角膜移植後の拒絶反応

角膜移植後の拒絶反応は同種移植ドナー角膜に対する遅延型過敏反応であり、全層角膜移植（PKP）不全の主要原因である。
PKPでは術後10〜30%に発症し、半数以上は術後1年以内に生じるが、長期経過後の発症例もある。
拒絶反応は上皮型・実質型・内皮型の3型に分類され、移植片予後に最も影響するのは内皮型である。
内皮型拒絶反応では移植片内に限局する角膜後面沈着物（KP）とKhodadoust lineが特徴的所見である。
治療はステロイド頻回点眼が基本であり、内皮型では結膜下注射・ミニパルス療法（ソル・メドロール250mg静注3日間）を追加する。
2象限以上の角膜血管新生・再移植眼・40歳以下などのハイリスク眼ではシクロスポリン・タクロリムスの全身投与を併用する。
デスメ膜内皮角膜移植術（DMEK）は抗原量が最小で、拒絶反応率は平均1.9%（範囲0〜5.9%）と最も低い。

1. 角膜移植後の拒絶反応とは

角膜移植後の拒絶反応（corneal allograft rejection）は、ドナー角膜組織に対するレシピエントの同種免疫応答である。病態は遅延型過敏反応に分類され、角膜移植後の一定割合で発症する合併症である。全層角膜移植術（PKP）後の拒絶反応発症率はおよそ10〜30%とされ、角膜移植片不全（graft failure）の主たる原因の1つに位置づけられる。拒絶反応、緑内障、感染症が角膜移植の3大合併症である。

角膜移植は臓器移植の中で最も成功率が高い部類に属する。低リスク眼の初回PKPでは術後5年生存率が約95%に達する¹⁾。この高成功率は角膜の免疫特権（immune privilege）に支えられている。

角膜の免疫特権を構成する主要因子は以下である。

血管の欠如：免疫細胞・補体成分の物理的な送達障壁となる。
リンパ管の欠如：抗原提示細胞の所属リンパ節への輸送を制限する。
Fasリガンドの発現：浸潤した活性化T細胞にアポトーシスを誘導する。
MHCクラスII抗原の低発現：抗原提示能が本質的に限定される。
前房関連免疫偏位（ACAID）：前房内抗原に対する全身性免疫寛容が誘導される。

免疫特権は完全なものではない。角膜血管新生を伴うハイリスク眼では、術後3年時点の移植片不全率が35%を超えることがある。移植不全の最も一般的な原因は不可逆的な免疫学的拒絶反応であり、拒絶反応から移植片不全への進行率は約49%と報告されている¹⁾。

移植片不全との区別

「移植拒絶反応」はドナー角膜に対するレシピエントの特異的免疫応答を指す用語である。一方、原発性ドナー不全（primary graft failure）はドナー組織自体の欠陥・手術外傷・不適切な保存に起因し、術後8週以内に移植片が一度も透明化しない状態である。原発性ドナー不全は免疫介在性ではなく、PKPの約0.1%に発症する³⁾。

拒絶反応の診断は、術後少なくとも2週間透明性を維持した移植片に対してのみ成立する。発症の半数以上は術後1年以内に集中し、特に術後6か月から1年の時期にピークがある。ただし術後20年以上を経てから初回の拒絶反応を生じる例も存在する。

疫学と予後

角膜移植は世界的にみて最も頻繁に実施される組織移植であり、2012年時点の国際的調査ではPKPが角膜移植全体の約70%を占めていた¹⁾。近年は内皮疾患に対するDSAEK・DMEKが急速に普及し、円錐角膜や実質炎後瘢痕に対するDALKも標準的選択肢となってきたため、術式の構成比は大きく変化している¹⁾。一方でPKPは依然として広範囲の角膜混濁や形成異常に対して不可欠であり、かつ拒絶反応の最大のリスクを伴う術式である¹⁾。

初回PKPでは拒絶反応発症率は約10〜30%の幅で報告され、発症時期の大部分は術後6か月から1年に集中する。拒絶反応エピソードから移植片不全への進行率は約49%であり、一度でも拒絶反応を経験した移植片は長期生存率が低下する¹⁾。そのため、拒絶反応の早期発見と迅速な治療開始が移植片の生存を左右する決定的要因となる。

