта–Коянаги–Харады | Только глазные проявления (изолированный увеит) |
На ранней стадии кожные проявления отсутствуют, поэтому большинство случаев являются неполными. Позже, когда появляются кожные изменения, они становятся полными. Двусторонняя серозная отслойка сетчатки на ранней стадии характерна, и диагноз легко поставить при наличии продромальных симптомов, таких как головная боль, или экстраокулярных симптомов, таких как шум в ушах 1). В атипичных случаях (отек диска зрительного нерва, односторонний) решающее значение для диагностики имеет исследование спинномозговой жидкости.
Обследования
Заголовок раздела «Обследования»Исследование спинномозговой жидкости: лимфоцитарный плеоцитоз. Сохраняется до 8 недель. Наиболее полезно для подтверждения диагноза.
Флюоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ): на ранней стадии пятнистая гипофлюоресценция из-за замедления заполнения хориоидеи → на средней стадии точечное просачивание (pinpoint leakage) → на поздней стадии накопление красителя в зоне СРО. Гиперфлюоресценция диска зрительного нерва (около 70%) 1).
ИЦГ-ангиография: на ранней стадии пятнистое замедление заполнения хориоидеи и просачивание красителя из хориоидальных сосудов, на средней и поздней стадиях рассеянные гипофлюоресцентные пятна. Также характерно размытие средних и крупных сосудов из-за нарушения хориоидального кровообращения.
ОКТ: выявление и мониторинг серозной отслойки сетчатки. На ранней стадии выраженное утолщение хориоидеи. EDI-ОКТ позволяет детально наблюдать поперечное сечение хориоидеи. В СРО могут наблюдаться фибриновые мембраноподобные структуры и перегородки 1).
В-режим ультразвукового сканирования: утолщение хориоидеи. Полезно для дифференциальной диагностики с задним склеритом 1).
HLA класса II: HLA-DR4 (вспомогательное исследование). Частота положительных результатов 80%, но специфичность низкая (у здоровых также 25% положительных).
ЭРГ (электроретинограмма): в хронической стадии снижение амплитуд фотопических и скотопических ответов 3).
Дифференциальная диагностика
Заголовок раздела «Дифференциальная диагностика»| Дифференцируемое заболевание | Дифференциальные признаки |
|---|---|
| Задний склерит | Односторонность, Т-симптом на УЗИ, боль при движении глаз |
| Мультифокальная задняя пигментная эпителиопатия (МЗПЭ) | Односторонность, подвижная буллезная серозная отслойка сетчатки |
| Острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия (ОЗМППЭ) | Феномен инверсии ФА (ранняя гиперфлюоресценция → поздняя гипофлюоресценция), молодой возраст, предшествующая инфекция |
| Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) | Одностороннее, преобладание мужчин, стероиды являются отягчающим фактором3) |
| Симпатическая офтальмия | Дифференциация по анамнезу проникающей травмы глаза или внутриглазной хирургии. Патогенетически считается одним и тем же заболеванием1) |
| Идиопатический увеальный экссудативный синдром | Связь с нанофтальмом, внимание к блокаде угла |
Q
Обязательно ли исследование спинномозговой жидкости для диагностики болезни VKH?
A
Не обязательно, но оно является решающим в трудных для диагностики атипичных случаях (тип с отеком диска зрительного нерва, односторонний случай). Лимфоцитарный плеоцитоз сохраняется до 8 недель, поэтому проведение исследования в соответствующий срок после начала повышает диагностическую точность. В типичных случаях с явной двусторонней серозной отслойкой сетчатки диагноз часто может быть поставлен только на основании клинических данных.
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Высокодозная стероидная терапия с постепенным снижением (первичный случай)
Заголовок раздела «Высокодозная стероидная терапия с постепенным снижением (первичный случай)»Стандартом является пульс-терапия стероидами с последующим пероральным приемом высоких доз с постепенным снижением. При наблюдении без лечения во многих случаях возникают рецидивы или хроническое течение, приводящие к тяжелой потере зрения. Поскольку в современной медицине нет показателей, позволяющих отличить случаи спонтанного выздоровления от рецидивирующих/хронических, по возможности рекомендуется высокодозная стероидная терапия.
