A rejeição do enxerto de córnea (corneal allograft rejection) é uma resposta imune alogênica do receptor ao tecido da córnea do doador. A patologia é classificada como reação de hipersensibilidade tardia e é uma complicação que ocorre em uma proporção de casos após o transplante de córnea. A taxa de incidência de rejeição após transplante de córnea de espessura total (PKP) é de aproximadamente 10-30%, sendo uma das principais causas de falência do enxerto de córnea (graft failure). Rejeição, glaucoma e infecção são as três principais complicações do transplante de córnea.
O transplante de córnea está entre os tipos de transplante de órgãos com maior taxa de sucesso. Na ceratoplastia penetrante primária de baixo risco, a taxa de sobrevida do enxerto em 5 anos chega a aproximadamente 95% 1). Esse alto sucesso é sustentado pelo privilégio imunológico da córnea.
Os principais fatores que constituem o privilégio imunológico da córnea são:
O privilégio imunológico não é absoluto. Em olhos de alto risco com neovascularização corneana, a taxa de falência do enxerto em 3 anos pode exceder 35%. A causa mais comum de falência do enxerto é a rejeição imunológica irreversível, e a taxa de progressão da rejeição para falência do enxerto é relatada em cerca de 49% 1).
“Rejeição do transplante” refere-se à resposta imune específica do receptor contra a córnea do doador. Por outro lado, a falência primária do doador é devida a defeitos no próprio tecido do doador, trauma cirúrgico ou preservação inadequada, e é uma condição em que o enxerto nunca se torna transparente dentro de 8 semanas após a cirurgia. A falência primária do doador não é imunomediada e ocorre em cerca de 0,1% das ceratoplastias penetrantes 3).
O diagnóstico de rejeição é feito apenas para enxertos que mantiveram transparência por pelo menos 2 semanas após a cirurgia. Mais da metade dos casos ocorre no primeiro ano pós-operatório, com pico entre 6 meses e 1 ano. No entanto, existem casos em que a primeira rejeição ocorre após mais de 20 anos de cirurgia.
O transplante de córnea é o transplante de tecido mais frequentemente realizado no mundo, e em uma pesquisa internacional de 2012, a ceratoplastia penetrante representava cerca de 70% de todos os transplantes de córnea 1). Nos últimos anos, DSAEK e DMEK para doenças endoteliais se difundiram rapidamente, e DALK para ceratocone e cicatrizes pós-ceratite tornou-se uma opção padrão, alterando significativamente a composição das técnicas cirúrgicas 1). No entanto, a ceratoplastia penetrante ainda é essencial para opacidades corneanas extensas e deformidades, e carrega o maior risco de rejeição 1).
Na ceratoplastia penetrante primária, a incidência de rejeição é relatada em cerca de 10-30%, com a maioria ocorrendo entre 6 meses e 1 ano após a cirurgia. A taxa de progressão de um episódio de rejeição para falência do enxerto é de cerca de 49%, e enxertos que experimentaram rejeição mesmo uma vez têm menor sobrevida a longo prazo 1). Portanto, a detecção precoce da rejeição e o início rápido do tratamento são fatores determinantes para a sobrevivência do enxerto.
Mais da metade dos casos de rejeição ocorre no primeiro ano após a cirurgia, especialmente entre 6 meses e 1 ano. No entanto, a rejeição também pode ocorrer após um longo período, portanto, se surgirem sintomas como vermelhidão, visão turva ou diminuição da acuidade visual mesmo anos após a cirurgia, o paciente deve procurar atendimento imediatamente. Há relatos de casos de rejeição desencadeada por vacinação mais de 20 anos após a cirurgia 10).
Os critérios diagnósticos de rejeição incluem: hiperemia, fotofobia, diminuição da acuidade visual, células na câmara anterior, precipitados ceráticos (KP), linha de rejeição endotelial ou epitelial, infiltrados subepiteliais ou edema localizado do enxerto 1). KP localizados no enxerto são a característica mais marcante, e a ausência de KP na córnea do receptor é um importante ponto de diferenciação da endotelite viral.
A rejeição é classificada em três tipos de acordo com a camada afetada: epitelial, estromal e endotelial. O tipo endotelial tem o maior impacto no prognóstico do enxerto, e o atraso no tratamento leva à falência endotelial irreversível e diminuição da acuidade visual.