Q 角膜移植の拒絶反応はいつ頃起こりやすいですか？

発症の半数以上は術後1年以内に生じ、特に術後6か月から1年の時期に多い。ただし拒絶反応は長期経過後にも発症しうるため、術後何年経っても充血・霧視・視力低下などの症状が出現したら速やかに受診する必要がある。術後20年以上経過した症例でワクチン接種を契機に拒絶反応を発症した報告もある¹⁰⁾。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

急激な霧視・視力低下：移植角膜の浮腫を反映し、もっとも重要な初期症状である。
充血：毛様充血が中心となる。
羞明：前房内炎症を伴う場合に顕著となる。
眼痛・異物感：軽度〜中等度にみられる。
術後3か月前後と1年前後に発症のピークがある。
自覚症状が現れた時点で速やかに受診することが重要である。

臨床所見

拒絶反応の判定基準には、充血・羞明・視力低下・前房内細胞・角膜後面沈着物（keratic precipitates：KP）・内皮もしくは上皮の拒絶反応線・上皮下浸潤・限局性移植片浮腫のいずれかが含まれる¹⁾。移植片限局性のKPが最大の特徴であり、レシピエント角膜にKPを認めない点がウイルス性内皮炎との重要な鑑別点となる。

拒絶反応の3型分類

拒絶反応は侵される層に応じて上皮型・実質型・内皮型の3型に分類される。移植片の予後に最も強く影響するのは内皮型であり、治療の遅れは不可逆性の内皮不全と視力低下を招く。

上皮型拒絶反応（epithelial rejection）

頻度は拒絶反応全体の約2%と低い。
前駆病変としてBowman膜直下に生じる0.2〜0.5mmの円形の上皮下浸潤が観察される。
進行すると浮腫状に隆起した線状病変（epithelial rejection line）を形成する。
移植片の透明治癒そのものにはほとんど影響しない。
内皮型拒絶反応の誘因となりうるため注意が必要である。

実質型拒絶反応（stromal rejection）

実質浮腫が唯一の所見となる。
内皮型拒絶反応を生じない（深層）層状角膜移植眼では診断しやすい。
PKP眼での内皮型拒絶反応による角膜浮腫との鑑別は難しい。
DALKでは実質免疫拒絶反応として実質浸潤や界面血管新生を認めることがある⁴⁾。

内皮型拒絶反応（endothelial rejection）

拒絶反応全体の約50%を占め、臨床的に最も重要である。
移植片内に限局する角膜後面沈着物が重要所見である。
移植片内皮面全体にKPが散在する場合と、Khodadoust line（拒絶反応線）を形成する場合がある。
Khodadoust lineを形成する場合には同部位に実質浮腫を伴う。
毛様充血と前房内炎症を伴うが、通常のぶどう膜炎よりも軽度であることが多い。
混合型（上皮型＋内皮型など）は拒絶反応の約30%に認められる。

Q Khodadoust line とは何ですか？

Khodadoust lineは内皮型拒絶反応に特徴的な線状の角膜後面沈着物である。移植片内皮面を漸進的に移動する拒絶反応の進行前線を示しており、ラインの通過した領域では内皮細胞が傷害されて同部位に実質浮腫を生じる。Khodadoust lineを認めた場合は速やかに強力なステロイド治療を開始する必要がある。

術式別の拒絶反応率

角膜移植の術式は、全層角膜移植術（penetrating keratoplasty：PKP）、深層層状角膜移植術（deep anterior lamellar keratoplasty：DALK）、角膜内皮移植術（Descemet stripping automated endothelial keratoplasty：DSAEK）、デスメ膜内皮角膜移植術（Descemet membrane endothelial keratoplasty：DMEK）に大別される。移植するドナー組織量と免疫原性の違いにより、拒絶反応率は術式間で大きく異なる。

