Fase prodrômica
Período: 1-2 semanas antes do início dos sintomas oculares
Sintomas: Sensação de formigamento no couro cabeludo, dor de cabeça (64,7%), zumbido (24,7%), fadiga (21,1%), sintomas gripais 2)
Doença de Vogt-Koyanagi-Harada (Doença de VKH)
1. O que é a doença de Vogt-Koyanagi-Harada?
Seção intitulada “1. O que é a doença de Vogt-Koyanagi-Harada?”A doença de Vogt-Koyanagi-Harada (Vogt-Koyanagi-Harada disease; VKH) é uma doença autoimune mediada por células T contra a proteína melanina. Na fase de início, apresenta uveíte, cefaleia, sintomas de irritação meníngea e perda auditiva, e com a inflamação prolongada, surgem sintomas cutâneos como vitiligo, queda de cabelo e cabelos brancos. Lesões inflamatórias aparecem em todos os locais onde os melanócitos estão distribuídos - olhos, cabelo, pele, ouvido interno e meninges.
Como cerca de metade dos pacientes apresenta sintomas gripais dentro de 2 semanas antes do início, suspeita-se que uma infecção viral possa ser o gatilho, levando a uma reação cruzada imunológica (mimetismo molecular). Suspeita-se do envolvimento do vírus Epstein-Barr e do citomegalovírus. Em geral, o prognóstico da acuidade visual é bom, mas em alguns casos, a inflamação prolongada pode levar a deficiência visual grave, portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento inicial são importantes.
Epidemiologia
Seção intitulada “Epidemiologia”A VKH ocupa o segundo lugar como causa de uveíte. Em um levantamento epidemiológico de 2002, foram relatados 205 casos de VKH (6,7%) e, em 2009, 267 casos (7,0%), sendo a segunda causa mais comum após a sarcoidose 1). A idade de início é geralmente entre 20 e 50 anos, com leve predominância feminina. Cerca de 80% dos pacientes são HLA-DR4 positivos (25% dos japoneses normais são HLA-DR4 positivos), é mais comum em pessoas de cor (asiáticos, hispânicos, nativos americanos) e raro em brancos. Dos 93 pacientes com VKH registrados no estudo FAST, 71% eram mulheres, com idade mediana de 35-38 anos 2). É mais comum no Leste Asiático, mas também é encontrado em regiões do Pacífico na América do Norte e do Sul 3).
Q
Que tipo de pessoa tem maior probabilidade de desenvolver a doença de VKH?
A
Ocorre mais frequentemente em pessoas de cor (asiáticos, hispânicos, nativos americanos) e é raro em brancos. Ocorre frequentemente em indivíduos HLA-DR4 positivos e na faixa etária de 20-50 anos, com ligeiro predomínio feminino. Acredita-se que a doença ocorra devido a uma combinação de predisposição genética (HLA-DRB1*0405) e um gatilho ambiental específico 3).
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”
Takase H, et al. Development of Sunset Glow Fundus and Subsequent Complications in Vogt-Koyanagi-Harada Disease. PLoS One. 2017;12(2):e0172612. Figure 2. PMCID: PMC5328280. License: CC BY.
Fundo de olho antes do tratamento (A) e fundo em pôr do sol após 12 meses (B), EDI-OCT mostrando descolamento seroso da retina no polo posterior e espessamento coroidal acentuado (C), e melhora da espessura coroidal após 1 semana de início do esteroide (D). Isso corresponde às mudanças temporais do descolamento seroso da retina agudo e espessamento coroidal na fase aguda e do fundo em pôr do sol na fase tardia, discutidas na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Fase aguda (fase de início dos sintomas oculares)
Queda abrupta da visão: Descolamento seroso bilateral da retina (57,6% dos VKH agudos) 2)
Inflamação leve da câmara anterior e opacidade vítrea, rubor e edema do disco óptico (cerca de 70%)
Pregas coroidais: Em casos graves, descolamento da coroide e câmara anterior rasa
Fase crônica (fase de recidiva)
Inflamação granulomatosa do segmento anterior é a principal característica
KP gorduroso, nódulos de Koeppe/Busacca, sinéquias posteriores da íris
Em 33,3% dos casos de VKH crônico, surge fundo de olho em pôr do sol 2)
Fase tardia (fase de recuperação)
Fundo de olho em pôr do sol (sunset glow fundus): perda de melanina da coroide
Sinal de Sugiura: despigmentação do limbo corneano (cerca de 1 mês após o início)
Sintomas cutâneos (cerca de 20%): vitiligo, queda de cabelo, cabelos brancos (após alguns meses)
Acúmulo de pigmento macular, manchas dispersas de despigmentação retino-coroidal
Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”Na fase prodrômica, ocorrem formigamento no couro cabeludo, dor de cabeça e zumbido, e 1-2 semanas depois, diminuição aguda da visão e visão turva em ambos os olhos simultânea ou sequencialmente. Na OCT, a fase aguda é caracterizada por estruturas septadas dentro do descolamento de retina.