Rejeição epitelial (epithelial rejection)
Rejeição estromal (rejeição do estroma)
Rejeição endotelial (rejeição do endotélio)
A linha de Khodadoust é um depósito linear característico na superfície posterior da córnea na rejeição endotelial. Indica a frente de progressão da rejeição que se move gradualmente pela superfície endotelial do enxerto; na área por onde a linha passa, as células endoteliais são danificadas, causando edema estromal. Quando a linha de Khodadoust é observada, o tratamento com corticosteroides potentes deve ser iniciado imediatamente.
As cirurgias de transplante de córnea são classificadas em: ceratoplastia penetrante (PKP), ceratoplastia lamelar anterior profunda (DALK), ceratoplastia endotelial automatizada com remoção da membrana de Descemet (DSAEK) e ceratoplastia endotelial da membrana de Descemet (DMEK). As taxas de rejeição diferem significativamente entre os procedimentos devido à quantidade de tecido doador transplantado e à imunogenicidade.
Ceratoplastia Penetrante (PKP)
Taxa de rejeição: Aproximadamente 4,9% a 28,9%1, 3)
Características: Todas as camadas da córnea (epitélio, estroma, membrana de Descemet, endotélio) são transplantadas, resultando na maior quantidade de antígenos.
Período de início: Pico entre 6 meses e 1 ano após a cirurgia; mais da metade dos casos no primeiro ano.
Ceratoplastia Lamelar Anterior Profunda (DALK)
Taxa de rejeição: 1% a 24%4)
Características: O endotélio do doador é preservado, portanto a rejeição endotelial não ocorre em princípio.
Desafios: A rejeição estromal pode ocorrer. Perfuração da membrana de Descemet e câmara anterior dupla são complicações características.
Ceratoplastia Endotelial Automatizada com Remoção da Membrana de Descemet (DSAEK)
Taxa de rejeição: Média de 10% (variação de 0% a 45%)3)
Taxa de falência primária: Média de 5% (variação de 0 a 29%)
Características: Aproximadamente 50–100 μm do estroma posterior são usados como suporte. Presença de precipitados ceráticos (KP) leves e pigmentação dispersa na superfície posterior da córnea, geralmente casos leves.
Ceratoplastia Endotelial com Membrana de Descemet (DMEK)
Taxa de rejeição: Média de 1,9% (variação de 0 a 5,9%) 3, 7)
Taxa de falência primária: 1,7%
Características: Apenas a membrana de Descemet e a camada endotelial são transplantadas, minimizando a quantidade de antígeno. Sem suturas, portanto sem rejeição relacionada a suturas.
Um grande estudo de coorte mostrou que o DMEK apresenta risco de rejeição significativamente menor em comparação com PKP e DSAEK 3). Por outro lado, uma meta-análise de 8 estudos com 376 olhos comparando UT-DSAEK (DSAEK ultrafino, espessura do enxerto <130 μm) e DMEK não encontrou diferença significativa no risco de rejeição em 12 meses de pós-operatório 2). Na mesma meta-análise, a acuidade visual corrigida logMAR em 12 meses foi melhor no DMEK do que no UT-DSAEK (diferença média −0,06; IC 95% −0,10 a −0,02), mas o risco de rebolha (reinjeção de ar) foi significativamente maior no grupo DMEK (OR 2,76; IC 95% 1,46–5,22) 2). Em um ensaio clínico randomizado multicêntrico holandês com 54 olhos, a proporção de olhos atingindo 20/25 ou melhor em 12 meses foi significativamente maior no grupo DMEK do que no grupo DSAEK (66% vs 33%, P=0,02), enquanto não houve diferença significativa na densidade de células endoteliais ou mudança refrativa 11).