全層角膜移植術（PKP）

拒絶反応率：約4.9〜28.9%^{1, 3)}

特徴：上皮・実質・Descemet膜・内皮を含む全層を移植するため抗原量が最も多い。

発症時期：術後6か月〜1年にピーク。1年以内に半数以上。

深層層状角膜移植術（DALK）

拒絶反応率：1〜24%⁴⁾

特徴：ドナー内皮を温存するため内皮型拒絶反応は原理的に生じない。

課題：実質型拒絶反応は生じうる。Descemet膜穿孔と二重前房が特徴的合併症。

角膜内皮移植術（DSAEK）

拒絶反応率：平均10%（範囲0〜45%）³⁾

原発性不全率：平均5%（範囲0〜29%）

特徴：後部実質約50〜100μmをキャリアとする。角膜後面に軽微なKPや色素沈着を散在性に認める程度で軽症が多い。

デスメ膜内皮角膜移植術（DMEK）

拒絶反応率：平均1.9%（範囲0〜5.9%）^{3, 7)}

原発性不全率：1.7%

特徴：Descemet膜と内皮層のみの移植で抗原量が最小。無縫合のため縫合糸関連拒絶がない。

DMEKはPKP・DSAEKと比較して拒絶反応リスクが有意に低いことが大規模コホートで示されている³⁾。一方、UT-DSAEK（ultrathin DSAEK、移植片厚130μm未満）とDMEKを比較した8研究・376眼のメタ解析では、術後12か月時点の拒絶反応リスクに両者で有意差はなかった²⁾。同メタ解析では術後12か月のlogMAR矯正視力でDMEKがUT-DSAEKを上回ったが（平均差−0.06、95%CI −0.10〜−0.02）、リバブリング（空気再注入）のリスクはDMEK群で有意に高かった（OR 2.76、95%CI 1.46〜5.22）²⁾。54眼を対象としたオランダの多施設無作為化比較試験でも、DMEK群で術後12か月の20/25以上達成率がDSAEK群より有意に高かった（66% vs 33%、P=0.02）一方、内皮細胞密度や屈折変化に有意差はなかった¹¹⁾。

角膜後面沈着物の鑑別

内皮型拒絶反応とウイルス性内皮炎は臨床像が類似しており、KPの付着様式が最も信頼できる鑑別点となる。

所見	拒絶反応	HSV／VZV内皮炎	CMV内皮炎
KPの分布	移植片内に限局	移植片外にも付着	移植片外にも付着
KPの色調	白色〜灰白色	褐色	褐色〜白色
特徴的所見	Khodadoust line	Arltの三角	coin lesion

拒絶反応では移植片限局性のKPが最大の特徴であり、レシピエント角膜にKPが存在するウイルス性内皮炎とはこの点で鑑別される。なお、角膜後面沈着物は角膜移植時にドナー由来として付着することもあるため、日常の診察時にKPの分布を記録しておくことが鑑別上きわめて有用である。

3. 原因とリスク要因

全層角膜移植術のリスク要因

PKPで拒絶反応が生じやすい症例はハイリスク眼とよばれ、以下の因子が挙げられる。

2象限以上の角膜実質への血管侵入：最も確立されたリスク因子。
再移植眼：既存の感作の影響で拒絶率が上昇する。
拒絶反応の既往：再発のリスクが高い。
眼表面疾患・感染性角膜炎後の炎症性角膜疾患：術前炎症が移植床を活性化する。
大きなサイズの移植片：移植される抗原量と輪部血管への近接が増加する。
虹彩前癒着：虹彩とドナー内皮の接触が免疫応答を惹起する。
患者年齢40歳以下：若年ほど免疫応答が活発となる。
アトピー素因：Th2優位の免疫背景が拒絶反応に関与しうる。
緑内障の既往・緑内障手術歴：眼表面と房水流動の変化が影響する。
縫合糸の緩みや断裂：露出した縫合糸が新生血管と免疫応答を誘発する。

角膜内皮移植術・デスメ膜内皮角膜移植術のリスク要因

既存の緑内障
ステロイド減量期：急速な減量は拒絶反応の誘因となる。
周辺虹彩前癒着（peripheral anterior synechiae：PAS）：動物モデルで拒絶反応リスクを高めることが確認されている⁷⁾。
ヘルペス感染の既往
無縫合とはいえ内皮への物理的ストレス：グラフトの接着不良や再空気注入

DMEKでは内皮型拒絶反応が稀であるが、ステロイド減量時に誘発されうる。DMEK術後15か月でベタメタゾンからフルオロメトロンへの変更時に拒絶反応を発症した症例が報告されている⁷⁾。また周辺虹彩前癒着を有する症例ではDMEK後拒絶反応のリスクが高いことが示されている⁷⁾。