Sintomas extraoculares
Seção intitulada “Sintomas extraoculares”Sintomas de irritação meníngea (dor de cabeça, rigidez de nuca) aparecem precocemente na maioria dos casos. Perda auditiva neurossensorial (pouco relatada, mas detectada em exames). Sintomas cutâneos (vitiligo, queda de cabelo, cabelos brancos) surgem meses após o início e ocorrem em cerca de 20% dos casos.
Q
Quais sintomas aparecem na recidiva da doença de VKH?
A
Na recidiva, o descolamento seroso de retina do segmento posterior é menos comum do que no início, e a inflamação granulomatosa do segmento anterior predomina. Observam-se KP gorduroso, nódulos de Koeppe, nódulos de Busacca, e frequentemente ocorrem sinéquias posteriores. Sintomas prodrômicos como olho vermelho e visão turva podem aparecer.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A reação autoimune de células T CD4+ contra proteínas da melanina (família da tirosinase: tirosinase, TRP-1, TRP-2, gp100) é o núcleo da patogênese 3). Os órgãos-alvo são a úvea (coroide), sistema nervoso central (meninges), orelha interna e melanócitos da pele, sendo a inflamação granulomatosa da coroide a lesão inicial principal.
Como fator genético, é conhecida uma forte associação com HLA-DR4 (especialmente DRB10405) 3). Desequilíbrio de ligação com HLA-DPB10501 também foi relatado 3). Infecções virais (EBV, CMV) são hipotetizadas como desencadeadoras da autoimunidade por mimetismo molecular.
Principais fatores de risco:
- Raças pigmentadas (asiáticos, hispânicos, nativos americanos)
- Positividade para HLA-DR4 (DRB1*0405)
- Idade entre 20 e 50 anos
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Critérios Diagnósticos do Comitê Internacional de VKH (Revisão de 2001) 4)
Seção intitulada “Critérios Diagnósticos do Comitê Internacional de VKH (Revisão de 2001) 4)”| Tipo | Critério |
|---|---|
| Doença de VKH Completa (Complete VKH disease) | Achados oculares + achados neurológicos/auditivos + sintomas cutâneos, todos presentes |
| Doença de VKH Incompleta (Incomplete VKH disease) | Achados oculares presentes, mas ausência de achados neurológicos/auditivos ou sintomas cutâneos |
| Doença de VKH Provável (Probable VKH disease) | Apenas achados oculares (uveíte isolada) |
No início, não há manifestações cutâneas, portanto a maioria é do tipo incompleto. Posteriormente, quando surgem manifestações cutâneas, torna-se do tipo completo. O descolamento seroso bilateral da retina no início é característico, e se houver sintomas prodrômicos como cefaleia ou sintomas extraoculares como zumbido, o diagnóstico é fácil 1). Em casos atípicos (edema de papila óptica, casos unilaterais), o exame do líquido cefalorraquidiano é decisivo para o diagnóstico.
Exame do líquido cefalorraquidiano: Aumento de células com predomínio de linfócitos. Persiste por até 8 semanas. Mais útil para confirmar o diagnóstico.
Angiografia fluoresceínica (FA): Início: atraso no preenchimento coroideu com hipofluorescência em placas → Meio: vazamento puntiforme de fluoresceína → Tardio: acúmulo de corante na área de descolamento seroso da retina. Hiperfluorescência do disco óptico (cerca de 70%) 1).
Angiografia com ICG: Início: atraso no preenchimento coroideu em placas e vazamento de corante dos vasos coroideus, Meio a tardio: placas hipofluorescentes difusas. O borramento dos vasos médios e grandes devido ao distúrbio circulatório coroideu também é característico.
OCT: Detecção e monitoramento do descolamento seroso da retina. Início: espessamento coroideu acentuado. O EDI-OCT permite observar detalhadamente a secção transversal da coroide. Podem ser encontradas estruturas de membrana de fibrina e septos dentro do descolamento seroso da retina 1).