A rejeição endotelial e a endotelite viral têm apresentações clínicas semelhantes, e o padrão de adesão dos KP é o ponto de diferenciação mais confiável.
| Achado | Rejeição | Endotelite por HSV/VZV | Endotelite por CMV |
|---|---|---|---|
| Distribuição dos KP | Limitado ao enxerto | Também fora do enxerto | Também fora do enxerto |
| Tom do KP | Branco a branco-acinzentado | Marrom | Marrom a branco |
| Achados característicos | Linha de Khodadoust | Triângulo de Arlt | Lesão em moeda |
Na rejeição, o KP localizado no enxerto é a característica mais marcante, diferenciando-se da endotelite viral, onde o KP está presente na córnea do receptor. Registrar a distribuição do KP durante o exame de rotina é extremamente útil para o diagnóstico diferencial, pois os depósitos posteriores da córnea podem aderir como derivados do doador durante o transplante de córnea.
Os casos propensos à rejeição na PKP são chamados de olhos de alto risco, e os seguintes fatores são citados:
No DMEK, a rejeição endotelial é rara, mas pode ser desencadeada durante a redução de esteroides. Foi relatado um caso de rejeição ao mudar de betametasona para fluorometolona 15 meses após DMEK7). Casos com sinéquia anterior periférica também apresentam maior risco de rejeição após DMEK7).
No transplante de órgãos sólidos, o efeito de supressão da rejeição por meio da compatibilidade HLA está estabelecido, mas no transplante de córnea, os resultados dos estudos não são consistentes 1). O Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) realizado no Reino Unido é um grande ensaio clínico que investigou prospectivamente o efeito da compatibilidade HLA classe II (HLA-DR) em PKP de alto risco 1). De 1998 a 2011, foram acumulados 1133 transplantes e, sob a condição de incompatibilidade HLA classe I ≤2 antígenos, os pacientes foram estratificados em grupos de 0, 1 e 2 incompatibilidades HLA-DR usando o método de minimização de coorte 1). Para evitar erros de métodos sorológicos, foram utilizados métodos baseados em DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) na tipagem tecidual do doador e receptor 1).
No CTFS II, não foi encontrada relação clara entre o número de incompatibilidades HLA-DR e a incidência de rejeição 1). Como demonstrado em modelos de roedores, múltiplas vias imunológicas diferentes estão envolvidas na rejeição do transplante de córnea, e essa redundância da resposta imune é considerada uma das explicações para a inconsistência dos resultados dos estudos de compatibilidade HLA 1). Por outro lado, existe um consenso de que a compatibilidade HLA classe I tende a ser benéfica em transplantes de alto risco 1).
A rejeição do transplante de córnea após a vacinação contra COVID-19 foi relatada tanto com vacinas de mRNA (BNT162b2), vacinas de vetor viral (ChAdOx1) quanto com vacinas inativadas (Sinopharm).
Há um acúmulo de mais de 20 casos envolvendo múltiplas vacinas e técnicas cirúrgicas, e a grande maioria se recuperou com tratamento com corticosteroides 9). A relação causal não está confirmada, mas foi levantada a hipótese de que o aumento da imunidade sistêmica induzido pela vacinação pode desencadear rejeição por meio de reação cruzada com a córnea transplantada ou ativação imune inespecífica 6, 9).
Foi relatada a ocorrência de rejeição 1-3 semanas após a vacinação com vacinas de mRNA, vacinas de vetor viral ou vacinas inativadas. A maioria dos pacientes se recupera com resposta ao tratamento com esteroides 9). Pacientes com histórico de transplante de córnea são aconselhados a consultar seu médico sobre o aumento de colírios de esteroides antes da vacinação e automonitoramento após a vacinação (visão, vermelhidão, dor ocular).
O diagnóstico de rejeição é feito principalmente pelo exame com lâmpada de fenda. Os seguintes achados são verificados sistematicamente.
As principais condições que requerem diferenciação da rejeição endotelial são as seguintes:
O ponto de diferenciação mais importante é a distribuição dos KP. Na rejeição, os KP se limitam ao enxerto como princípio; na endoteliite por HSV/VZV, os KP também aderem à córnea receptora fora do enxerto. Na endoteliite por CMV, há KP em forma de lesão de moeda e aumento crônico e persistente da pressão intraocular. Em casos de difícil confirmação, combina-se PCR do humor aquoso, testes sorológicos de anticorpos e responsividade ao tratamento com esteroides.
O tratamento da rejeição baseia-se na anti-inflamação com esteroides. No tipo epitelial e no tipo estromal, o colírio de esteroide isolado é frequentemente suficiente, mas no tipo endotelial, a proteção imediata das células endoteliais por meio da anti-inflamação é essencial. Na terapia aguda, os imunossupressores levam tempo para fazer efeito, portanto não são eficazes isoladamente, devendo ser combinados com esteroides.