HLAマッチングの影響

固形臓器移植ではHLAマッチングによる拒絶反応抑制効果が確立されているが、角膜移植では研究結果が一致していない¹⁾。英国で実施された**Corneal Transplant Follow-up Study II（CTFS II）**は、ハイリスクPKPを対象にHLAクラスII（HLA-DR）マッチングの影響を前方視的に検討した大規模臨床試験である¹⁾。1998年から2011年までに1133移植を集積し、HLAクラスIミスマッチ2抗原以下という条件下でHLA-DRを0・1・2ミスマッチ群に層別化してコホート最小化法により割り付けた¹⁾。ドナー・レシピエントの組織タイピングには血清学的手法の誤差を回避するためPCR-SSP／PCR-SSOによるDNAベース手法を用いた¹⁾。

CTFS IIにおいてHLA-DRミスマッチ数と拒絶反応発生率に明確な関係は認められていない¹⁾。齧歯類モデルで示されたように角膜移植拒絶反応には複数の異なる免疫経路が関与しており、こうした免疫応答の冗長性がHLAマッチング研究の結果不一致を説明する一因と考えられている¹⁾。一方でHLAクラスIマッチングはハイリスク移植で有益傾向があるとするコンセンサスも存在する¹⁾。

COVID-19ワクチン接種関連の拒絶反応

COVID-19ワクチン接種後の角膜移植拒絶反応は、mRNAワクチン（BNT162b2）、ウイルスベクターワクチン（ChAdOx1）、不活化ワクチン（Sinopharm）のいずれにおいても報告されている。

BNT162b2ワクチン：初回接種後約2週間でPKP急性拒絶反応を呈した2例が報告され、いずれも局所・全身ステロイドに良好に反応した⁶⁾。術後20年以上経過したPKPでBNT162b2接種10日後に拒絶反応を発症した症例もある¹⁰⁾。
ChAdOx1ワクチン：接種2週間後にフェムト秒レーザーPKPの内皮拒絶反応を生じた症例があり、Khodadoust lineと前房内炎症を認め、ステロイド治療で5週間後に回復した⁸⁾。
Sinopharm不活化ワクチン：接種後の拒絶反応2例が報告されている⁹⁾。

複数のワクチンと複数の術式にまたがる20例以上の症例集積があり、その大多数はステロイド治療に反応して回復している⁹⁾。因果関係は未確定であるが、ワクチン接種による全身性免疫亢進が移植角膜に対する交差反応または非特異的免疫活性化を介して拒絶反応を惹起しうるという仮説が提示されている^{6, 9)}。

Q COVID-19ワクチン接種後に拒絶反応が起こりますか？

mRNAワクチン・ウイルスベクターワクチン・不活化ワクチンのいずれでも接種後1〜3週間での拒絶反応発症が報告されている。大多数はステロイド治療に反応して回復している⁹⁾。角膜移植既往の方は、接種前のステロイド点眼増量と接種後の自己監視（視力・充血・眼痛）について担当医と相談することが勧められる。

4. 診断と検査方法

細隙灯顕微鏡検査

拒絶反応の診断は細隙灯顕微鏡検査を中心に行う。以下の所見を系統的に確認する。

移植片限局性の角膜後面沈着物：拒絶反応の最大の特徴。
Khodadoust line：内皮面を移動する線状のKP。
角膜浮腫・Descemet膜皺襞：内皮機能低下の指標。
前房内細胞・フレア：しばしば軽度だが拒絶反応の重要所見。
上皮下浸潤・epithelial rejection line：上皮型拒絶反応で観察される。
毛様充血：移植片周囲の充血が強い。
眼圧上昇：随伴することがあるが、慢性持続性の上昇はウイルス性内皮炎を示唆する。

補助検査

角膜パキメトリ：角膜厚の増加は内皮機能低下を示す早期指標である。術前のベースラインデータがあると拒絶反応の早期検出に有用である³⁾。
前眼部OCT：移植片とホスト角膜間の接着状態、実質浮腫の分布、DSAEKグラフトの接着不良を評価する。
スペキュラマイクロスコープ：角膜内皮細胞密度を定量的に評価する。ドナー角膜の最低内皮細胞密度はCTFS IIで2200 cells/mm²とされ、平均2684（SD 231）cells/mm²であった¹⁾。
前房水PCR検査：ヘルペスウイルス・CMV感染との鑑別が困難な場合に実施する⁷⁾。
蛍光眼底造影（FA）やインドシアニングリーン造影：移植片の血管新生・新生血管の活動性評価に用いられる場合がある。
共焦点顕微鏡：角膜の樹状細胞浸潤や炎症細胞の評価が可能であり、研究領域で活用が広がっている。