Ultrassom modo B: Espessamento coroideu. Útil para diferenciar de esclerite posterior 1).
HLA classe II: HLA-DR4 (exame auxiliar). Positividade de 80%, mas especificidade baixa (25% positivos em normais).
ERG (Eletrorretinografia): Na fase crônica, as amplitudes da visão fotópica e escotópica diminuem 3).
Diagnóstico diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico diferencial”| Doença diferencial | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Esclerite posterior | Unilateral, sinal T no ultrassom, dor à movimentação ocular / dor |
| Epiteliopatia pigmentar multifocal do polo posterior (MPPE) | Unilateral, descolamento seroso vesicular migratório da retina |
| Epiteliopatia pigmentar multifocal posterior aguda (APMPPE) | Fenômeno de inversão na FA (hiperfluorescência precoce → hipofluorescência tardia), jovens, infecção prévia |
| Corioretinopatia serosa central (CSCR) | Unilateral, predominância masculina, esteroides como fator de exacerbação 3) |
| Oftalmia simpática | Diferenciado pelo histórico de trauma ocular penetrante ou cirurgia intraocular. Patologicamente considerado a mesma doença 1) |
| Síndrome de exsudação uveal idiopática | Associação com nanofthalmos, atenção ao fechamento angular |
Q
A punção liquórica é obrigatória para o diagnóstico da doença de VKH?
A
Não é obrigatória, mas é decisiva em casos atípicos difíceis (tipo edema de papila, casos unilaterais). Como a pleocitose linfocitária persiste por até 8 semanas, a realização no momento adequado após o início aumenta a precisão diagnóstica. Em casos típicos com descolamento seroso bilateral evidente, o diagnóstico pode ser feito apenas com achados clínicos.
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”Terapia com altas doses de esteroides em redução gradual (casos iniciais)
Seção intitulada “Terapia com altas doses de esteroides em redução gradual (casos iniciais)”A pulsoterapia com esteroides seguida de redução oral gradual é o padrão. Se não tratado, muitos casos evoluem com recorrência ou persistência, levando a grave deficiência visual. Como não há indicadores na medicina atual para distinguir casos de cura espontânea dos que recorrem ou persistem, recomenda-se a administração de altas doses de esteroides sempre que possível.
Exemplo de prescrição representativa das diretrizes1):
- Solumedrol® 1 g/dia × 3 dias (pulso intravenoso)
- Mudar para prednisolona 50 mg/dia (oral) → depois reduzir gradualmente após confirmação da melhora ocular
- Aos 7 meses do início do tratamento, prednisolona 5 mg/dia
Cronograma de redução gradual oral (comprimidos de Prednina 5 mg):
| Dose | Duração |
|---|---|
| 200 mg/dia | 2 dias |
| 150 mg/dia | 2 dias |
| 100 mg/dia | 2 dias |
| 80 mg/dia | 2 dias |
| 60 mg/dia | 4 dias |
| 40 mg/dia | 10 dias |
| 30 mg/dia | 2 semanas |
| 20 mg/dia | 4 semanas |
| 15 mg/dia | 4 semanas |
| 10 mg/dia | 4 semanas |
| 5 mg/dia | 4 semanas |
| 5 mg/dia (em dias alternados) | 4 semanas |
A redução é feita lentamente, e a medicação é suspensa ao longo de 6 meses ou mais, mesmo sem recidiva. Com tratamento inferior a 6 meses, a taxa de recidiva é de 58,8%; com 6 meses ou mais, cai para 11,1%5). Em caso de recidiva, o corticosteroide é aumentado e reduzido gradualmente por um período mais longo do que da vez anterior. Com a monoterapia com corticosteroide, 44% apresentam recidiva e 59% desenvolvem fundo em “olho de sol poente” (sunset glow fundus)2).
Dose para pacientes pediátricos: Em pacientes com idade e peso adequados, administrar metilprednisolona 500 mg/dia por via intravenosa por 3 dias (terapia de pulso) ou prednisolona 0,5–1,0 mg/kg/dia por via oral com redução gradual. A redução é feita com atenção aos efeitos colaterais.
Imunossupressores (poupadores de corticosteroide / casos persistentes)
Seção intitulada “Imunossupressores (poupadores de corticosteroide / casos persistentes)”Ciclosporina (Neoral®): 3 mg/kg/dia (para peso de 60 kg: 180 mg/dia dividido em 2 doses). Necessário monitoramento regular da concentração basal. Espera-se redução da dose de corticosteroide. Aplicado em casos persistentes1). Atenção a efeitos colaterais como suscetibilidade a infecções, disfunção renal e hepática.