Пример рецепта по клиническим рекомендациям1):
- Солу-Медрол® 1 г/сут × 3 дня (пульс-терапия)
- Переход на преднизолон 50 мг/сут (перорально) → постепенное снижение после подтверждения улучшения глазных симптомов
- Через 7 месяцев лечения: преднизолон 5 мг/сут
График перорального снижения (преднизон 5 мг таблетки):
| Доза | Продолжительность |
|---|---|
| 200 мг/сут | 2 дня |
| 150 мг/сут | 2 дня |
| 100 мг/сут | 2 дня |
| 80 мг/сут | 2 дня |
| 60 мг/сут | 4 дня |
| 40 мг/сут | 10 дней |
| 30 мг/сут | 2 недели |
| 20 мг/сут | 4 недели |
| 15 мг/сут | 4 недели |
| 10 мг/сут | 4 недели |
| 5 мг/сут | 4 недели |
| 5 мг/сут (через день) | 4 недели |
Снижение дозы должно проводиться медленно, и даже при отсутствии рецидива лечение следует прекращать в течение не менее 6 месяцев. При лечении менее 6 месяцев частота рецидивов составляет 58,8%, а при лечении 6 месяцев и более снижается до 11,1% 5). При рецидиве увеличить дозу стероидов и снижать ее более медленно, чем в предыдущий раз. При монотерапии стероидами рецидив возникает у 44% пациентов, а у 59% развивается глазное дно в виде заката солнца 2).
Дозы для детей: У детей определенного возраста и веса проводят внутривенную инфузию метилпреднизолона 500 мг/сут в течение 3 дней (пульс-терапия) или пероральное снижение преднизолона, начиная с 0,5–1,0 мг/кг/сут. Снижение проводят с контролем побочных эффектов.
Иммуносупрессоры (стероидсберегающие и при затяжном течении)
Заголовок раздела «Иммуносупрессоры (стероидсберегающие и при затяжном течении)»Циклоспорин (Неорал®): 3 мг/кг/сут (при весе 60 кг 180 мг/сут в 2 приема). Требуется регулярный контроль остаточной концентрации. Позволяет снизить дозу стероидов. Применяется при затяжном течении 1). Обратить внимание на побочные эффекты: склонность к инфекциям, нарушение функции почек и печени.
Метотрексат (MTX): 25 мг/нед внутрь. Начальная доза 15 мг/нед в течение 2 недель, затем увеличение 2).
Микофенолата мофетил (MMF): 1,5 г 2 раза в сутки внутрь. Начальная доза 500 мг 2 раза в сутки с постепенным увеличением 2).
Исследование FAST (MTX против MMF) 2)
Заголовок раздела «Исследование FAST (MTX против MMF) 2)»Исследование FAST (NCT01829295) — РКИ при неинфекционном увеите (субанализ 93 случаев VKH из 216 пациентов). 49 пациентов рандомизированы в группу MTX, 44 — в группу MMF, с преднизоном 1 мг/кг/сут (макс. 60 мг/сут) в начале и последующим снижением (цель ≤ 7,5 мг/сут через 6 месяцев).
Первичный исход через 6 месяцев (поданализ VKH) :
| Показатель | Группа MTX | Группа MMF | Значение P |
|---|---|---|---|
| Частота успеха лечения | 80,4% (37/46 случаев) | 64,1% (25/39 случаев) | 0,10 |
| Уменьшение толщины сетчатки в фовеа | −62,5 мкм | −4,0 мкм | 0,003 |
| Частота исчезновения SRD | 86,3% | 64,1% | 0,02 |
| Улучшение зрения | Эквивалентно | Эквивалентно | 0,78 |
Общий показатель успеха лечения составил 74,7% (62/85 случаев). При острой VKH MTX превосходил по снижению центральной толщины сетчатки (CST) и исчезновению серозной отслойки сетчатки (SRD). Через 12 месяцев 91,3% группы MMF сохраняли успех лечения, и примерно половина (MTX 50,0%, MMF 56,5%) достигли полной отмены преднизолона 2). После неудачи первоначального лечения переход с MMF на MTX был успешным в 81,8% случаев 2). При начальной комбинации с MMF у 93% пациентов с острой VKH сохранялось зрение 20/20, и не было зарегистрировано рецидивов или формирования fundus sunset glow 2).