鑑別診断

内皮型拒絶反応との鑑別を要する主な病態は以下である。

ヘルペス性角膜ぶどう膜炎：内皮型拒絶反応ときわめて鑑別が難しい。角膜ヘルペスの既往が明確でない患者でも生じうる。拒絶反応に対する治療でヘルペス性角膜ぶどう膜炎も治療できるため、臨床診断がさらに困難となる。唯一の鑑別点は角膜後面沈着物の付着様式であり、ヘルペスでは移植片だけでなく周辺のレシピエント角膜にも付着する。
CMV角膜内皮炎：coin lesion様のKPと慢性持続性の眼圧上昇が特徴である。確定には前房水PCRが有用である。
移植片内皮機能不全：拒絶反応を伴わず内皮細胞密度が徐々に減少し、期間を経て機能不全に陥る。炎症反応の既往の有無で鑑別するが、長い診察間隔中に角膜浮腫が生じた場合は鑑別困難なことが多い。
術後感染症：角膜移植後は易感染性であり、細菌性・真菌性・ヘルペスウイルス性の感染を否定したうえで免疫抑制を強化する必要がある。特に縫合糸の露出部位は感染巣となりやすく、擦過検体の培養（細菌・真菌）と鏡検を行い起因菌と薬剤感受性に基づいて治療する。晩発性感染の半数以上は縫合糸に起因するとされる。
ステロイド反応性高眼圧：長期ステロイド使用中に眼圧が上昇した場合は、ステロイド緑内障との鑑別が必要である。ロテプレドノールやフルオロメトロンなどの低眼圧作用をもつステロイドへの変更を検討する。

Q 拒絶反応とヘルペス性角膜内皮炎はどう鑑別しますか？

最も重要な鑑別点はKPの分布である。拒絶反応では移植片内に限局するのが原則であり、HSV/VZV内皮炎では移植片外のレシピエント角膜にもKPが付着する。CMV内皮炎ではcoin lesion様KPと慢性持続性眼圧上昇を伴う。確定困難な場合は前房水PCR検査、血清抗体検査、ステロイドへの治療反応性を総合的に判断する。

5. 標準的な治療法

拒絶反応の治療はステロイドによる消炎が基本である。上皮型と実質型はステロイド点眼単独で十分な場合が多いが、内皮型では早急な消炎による内皮細胞保護が不可欠である。急性期治療として免疫抑制薬は効果発現に時間を要するため単独では有効ではなく、ステロイドとの併用が原則となる。

急性拒絶反応の治療プロトコール

軽症（上皮型・実質型）

リンデロンPF眼耳鼻科用液0.1%（ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、防腐剤非含有）を1日6〜8回の頻回点眼で開始する。
上皮への影響を考慮し、防腐剤を含まないステロイド点眼液を選択する。
6〜8週間かけて漸減する。

重症（内皮型・Khodadoust line陽性）

**リンデロンPF眼耳鼻科用液0.1%**を1時間ごとに頻回点眼する。
必要に応じてソル・メドロール注（メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム）250mg/日を3日間静注する（ミニパルス療法）。
結膜下にデキサメタゾンまたはベタメタゾンを注射することもある。
寛解後はベタメタゾン0.1%を1日4回で1年以上継続し、その後低濃度ステロイドに切替えて長期維持する。

急性拒絶反応は早期治療により50%以上で回復する一方、治療開始が遅れると不可逆的な内皮細胞喪失から移植不全に至る。患者教育として、術後の自覚症状（充血・霧視・眼痛・羞明）を把握させ、異変時の早期受診を徹底することが重要である。

術後予防管理

角膜移植後の拒絶反応予防管理は、リスク層別化に応じた二段階のプロトコールが用いられる。

通常リスク眼の術後管理

抗菌点眼：クラビット点眼液1.5%（レボフロキサシン）1日5回→漸減中止

ステロイド点眼：リンデロン点眼液0.01%（ベタメタゾン）1日5回→フルメトロン点眼液0.1%（フルオロメトロン）1日2〜3回へ切替

補助：リンデタPF眼耳鼻科用液0.1%を上皮障害の強いとき併用

全身：フルマリン静注用1g/日（フロモキセフナトリウム）を術当日から数日間点滴

ハイリスク眼の術後管理

ステロイド点眼：通常リスク眼と同様に開始し、1年以上継続

ステロイド全身：リンデロン注0.4% 1回2mg 1日1回点滴静注を術日から3日間、その後リンデロン錠0.5mg 2錠分1を2週間で漸減

シクロスポリンA：ネオーラルカプセル25mg 3mg/kg/日、トラフレベル70〜100 ng/mLを維持

タクロリムス（CsA不応例）：プログラフ（タクロリムス水和物）0.05〜0.1 mg/kg/日、トラフレベルは術後2か月まで8〜10 ng/mL、以降5〜6 ng/mL