Metotrexato (MTX): 25 mg/semana por via oral. Iniciar com 15 mg/semana por 2 semanas e depois aumentar2).
Micofenolato de mofetila (MMF): 1,5 g duas vezes ao dia por via oral. Iniciar com 500 mg duas vezes ao dia e aumentar gradualmente2).
Estudo FAST (MTX vs MMF)2)
Seção intitulada “Estudo FAST (MTX vs MMF)2)”O estudo FAST (NCT01829295) é um ECR para uveíte não infecciosa (subanálise de 93 casos de VKH de 216 casos). 49 casos foram randomizados para MTX e 44 para MMF, iniciando com prednisona 1 mg/kg/dia (máx 60 mg/dia) com redução gradual (alvo ≤7,5 mg/dia aos 6 meses).
Desfecho Primário de 6 Meses (Subanálise de VKH):
| Indicador | Grupo MTX | Grupo MMF | Valor P |
|---|---|---|---|
| Taxa de Sucesso do Tratamento | 80,4% (37/46 casos) | 64,1% (25/39 casos) | 0,10 |
| Redução da Espessura Retiniana Foveal | −62,5 μm | −4,0 μm | 0,003 |
| Taxa de Desaparecimento de SRD | 86,3% | 64,1% | 0,02 |
| Melhora da visão | Equivalente | Equivalente | 0.78 |
A taxa geral de sucesso do tratamento é de 74,7% (62/85 casos). Na VKH aguda, MTX foi superior na redução da CST e desaparecimento do SRD. Aos 12 meses, 91,3% do grupo MMF mantiveram o sucesso do tratamento, e cerca de metade (MTX 50,0%, MMF 56,5%) alcançaram a suspensão completa da prednisona 2). Na falha do tratamento inicial e mudança de MMF para MTX, 81,8% tiveram sucesso 2). Com o uso precoce de MMF, 93% dos casos agudos de VKH mantiveram 20/20, e não houve relato de recidiva ou formação de sunset glow fundus 2).
Tratamento tópico
Seção intitulada “Tratamento tópico”- Colírio de esteroide: Rinderon® 0,1% 3 vezes ao dia
- Colírio midriático: Mydrin P® 1 vez ao dia à noite (para prevenir sinéquia posterior)
- Na inflamação do segmento anterior recorrente, ajustar a dose de acordo com a gravidade da inflamação
Em casos difíceis de administração sistêmica de esteroides (idosos, gestantes, diabéticos, histórico de doença mental), considerar injeção sub-Tenon posterior de triancinolona acetonida 1).
Tratamento de complicações
Seção intitulada “Tratamento de complicações”Catarata comórbida: A catarata esteroide aparece com alta frequência devido ao uso intenso de esteroides. Casos de remissão completa têm o mesmo risco da cirurgia habitual. A implantação de LIO também não é problema. Se houver possibilidade de cirurgia filtrante futura, optar por preservação conjuntival superior e incisão corneana.
Glaucoma secundário e glaucoma esteroide: Usar colírios hipotensores (betabloqueadores, análogos de PG, inibidores da anidrase carbônica) → inibidores da anidrase carbônica orais → infusão de D-manitol, nessa ordem. Realizar trabeculotomia (eficaz no glaucoma esteroide), se insuficiente, realizar trabeculectomia.
Q
Por quanto tempo o tratamento com esteroides para a doença de VKH deve ser continuado?
A
Recomenda-se a redução gradual lenta por 6 meses ou mais, mesmo sem recidiva. A interrupção antes de 6 meses resulta em alta taxa de recidiva de cerca de 58,8%, enquanto a continuação por mais de 6 meses reduz para 11,1% 5). Em caso de recidiva, reduzir mais lentamente do que da vez anterior e considerar a adição de imunossupressores.
Q
Existem outros tratamentos além de esteroides para a doença de VKH?
A
A ciclosporina (Neoral® 3 mg/kg/dia) é usada como poupadora de esteroides em casos persistentes 1). O estudo FAST confirmou a eficácia do metotrexato (MTX 25 mg/semana) e do micofenolato de mofetila (MMF 1,5 g duas vezes/dia). Na VKH aguda, o MTX mostrou tendência superior na redução da espessura retiniana foveal e na taxa de desaparecimento do SRD 2).