Местное лечение
Заголовок раздела «Местное лечение»- Стероидные глазные капли: Риндерон® 0,1% 3 раза в день
- Мидриатик: Мидрин P® 1 раз в день на ночь (профилактика задних синехий радужки)
- При рецидиве воспаления переднего сегмента дозу корректируют в зависимости от степени воспаления.
У пациентов, которым затруднительно системное введение стероидов (пожилые, беременные, диабетики, психические заболевания в анамнезе), следует рассмотреть субтеноновую инъекцию триамцинолона ацетонида в задний полюс 1).
Лечение осложнений
Заголовок раздела «Лечение осложнений»Сопутствующая катаракта: При массивном применении стероидов часто развивается стероидная катаракта. При полной ремиссии риск аналогичен стандартной операции. Имплантация ИОЛ не представляет проблемы. Если впоследствии может потребоваться фильтрующая операция, следует выбрать роговичный разрез с сохранением верхней конъюнктивы.
Вторичная глаукома / стероидная глаукома: Используют гипотензивные капли (бета-блокаторы, аналоги ПГ, ингибиторы карбоангидразы) → пероральные ИКА → инфузия D-маннитола в указанном порядке. Выполняют трабекулотомию (эффективна при стероидной глаукоме), при недостаточности — трабекулэктомию.
Q
Как долго следует продолжать стероидную терапию при болезни VKH?
A
Даже при отсутствии рецидива рекомендуется медленно снижать дозу в течение не менее 6 месяцев. Отмена менее чем за 6 месяцев приводит к высокой частоте рецидивов около 58,8%, тогда как продолжение более 6 месяцев снижает этот показатель до 11,1% 5). При рецидиве снижайте дозу медленнее, чем в предыдущий раз, и рассмотрите добавление иммуносупрессивного препарата.
Q
Существует ли лечение болезни Фогта-Коянаги-Харада, кроме стероидов?
A
Циклоспорин (Неорал® 3 мг/кг/сут) используется как стероидсберегающий препарат при персистирующих случаях 1). Исследование FAST подтвердило эффективность метотрексата (MTX 25 мг/нед) и микофенолата мофетила (MMF 1,5 г × 2 раза/сут). При острой ВКХ MTX показал тенденцию к превосходству в уменьшении толщины фовеальной сетчатки и частоте исчезновения СРС 2).
6. Патофизиология и детальный механизм развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и детальный механизм развития»Центральным патогенетическим механизмом является CD4-положительная Т-клеточная аутоиммунная реакция против белков меланина (тирозиназа, TRP-1, TRP-2, gp100) 3). Мишенями являются меланоциты увеального тракта (хориоидеи), центральной нервной системы (мозговые оболочки), внутреннего уха и кожи; гранулематозное воспаление хориоидеи является первичным ранним поражением.
В качестве генетической предрасположенности известна сильная ассоциация с HLA-DR4 (особенно DRB10405) 3), также сообщалось о неравновесии по сцеплению с HLA-DPB10501 3). Примерно у половины пациентов в течение двух недель до начала заболевания наблюдаются гриппоподобные симптомы, что подтверждает гипотезу о том, что вирусная инфекция (EBV, CMV) запускает аутоиммунитет через молекулярную мимикрию.
Интерпретация результатов визуализации: При ИКЗ наблюдаются нечеткость средних и крупных сосудов и гипофлуоресцентные пятна вследствие нарушений хориоидального кровообращения. Раннее выраженное утолщение хориоидеи на ЭДИ-ОКТ отражает отек стромы хориоидеи. Потеря меланина в хронической стадии приводит к формированию глазного дна в виде заката 3).
Примерно в 25% случаев воспаление сохраняется даже после пульс-терапии стероидами; персистенция воспаления в хориоидее приводит к постепенному распространению хориоретинальной атрофии и тяжелому нарушению зрения у некоторых пациентов. Часто сохраняются субъективные симптомы, такие как легкая метаморфопсия или аномалии цветового зрения.
7. Новейшие исследования и перспективы
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы»Клиническое значение исследования FAST 2): Первое прямое сравнительное РКИ MTX и MMF при неинфекционном увеите. 93 случая ВКХ составили самую большую подгруппу исследования, продемонстрировав эффективность раннего введения иммуносупрессоров при острой ВКХ. Ожидаются дальнейшие последующие исследования.