免疫抑制薬の全身投与

シクロスポリンAは2象限以上の角膜実質血管侵入例、再移植例、拒絶反応既往例、他家輪部移植例などのハイリスク症例で使用する。C2値（内服2時間後の薬物血中濃度）やトラフレベルをみながら投与量を調節し、術後約半年間継続する。腎機能を中心とした全身的副作用を随時モニタリングする。

タクロリムスは、シクロスポリン内服下で拒絶反応を発症した症例に対する切り替え薬として用いられる。トラフレベルは術後2か月まで8〜10 ng/mL、2か月以降は5〜6 ng/mLを目標とする。局所点眼としても0.03%タクロリムス点眼がハイリスク角膜移植の拒絶反応予防に用いられている。

シクロスポリンA 1%点眼はステロイド反応性高眼圧を呈する症例において、ステロイドの早期漸減を可能にする代替薬として有用である。両側同時拒絶反応を呈した18歳のPKP症例では、メチルプレドニゾロンパルス療法で寛解を得た後にCsA 1%点眼へ切替えて維持に成功した⁵⁾。CsA 1%点眼はpotentなステロイドの早期漸減を可能にし、長期的な移植片維持に寄与する⁵⁾。

拒絶反応後の長期管理

寛解後もステロイド点眼を長期継続することで再発抑制が期待できる³⁾。縫合糸は緩みや断裂を発見した時点で速やかに抜糸する。縫合糸の露出は拒絶反応と晩期感染の双方の誘因となるため、経過観察の要点となる。抜糸により生じる局所炎症が拒絶反応の誘因となることもあるため、抜糸後はステロイドや抗菌薬の点眼治療を一時的に強化する。

縫合糸の管理は角膜移植後の長期予後を左右する重要な要素である。細隙灯顕微鏡検査でフルオレセイン染色を用いると、縫合糸の緩みや断裂、周囲の上皮障害を把握しやすい。連続縫合の抜糸は原則として全抜糸とし、安全に抜糸できる術後1年以降に行うことが望ましい。全層角膜移植後により良い視力を得るためには乱視の軽減が不可欠であり、術後早期から縫合糸の調整（アジャストメント）をマイヤリング像やトポグラフィーで評価しながら繰り返し行う。5ジオプター以上の遠視性乱視は全抜糸の良い適応となる。

急性期以降のステロイド漸減

拒絶反応の急性期治療が奏効した後も、ステロイドの急激な中止は再発の引き金となるため、漸減は数週から数か月かけて慎重に行う。ベタメタゾン0.1%から開始した場合、まず1日4回の維持期を数か月〜1年継続し、その後フルオロメトロン0.1%などの低濃度ステロイドに切替えて1日1〜2回で長期維持する。眼圧上昇がある場合はロテプレドノールへの変更、緑内障点眼薬（プロスタグランジン関連薬・β遮断薬など）の併用を検討する。

Q ハイリスク眼ではどのくらいステロイドを続ける必要がありますか？

ハイリスクPKP眼では局所ベタメタゾン0.1%を1日4回で1年以上継続し、その後低濃度ステロイド（フルオロメトロンなど）へ切替えて長期維持するのが標準である。免疫抑制薬（ネオーラル・プログラフ）の全身投与は術後約半年間継続し、腎機能と血中トラフレベルをモニタリングしながら調整する。早期の減量は拒絶反応の誘因となるため漸減は慎重に行う。

Q PKPとDMEKで拒絶反応率はどのくらい違いますか？

PKPの拒絶反応率は約10〜30%（文献により4.9〜28.9%）であるのに対し、DMEKは平均1.9%（範囲0〜5.9%）と大幅に低い^{2, 3)}。この差は主に移植されるドナー組織量と抗原量の違いに起因する。PKPでは樹状細胞を含む上皮・実質が移植されるため抗原性が高く、縫合糸も免疫応答の誘因となる。一方DMEKではDescemet膜と内皮のみの移植であり、抗原量が最小で無縫合のためリスクが低減する。ただしDMEKでもステロイド中止後には約6%に拒絶反応が生じるとの報告があり、長期的なステロイド継続が重要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