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”A reação autoimune de células T CD4+ contra proteínas da melanina (tirosinase, TRP-1, TRP-2, gp100) é a patogênese central 3). Os alvos são melanócitos na úvea (coroide), sistema nervoso central (meninges), orelha interna e pele; a inflamação granulomatosa da coroide é a lesão inicial principal.
Fatores genéticos mostram forte associação com HLA-DR4 (especialmente DRB10405) 3), e também foi relatado desequilíbrio de ligação com HLA-DPB10501 3). Cerca de metade dos casos apresenta sintomas gripais nas duas semanas antes do início, sugerindo que infecção viral (EBV, CMV) desencadeia autoimunidade por mimetismo molecular.
Interpretação de Imagens: Na ICG, observam-se borramento de vasos médios-grandes e manchas hipofluorescentes devido a distúrbio circulatório coroidal. O espessamento coroidal acentuado precoce na EDI-OCT reflete edema do estroma coroidal. A perda crônica de melanina forma o fundo em “pôr do sol” 3).
Mesmo com pulsoterapia com esteroides, a inflamação persiste em cerca de 25% dos casos, levando a atrofia retinocoroidal progressiva e perda visual grave em alguns casos. Frequentemente permanecem sintomas subjetivos como leve distorção ou anormalidade de visão de cores.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”Significância Clínica do Estudo FAST 2): Primeiro ECR comparando diretamente MTX e MMF em uveíte não infecciosa. 93 casos de VKH foram o maior subgrupo do estudo, mostrando eficácia da introdução precoce de imunossupressor na VKH aguda. Estudos de acompanhamento são esperados.
Importância da Introdução Precoce de Imunossupressor 2): Com esteroide isolado, 44% recidivam e 59% desenvolvem fundo em “pôr do sol”. A combinação precoce de esteroide + antimetabólito pode reduzir as taxas de recidiva e de fundo em “pôr do sol”. O conceito de “janela terapêutica” — iniciar esteroide precocemente na fase aguda para prevenir progressão para fase crônica recidivante e reduzir necessidade de imunossupressão prolongada — está se difundindo.
Evolução do Diagnóstico por Imagem3): A avaliação quantitativa da espessura coroidal por EDI-OCT e a detecção de coroidite latente por ICG são utilizadas no monitoramento do tratamento. A medição quantitativa dos focos coroidais hiper-refletivos (HCF) por en face OCT pode ser um biomarcador para avaliar a atividade da VKH.
Tendências de Revisão dos Critérios Diagnósticos2): Foi proposta uma classificação precoce/tardia incorporando OCT, FA e ICG, e espera-se melhora na precisão diagnóstica. Há observações de que os critérios revisados de 2001 têm limitações na detecção precoce da VKH.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
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- Tayal A, Daigavane S, Gupta N. Vogt-Koyanagi-Harada disease: a narrative review. Cureus. 2024;16(4):e58867.
- Read RW, Holland GN, Rao NA, et al. Revised diagnostic criteria for Vogt-Koyanagi-Harada disease: report of an international committee on nomenclature. Am J Ophthalmol. 2001;131(5):647-652.
- Lai TYY, Chan RPM, Chan CKM, Lam DSC. Effects of the duration of initial oral corticosteroid treatment on the recurrence of Vogt-Koyanagi-Harada disease. Eye. 2009;23:543-548.
- Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, et al. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: the FAST randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(10):936-945.
- Abu El-Asrar AM, Dosari M, Hemachandran S, et al. Mycophenolate mofetil combined with systemic corticosteroids prevents progression to chronic recurrent inflammation and development of ‘sunset glow fundus’ in initial-onset acute uveitis associated with Vogt-Koyanagi-Harada disease. Acta Ophthalmol. 2017;95(1):85-90.
- Herbort CP Jr, Abu El-Asrar AM, Takeuchi M, et al. Catching the therapeutic window of opportunity in early initial-onset Vogt-Koyanagi-Harada uveitis can cure the disease using mycophenolate mofetil as a first-line steroid-sparing agent. Int Ophthalmol. 2020;40(12):2423-2433.
- Sakata VM, da Silva FT, Hirata CE, et al. High rate of clinical recurrence in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease treated with early high-dose corticosteroids. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2015;253(5):785-790.
- Lavezzo MM, Sakata VM, Morita C, et al. Vogt-Koyanagi-Harada disease: review of a rare autoimmune disease targeting antigens of melanocytes. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:29.
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