Leve (tipo epitelial/estromal)
Grave (tipo endotelial/linha de Khodadoust positiva)
Com tratamento precoce, mais de 50% dos casos de rejeição aguda se recuperam, enquanto o atraso no início do tratamento pode levar à perda irreversível de células endoteliais e falência do enxerto. É importante educar o paciente sobre os sintomas subjetivos pós-operatórios (hiperemia, visão turva, dor ocular, fotofobia) e enfatizar a consulta imediata ao notar qualquer alteração.
O manejo preventivo da rejeição após transplante de córnea utiliza um protocolo de duas etapas de acordo com a estratificação de risco.
Manejo Pós-Operatório para Olho de Risco Normal
Colírio antibiótico: Cravit 1,5% (levofloxacino) 5 vezes ao dia → redução gradual e suspensão
Colírio corticosteroide: Rinderon 0,01% (betametasona) 5 vezes ao dia → trocar para Flumetholon 0,1% (fluorometolona) 2 a 3 vezes ao dia
Auxiliar: Lindeta PF 0,1% usado concomitantemente quando há distúrbio epitelial grave
Sistêmico: Flumarin 1 g/dia (flomoxef sódico) intravenoso do dia da cirurgia por alguns dias
Manejo pós-operatório de olhos de alto risco
Colírio corticosteroide: Iniciar como no olho de risco habitual, continuar por 1 ano ou mais
Corticosteroide sistêmico: Rinderon 0,4% 2 mg 1 vez ao dia intravenoso por 3 dias a partir da cirurgia, depois Rinderon comprimidos 0,5 mg 2 comprimidos 2 vezes ao dia com redução gradual em 2 semanas
Ciclosporina A: Neoral cápsulas 25 mg 3 mg/kg/dia, manter nível vale de 70-100 ng/mL
Tacrolimo (casos refratários à CsA): Prograf (tacrolimo hidratado) 0,05-0,1 mg/kg/dia, nível vale de 8-10 ng/mL até 2 meses após cirurgia, depois 5-6 ng/mL
Ciclosporina A é usada em casos de alto risco como invasão vascular do estroma corneano em ≥2 quadrantes, casos de retransplante, histórico de rejeição, transplante de limbo alogênico. A dose é ajustada conforme o nível C2 (concentração sanguínea 2 horas após administração) ou nível vale, e mantida por cerca de 6 meses após a cirurgia. Efeitos colaterais sistêmicos, especialmente função renal, são monitorados regularmente.
Tacrolimo é usado como substituto em casos que desenvolvem rejeição durante uso de ciclosporina oral. O nível vale alvo é 8-10 ng/mL até 2 meses após cirurgia, depois 5-6 ng/mL. Colírio de tacrolimo 0,03% também é usado topicamente para prevenção de rejeição em transplante de córnea de alto risco.
Colírio de ciclosporina A 1% é útil como alternativa em casos com hipertensão ocular responsiva a esteroides, permitindo redução precoce dos esteroides. Em um caso de rejeição bilateral em paciente de 18 anos submetido a PKP, a remissão foi obtida com pulsoterapia de metilprednisolona e depois mantida com colírio de CsA 1%5). O colírio de CsA 1% permite a redução precoce de esteroides potentes e contribui para a manutenção do enxerto a longo prazo5).
Após a remissão, a continuação do colírio de corticosteroide a longo prazo pode prevenir recidiva3). As suturas devem ser removidas imediatamente se forem encontradas frouxas ou quebradas. A exposição da sutura é um fator desencadeante tanto para rejeição quanto para infecção tardia, sendo um ponto-chave no acompanhamento. A inflamação local causada pela remoção da sutura pode às vezes desencadear rejeição, portanto a terapia tópica com corticosteroide e antibiótico é temporariamente intensificada após a remoção.