免疫特権の破綻と遅延型過敏反応

角膜は前房関連免疫偏位（anterior chamber-associated immune deviation：ACAID）により生理的な免疫寛容が維持されている。ACAIDではTGF-β優位の環境で抗原提示細胞が寛容原性となり、ドナー抗原に対する遅延型過敏反応と補体結合抗体産生が抑制される。しかし血管新生・炎症・縫合糸の緩みなどのハイリスク因子が存在すると、この免疫特権は容易に破綻する。

拒絶反応の中心機序は遅延型過敏反応（delayed-type hypersensitivity）であり、主要なエフェクター細胞はCD4+ Th1細胞である。活性化されたTh1細胞がIFN-γを産生することにより、移植角膜全層にMHCクラスII抗原提示細胞が誘導され、細胞性免疫応答が自己増幅的に進行する⁸⁾。樹状細胞は浅層実質および輪部に豊富に存在し、ドナー由来抗原をレシピエントの所属リンパ節に提示して感作を成立させる。活性化されたエフェクターT細胞は輪部血管から移植角膜に浸潤し、ドナー内皮細胞や実質細胞を傷害する。

抗体媒介性機序の関与も近年注目されている。抗HLA抗体が補体活性化を介して慢性的な内皮細胞傷害を引き起こす可能性が示唆されており、これが長期経過後の晩期内皮不全の一因となりうる¹⁾。固形臓器移植で確立された抗体媒介性拒絶反応の概念が角膜移植にも応用されつつある¹⁾。

術式間の免疫学的差異

術式による拒絶反応率の差は、主に移植されるドナー組織の量と抗原性の違いに由来する³⁾。

PKP：全層を移植するため、浅層実質に多い樹状細胞やドナー上皮が多量の抗原として作用する。角膜輪部に近接する縫合部の血管新生と縫合糸の緩みが拒絶反応リスクをさらに高める。
DALK：ドナー内皮を含まないため、最も重篤な内皮型拒絶反応は原理的に生じない。ただし実質拒絶反応は生じうる。
DSAEK：後部実質約50〜100μmをキャリアとした内皮移植で、PKPより抗原量が少ない。拒絶反応は軽微なKPや色素沈着を散在性に認める程度にとどまることが多い。
DMEK：Descemet膜と内皮細胞層のみの移植で、抗原量が最小となる。無縫合であり縫合糸関連の誘因も存在しない。

DSAEKドナー片はマイクロケラトームを用いて厚さ300〜350μmのフリーキャップを作成し、残りの約100μmを手術に用いる。ドナー角膜は直径8mmのトレパンで打ち抜き、引き込み法の専用器具（Businグライド、NS Endo-Inserterなど）で前房内に挿入し、空気タンポナーデで角膜裏面に接着させる。一方DMEKではDescemet膜と内皮細胞層を剥離し、トリパンブルーで染色したグラフトを前方から注入する。DMEK術後のリバブリング（空気再注入）はグラフト剥離を修復するために必要となる場合があり、メタ解析ではDMEK群でUT-DSAEK群より有意に多いことが示されている（OR 2.76、95%CI 1.46〜5.22）²⁾。

周辺虹彩前癒着と拒絶反応

DMEK後の拒絶反応リスク因子として周辺虹彩前癒着（PAS）が注目されている。マウス角膜移植モデルではPASを有する群で拒絶反応が有意に増加することが示されており、PASによる虹彩とドナー内皮の直接接触が細胞傷害性Tリンパ球活性を誘導し拒絶反応を促進すると考えられる⁷⁾。臨床的にもDMEK後にPASを伴う症例で拒絶反応を発症した報告がある⁷⁾。

HLAマッチングと免疫応答の冗長性

角膜移植拒絶反応は主に細胞性免疫によって媒介されるが、齧歯類の研究では拒絶に至る複数の異なる免疫経路が確認されている¹⁾。この免疫応答の冗長性が、HLAマッチング研究で結果が一貫しない一因と考えられている¹⁾。CTFS IIは1133移植という大規模コホートとDNAベースの精度の高い組織タイピングを用いてHLAクラスIIマッチングの影響を検証し、角膜移植領域の免疫学的理解を深める基盤を提供した¹⁾。近年は抗HLA抗体と抗体媒介性拒絶反応の役割も注目されており、晩期内皮不全の機序解明につながる可能性がある¹⁾。