Важность раннего введения иммуносупрессоров 2): При монотерапии стероидами у 44% пациентов возникают рецидивы, а у 59% развивается глазное дно в виде заката. Ранняя комбинация стероидов и антиметаболитов может снизить частоту рецидивов и развития глазного дна в виде заката. Концепция «терапевтического окна» — раннее начало стероидов в дебюте заболевания предотвращает прогрессирование в хроническую рецидивирующую стадию и снижает потребность в длительной иммуносупрессивной терапии — набирает популярность.
Эволюция диагностической визуализации3): Количественная оценка толщины хориоидеи с помощью EDI-OCT и выявление скрытого хориоидита с помощью ICG используются для мониторинга лечения. Количественное измерение гиперрефлективных хориоидальных очагов (HCF) с помощью en face OCT может стать биомаркером активности болезни Фогта–Коянаги–Харада.
Тенденции пересмотренных диагностических критериев2): Предложена ранняя/поздняя классификация с включением ОКТ, ФА и ИК-ангиографии, что должно повысить точность диагностики. Текущие пересмотренные критерии 2001 года имеют ограничения в выявлении ранней стадии болезни Фогта–Коянаги–Харада.
8. Список литературы
Заголовок раздела «8. Список литературы»- 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
- Acharya NR, Rathinam SR, Thundikandy R, et al. Outcomes in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease from the First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment Uveitis Trial. Am J Ophthalmol. 2024;267:187-197.
- Tayal A, Daigavane S, Gupta N. Vogt-Koyanagi-Harada disease: a narrative review. Cureus. 2024;16(4):e58867.
- Read RW, Holland GN, Rao NA, et al. Revised diagnostic criteria for Vogt-Koyanagi-Harada disease: report of an international committee on nomenclature. Am J Ophthalmol. 2001;131(5):647-652.
- Lai TYY, Chan RPM, Chan CKM, Lam DSC. Effects of the duration of initial oral corticosteroid treatment on the recurrence of Vogt-Koyanagi-Harada disease. Eye. 2009;23:543-548.
- Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, et al. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: the FAST randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(10):936-945.
- Abu El-Asrar AM, Dosari M, Hemachandran S, et al. Mycophenolate mofetil combined with systemic corticosteroids prevents progression to chronic recurrent inflammation and development of ‘sunset glow fundus’ in initial-onset acute uveitis associated with Vogt-Koyanagi-Harada disease. Acta Ophthalmol. 2017;95(1):85-90.
- Herbort CP Jr, Abu El-Asrar AM, Takeuchi M, et al. Catching the therapeutic window of opportunity in early initial-onset Vogt-Koyanagi-Harada uveitis can cure the disease using mycophenolate mofetil as a first-line steroid-sparing agent. Int Ophthalmol. 2020;40(12):2423-2433.
- Sakata VM, da Silva FT, Hirata CE, et al. High rate of clinical recurrence in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease treated with early high-dose corticosteroids. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(5):785-790.
- Lavezzo MM, Sakata VM, Morita C, et al. Vogt-Koyanagi-Harada disease: review of a rare autoimmune disease targeting antigens of melanocytes. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:29.
- Shindo Y, Inoko H, Yamamoto T, Ohno S. HLA-DRB1 typing of Vogt-Koyanagi-Harada’s disease by PCR-RFLP and the strong association with DRB10405 and DRB10410. Br J Ophthalmol. 1994;78(3):223-226.
- Moorthy RS, Inomata H, Rao NA. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome. Surv Ophthalmol. 1995;39(4):265-292.
- Choo CH, Jap A, Teoh SCB, Agrawal R. Common practice patterns in the management of Vogt-Koyanagi-Harada disease: an IUSG survey study. Front Ophthalmol. 2023;3:1217711.
- Herbort CP Jr, Miserocchi E, Schlaen A, et al. Precise and simplified diagnostic criteria and optimised management of Vogt-Koyanagi-Harada disease based on a new interpretation of the 2001 criteria and pathophysiology. Eye. 2022;36(1):29-43.
- Shen E, Rathinam SR, Babu M, et al. Outcomes of VKH disease in the first-line antimetabolites as steroid-sparing treatment (FAST) uveitis trial. Am J Ophthalmol. 2016;168:279-286.