O manejo das suturas é um fator importante que influencia o prognóstico a longo prazo após o transplante de córnea. Usando a coloração com fluoresceína no exame com lâmpada de fenda, é possível detectar facilmente frouxidão ou ruptura das suturas e distúrbios epiteliais ao redor. A remoção das suturas contínuas deve ser, em princípio, total, e é desejável realizá-la após um ano da cirurgia, quando pode ser feita com segurança. Para obter melhor visão após o transplante penetrante de córnea, a redução do astigmatismo é essencial, e o ajuste das suturas deve ser repetido desde o início do pós-operatório, avaliando com imagens de mireng e topografia. Astigmatismo hipermetrópico de 5 dioptrias ou mais é uma boa indicação para remoção total das suturas.
Mesmo após o sucesso do tratamento da fase aguda da rejeição, a interrupção abrupta dos esteroides pode desencadear recidiva, portanto a redução deve ser feita com cautela ao longo de semanas a meses. Ao iniciar com betametasona 0,1%, a fase de manutenção de 4 vezes ao dia é continuada por vários meses a um ano, depois muda-se para um esteroide de baixa concentração, como fluorometolona 0,1%, 1-2 vezes ao dia para manutenção a longo prazo. Se houver aumento da pressão intraocular, considere a mudança para loteprednol ou a adição de colírios para glaucoma (como análogos de prostaglandina, betabloqueadores).
Em olhos PKP de alto risco, a betametasona tópica 0,1% 4 vezes ao dia é continuada por um ano ou mais, depois muda-se para um esteroide de baixa concentração (como fluorometolona) para manutenção a longo prazo. A administração sistêmica de imunossupressores (Neoral, Prograf) é continuada por cerca de seis meses após a cirurgia, com monitoramento da função renal e dos níveis séricos mínimos. A redução precoce pode desencadear rejeição, portanto a redução gradual deve ser feita com cautela.
A taxa de rejeição do PKP é de cerca de 10-30% (segundo a literatura, 4,9-28,9%), enquanto a do DMEK é muito menor, com média de 1,9% (variação de 0 a 5,9%) 2, 3). Essa diferença se deve principalmente à quantidade de tecido doador e antígenos transplantados. No PKP, o epitélio e o estroma, incluindo células dendríticas, são transplantados, resultando em alta antigenicidade, e as suturas também são um gatilho para a resposta imune. Por outro lado, no DMEK, apenas a membrana de Descemet e o endotélio são transplantados, com quantidade mínima de antígenos e sem suturas, reduzindo o risco. No entanto, mesmo no DMEK, foi relatado que cerca de 6% apresentam rejeição após a interrupção dos esteroides, enfatizando a importância da continuação a longo prazo dos esteroides.
A córnea mantém tolerância imunológica fisiológica através do desvio imune associado à câmara anterior (ACAID). No ACAID, as células apresentadoras de antígeno tornam-se tolerogênicas em um ambiente dominado por TGF-β, e a reação de hipersensibilidade do tipo tardio e a produção de anticorpos fixadores de complemento contra antígenos do doador são suprimidas. No entanto, na presença de fatores de alto risco como neovascularização, inflamação e frouxidão das suturas, esse privilégio imunológico é facilmente rompido.
O mecanismo central da rejeição é a reação de hipersensibilidade do tipo tardio, e as principais células efetoras são as células Th1 CD4+. As células Th1 ativadas produzem IFN-γ, que induz células apresentadoras de antígeno MHC classe II em toda a espessura da córnea transplantada, e a resposta imune celular progride de forma autoamplificadora 8). As células dendríticas são abundantes no estroma superficial e no limbo, e apresentam antígenos do doador aos linfonodos regionais do receptor para sensibilização. As células T efetoras ativadas infiltram a córnea transplantada a partir dos vasos límbicos e danificam as células endoteliais e estromais do doador.
O envolvimento de mecanismos mediados por anticorpos também tem recebido atenção nos últimos anos. Anticorpos anti-HLA podem causar dano endotelial crônico através da ativação do complemento, o que pode contribuir para a falência endotelial tardia após um longo período 1). O conceito de rejeição mediada por anticorpos, estabelecido no transplante de órgãos sólidos, está sendo aplicado ao transplante de córnea 1).
A diferença nas taxas de rejeição entre as técnicas cirúrgicas deve-se principalmente à quantidade de tecido do doador transplantado e à diferença na antigenicidade 3).