ワクチン関連拒絶反応の推定機序

COVID-19ワクチン接種は全身性の免疫応答を惹起し、SARS-CoV-2中和抗体に加えて抗原特異的CD8+およびTh1型CD4+ T細胞応答を誘導する⁶⁾。この免疫亢進が、移植角膜に対する交差反応または非特異的免疫活性化を介して拒絶反応を誘発しうると推定されている⁶⁾。不活化ワクチンではアジュバント（水酸化アルミニウム）の免疫原性が寄与する可能性も示唆されている⁹⁾。ただしメタ解析レベルでは固形臓器移植におけるCOVID-19ワクチン接種後拒絶反応の増加は確認されておらず、角膜移植での因果関係も現時点では確定していない。

7. 最新の研究と今後の展望

COVID-19ワクチン関連の角膜移植拒絶反応は世界的に症例集積が進んでおり、少なくとも20例以上の報告がある⁹⁾。症例の多くは再移植例であり、接種後1〜2週間で発症し、大多数がステロイド治療で回復している⁹⁾。接種前の予防的ステロイド増量の有用性が提案されているが、無作為化比較試験は存在せず、各症例で個別に判断する必要がある^{8, 9)}。

HLAマッチングの臨床的意義については、CTFS IIが大規模な前方視的検証を完了した¹⁾。現時点では角膜移植におけるHLA-DRマッチングの明確な臨床的有益性は示されていないが、抗HLA抗体と抗体媒介性拒絶反応の役割が明らかになりつつあり、晩期内皮不全の機序解明と新規治療標的の発見につながる可能性がある¹⁾。

DMEKとUT-DSAEKの比較では、Sela 2023メタ解析²⁾およびDunker 2020多施設RCT¹¹⁾のいずれにおいても、12か月拒絶反応率に有意差はない一方、DMEK群で良好な矯正視力が得られることが示された。ただし移植片不全はDMEK群でやや多い傾向があり²⁾、リバブリング（空気再注入）リスクもDMEK群で高い（OR 2.76）²⁾。術式選択は患者個別の眼病変・既往・施設経験を総合して行うべきとされる^{2, 11)}。

今後の方向性として以下が注目されている。

Rhoキナーゼ阻害薬（リパスジル・ネタルスジル）：角膜内皮細胞の増殖促進と抗炎症作用が期待されている。動物実験では角膜内皮細胞密度の回復が示されており、従来は「再生しない」と考えられていた角膜内皮の再生が可能となる展望が生まれている。
術前抗VEGF薬：角膜血管新生の退縮によりハイリスク眼の拒絶反応率低減が検討されている。ベバシズマブの結膜下注射や点眼投与の臨床試験が進んでいる。
サイトカインプロファイリング：涙液や房水中のIFN-γ・IL-6・IL-17等のサイトカイン濃度を測定し、ハイリスク患者の層別化と個別化免疫抑制の基盤とする試みが進行している。
培養角膜内皮細胞の注入療法：ドナー不足と拒絶反応の問題を回避する再生医療アプローチとして、自家または他家の培養内皮細胞を前房内に注入する臨床研究が進んでいる。
iPS細胞由来角膜細胞：免疫原性の低い特殊なHLA型を有する他家iPS細胞バンクの利用や、培養角膜上皮細胞シートの作製が報告されており、将来的な拒絶反応フリーの移植医療が模索されている。
遺伝子治療・免疫調節療法：樹状細胞の抗原提示抑制や制御性T細胞の誘導を標的とする新規アプローチが前臨床段階で検討されている。
人工角膜（Boston KPro）：重度の角膜瘢痕・血管新生により通常のPKPでは拒絶反応リスクが極めて高い症例に対して、人工角膜置換術が選択肢となる。免疫学的拒絶反応は回避できる一方、感染・緑内障・retroprosthetic membraneなどの長期合併症が課題である。
角膜バイオプリンティング：3Dバイオプリンターで角膜組織を作製する研究が進行しており、将来的にはドナー依存性と拒絶反応の双方を解決する技術として期待される。

8. 参考文献

Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
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Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
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Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.