O fragmento doador de DSAEK é criado com um microcerátomo como uma tampa livre de 300–350 μm de espessura, e os cerca de 100 μm restantes são usados na cirurgia. A córnea doadora é perfurada com um trepano de 8 mm de diâmetro, inserida na câmara anterior usando um instrumento especial de método de tração (como Busin glide, NS Endo-Inserter) e aderida à superfície posterior da córnea com tamponamento de ar. No DMEK, a membrana de Descemet e a camada de células endoteliais são separadas, e o enxerto corado com azul tripano é injetado pela frente. O reborbulhamento (reinjeção de ar) após DMEK pode ser necessário para reparar o descolamento do enxerto, e a metanálise mostrou que é significativamente mais frequente no grupo DMEK do que no UT-DSAEK (OR 2,76; IC 95% 1,46–5,22) 2).
A sinéquia anterior periférica da íris (PAS) tem sido destacada como fator de risco para rejeição após DMEK. Em modelos de transplante de córnea em camundongos, o grupo com PAS mostrou aumento significativo na rejeição, e acredita-se que o contato direto entre a íris e o endotélio do dorador via PAS induza a atividade de linfócitos T citotóxicos e promova a rejeição 7). Clinicamente, foram relatados casos de rejeição em pacientes com PAS após DMEK 7).
A rejeição ao transplante de córnea é mediada principalmente pela imunidade celular, mas estudos em roedores confirmaram múltiplas vias imunes diferentes que levam à rejeição 1). Acredita-se que essa redundância da resposta imune seja uma das razões para a inconsistência dos resultados dos estudos de correspondência HLA 1). O CTFS II usou uma grande coorte de 1133 transplantes e tipagem tecidual precisa baseada em DNA para examinar o efeito da correspondência HLA classe II, fornecendo uma base para aprofundar a compreensão imunológica no campo do transplante de córnea 1). Nos últimos anos, o papel dos anticorpos anti-HLA e da rejeição mediada por anticorpos também tem recebido atenção, o que pode levar à elucidação do mecanismo de falência endotelial tardia 1).
A vacinação contra COVID-19 desencadeia uma resposta imune sistêmica, induzindo anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2, bem como respostas de células T CD8+ e CD4+ do tipo Th1 específicas ao antígeno 6). Essa ativação imune é presumida como capaz de induzir rejeição por meio de reação cruzada ou ativação imune inespecífica contra a córnea transplantada 6). Em vacinas inativadas, a imunogenicidade do adjuvante (hidróxido de alumínio) também pode contribuir 9). No entanto, em nível de metanálise, o aumento da rejeição após vacinação contra COVID-19 em transplante de órgãos sólidos não foi confirmado, e a relação causal no transplante de córnea também não está determinada no momento.
Casos de rejeição de transplante de córnea relacionados à vacina COVID-19 estão sendo coletados globalmente, com pelo menos 20 relatos 9). A maioria dos casos são retransplantes, com início 1-2 semanas após a vacinação, e a grande maioria se recupera com tratamento com esteroides 9). O aumento profilático de esteroides antes da vacinação foi proposto, mas não há ensaios clínicos randomizados, e a decisão deve ser individualizada 8, 9).
Quanto ao significado clínico da compatibilidade HLA, o CTFS II completou uma validação prospectiva em larga escala 1). Atualmente, não há benefício clínico claro da compatibilidade HLA-DR no transplante de córnea, mas o papel dos anticorpos anti-HLA e da rejeição mediada por anticorpos está se tornando claro, o que pode levar à compreensão dos mecanismos de falência endotelial tardia e à descoberta de novos alvos terapêuticos 1).
Na comparação entre DMEK e UT-DSAEK, a metanálise de Sela 2023 2) e o ensaio clínico randomizado multicêntrico de Dunker 2020 11) mostraram que não há diferença significativa na taxa de rejeição em 12 meses, enquanto o grupo DMEK apresentou melhor acuidade visual corrigida. No entanto, a falência do enxerto foi ligeiramente mais frequente no grupo DMEK 2), e o risco de rebubbling (reinjeção de ar) também foi maior no grupo DMEK (OR 2,76) 2). A escolha da técnica deve ser baseada na condição ocular individual, histórico e experiência institucional 2, 11).
As seguintes direções futuras estão sendo observadas:
