การปฏิเสธหลังการปลูกถ่ายกระจกตา

ประเด็นสำคัญของโรคนี้

• การปฏิเสธกระจกตาหลังปลูกถ่ายเป็นปฏิกิริยาภูมิไวเกินชนิดล่าช้าต่อกระจกตาผู้บริจาคชนิดเดียวกัน และเป็นสาเหตุหลักของความล้มเหลวในการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้น (PKP)
• ใน PKP การปฏิเสธเกิดขึ้นใน 10-30% ของกรณีหลังผ่าตัด มากกว่าครึ่งหนึ่งเกิดขึ้นภายในปีแรก แต่ก็สามารถเกิดขึ้นได้หลังจากระยะเวลานาน
• การปฏิเสธแบ่งเป็นสามประเภท: เยื่อบุผิว, สโตรมา, และเอนโดทีเลียม ชนิดเอนโดทีเลียมมีผลต่อพยากรณ์โรคของชิ้นปลูกถ่ายมากที่สุด
• ในการปฏิเสธชนิดเอนโดทีเลียม จะพบตะกอนที่ผิวด้านหลังกระจกตา (KP) ซึ่งจำกัดอยู่ภายในชิ้นปลูกถ่ายและเส้น Khodadoust เป็นลักษณะเฉพาะ
• การรักษาพื้นฐานคือยาหยอดตาสเตียรอยด์ความถี่สูง ในชนิดเอนโดทีเลียมให้เพิ่มการฉีดใต้เยื่อบุตาและการรักษาแบบมินิพัลส์ (Solu-Medrol 250 mg ทางหลอดเลือดดำ 3 วัน)
• ในตาที่มีความเสี่ยงสูง เช่น มีเส้นเลือดใหม่ที่กระจกตามากกว่า 2 จตุภาค, ตาที่ปลูกถ่ายซ้ำ หรืออายุน้อยกว่า 40 ปี ให้ใช้ไซโคลสปอรีนหรือทาโครลิมัสชนิดทั่วร่างกาย
• การผ่าตัด DMEK มีปริมาณแอนติเจนน้อยที่สุด และอัตราการปฏิเสธต่ำที่สุด โดยเฉลี่ย 1.9% (ช่วง 0-5.9%)

1. การปฏิเสธกระจกตาหลังปลูกถ่ายคืออะไร?

การปฏิเสธกระจกตาหลังปลูกถ่าย (corneal allograft rejection) คือการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันชนิดอัลโลจีนิกของผู้รับต่อเนื้อเยื่อกระจกตาของผู้บริจาค พยาธิวิทยาจัดเป็น ปฏิกิริยาภูมิไวเกินชนิดล่าช้า และเป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นในสัดส่วนหนึ่งหลังการปลูกถ่ายกระจกตา อัตราการเกิดการปฏิเสธหลังการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้น (PKP) อยู่ที่ประมาณ 10-30% และเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของความล้มเหลวของชิ้นปลูกถ่ายกระจกตา (graft failure) การปฏิเสธ ต้อหิน และการติดเชื้อ เป็นสามภาวะแทรกซ้อนหลักของการปลูกถ่ายกระจกตา

การปลูกถ่ายกระจกตาจัดอยู่ในประเภทการปลูกถ่ายอวัยวะที่มีอัตราความสำเร็จสูงที่สุด ใน PKP ครั้งแรกสำหรับดวงตาที่มีความเสี่ยงต่ำ อัตราการรอดชีวิตของกราฟต์ที่ 5 ปีหลังผ่าตัดสูงถึงประมาณ 95% ¹⁾ ความสำเร็จสูงนี้ได้รับการสนับสนุนจาก เอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกัน ของกระจกตา

ปัจจัยหลักที่ประกอบเป็นเอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันของกระจกตามีดังนี้:

• การไม่มีหลอดเลือด: เป็นอุปสรรคทางกายภาพต่อการส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันและส่วนประกอบของคอมพลีเมนต์
• การไม่มีท่อน้ำเหลือง: จำกัดการขนส่งเซลล์นำเสนอแอนติเจนไปยังต่อมน้ำเหลืองในภูมิภาค
• การแสดงออกของ Fas ligand: เหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสในทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นซึ่งแทรกซึมเข้าไป
• การแสดงออกของแอนติเจน MHC คลาส II ต่ำ: จำกัดความสามารถในการนำเสนอแอนติเจนโดยธรรมชาติ
• การเบี่ยงเบนภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับช่องหน้าม่านตา (ACAID): การเหนี่ยวนำให้เกิดความทนทานต่อภูมิคุ้มกันทั่วร่างกายต่อแอนติเจนในช่องหน้าม่านตา

เอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันไม่สมบูรณ์ ในดวงตาที่มีความเสี่ยงสูงซึ่งมีเส้นเลือดใหม่ในกระจกตา อัตราความล้มเหลวของกราฟต์ที่ 3 ปีหลังผ่าตัดอาจเกิน 35% สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของความล้มเหลวของกราฟต์คือปฏิกิริยาการปฏิเสธทางภูมิคุ้มกันที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ และอัตราการดำเนินจากปฏิกิริยาการปฏิเสธไปสู่ความล้มเหลวของกราฟต์รายงานไว้ที่ประมาณ 49% ¹⁾

การแยกความแตกต่างจากความล้มเหลวของกราฟต์

“ปฏิกิริยาการปฏิเสธการปลูกถ่าย” เป็นคำที่หมายถึงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจำเพาะของผู้รับต่อกระจกตาของผู้บริจาค ในทางกลับกัน ความล้มเหลวของผู้บริจาคปฐมภูมิ เกิดจากข้อบกพร่องในเนื้อเยื่อผู้บริจาคเอง การบาดเจ็บจากการผ่าตัด หรือการเก็บรักษาที่ไม่เหมาะสม และเป็นภาวะที่กราฟต์ไม่เคยใสภายใน 8 สัปดาห์หลังผ่าตัด ความล้มเหลวของผู้บริจาคปฐมภูมิไม่ได้เกิดจากภูมิคุ้มกัน และเกิดขึ้นในประมาณ 0.1% ของ PKP ³⁾

การวินิจฉัยปฏิกิริยาการปฏิเสธจะทำได้เฉพาะกับกราฟต์ที่คงความใสไว้อย่างน้อย 2 สัปดาห์หลังผ่าตัด มากกว่าครึ่งหนึ่งของกรณีเกิดขึ้นภายในปีแรกหลังผ่าตัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งช่วงสูงสุดระหว่าง 6 เดือนถึง 1 ปี อย่างไรก็ตาม มีกรณีที่เกิดปฏิกิริยาการปฏิเสธครั้งแรกหลังจากผ่าตัดมากกว่า 20 ปี

ระบาดวิทยาและการพยากรณ์โรค

การปลูกถ่ายกระจกตาเป็นการปลูกถ่ายเนื้อเยื่อที่ทำบ่อยที่สุดในโลก และในการสำรวจระหว่างประเทศปี 2012 PKP คิดเป็นประมาณ 70% ของการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งหมด ¹⁾ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา DSAEK และ DMEK สำหรับโรคเยื่อบุผิวดวงตาได้แพร่กระจายอย่างรวดเร็ว และ DALK สำหรับโรคกระจกตารูปกรวยและแผลเป็นหลังเยื่อบุตาอักเสบได้กลายเป็นทางเลือกมาตรฐาน ดังนั้นสัดส่วนของเทคนิคการผ่าตัดจึงเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก ¹⁾ อย่างไรก็ตาม PKP ยังคงจำเป็นสำหรับกระจกตาขุ่นกว้างและความผิดปกติ และมีความเสี่ยงต่อการปฏิเสธสูงที่สุด ¹⁾

ใน PKP ครั้งแรก อุบัติการณ์ของปฏิกิริยาการปฏิเสธรายงานไว้ที่ประมาณ 10-30% โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นระหว่าง 6 เดือนถึง 1 ปีหลังผ่าตัด อัตราการดำเนินจากตอนปฏิกิริยาการปฏิเสธไปสู่ความล้มเหลวของกราฟต์อยู่ที่ประมาณ 49% และกราฟต์ที่เคยประสบกับปฏิกิริยาการปฏิเสธแม้เพียงครั้งเดียวจะมีอัตราการรอดชีวิตระยะยาวต่ำกว่า ¹⁾ ดังนั้น การตรวจพบปฏิกิริยาการปฏิเสธตั้งแต่เนิ่นๆ และการเริ่มการรักษาอย่างรวดเร็วจึงเป็นปัจจัยชี้ขาดต่อการอยู่รอดของกราฟต์

Q ปฏิกิริยาการปฏิเสธการปลูกถ่ายกระจกตามักเกิดขึ้นเมื่อใด?

A

มากกว่าครึ่งหนึ่งของกรณีการปฏิเสธเกิดขึ้นภายในปีแรกหลังการผ่าตัด โดยเฉพาะในช่วง 6 เดือนถึง 1 ปี อย่างไรก็ตาม การปฏิเสธอาจเกิดขึ้นได้แม้ผ่านไปนาน ดังนั้นหากมีอาการเช่น ตาแดง มองไม่ชัด หรือการมองเห็นลดลงแม้ผ่านไปหลายปีหลังการผ่าตัด ควรรีบไปพบแพทย์ มีรายงานกรณีที่การปฏิเสธเกิดขึ้นหลังการฉีดวัคซีนมากกว่า 20 ปีหลังการผ่าตัด ¹⁰⁾

2. อาการหลักและอาการแสดงทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้

• ตามัวและการมองเห็นลดลงอย่างฉับพลัน: สะท้อนถึงอาการบวมน้ำของกระจกตาที่ปลูกถ่าย เป็นอาการเริ่มต้นที่สำคัญที่สุด
• ตาแดง: ส่วนใหญ่เป็นภาวะเลือดคั่งของเลนส์ปรับเลนส์
• กลัวแสง: จะเด่นชัดเมื่อมีการอักเสบในช่องหน้าม่านตา
• ปวดตาและรู้สึกมีสิ่งแปลกปลอม: มีระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง
• จุดสูงสุดของการเกิดการปฏิเสธคือประมาณ 3 เดือนและ 1 ปีหลังการผ่าตัด
• สิ่งสำคัญคือต้องไปพบแพทย์ทันทีเมื่อมีอาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้

อาการแสดงทางคลินิก

เกณฑ์การวินิจฉัยการปฏิเสธ ได้แก่ ตาแดง กลัวแสง การมองเห็นลดลง เซลล์ในช่องหน้าม่านตา ตะกอนที่กระจกตา (KP) เส้นการปฏิเสธของเอ็นโดทีเลียมหรือเอพิทีเลียม การแทรกซึมใต้เอพิทีเลียม หรืออาการบวมเฉพาะที่ของ graft ¹⁾ KP ที่จำกัดเฉพาะ graft เป็นลักษณะเด่นที่สุด และการไม่มี KP ในกระจกตาของผู้รับเป็นจุดแยกที่สำคัญจากภาวะเอ็นโดทีเลียมอักเสบจากไวรัส

การจำแนกการปฏิเสธ 3 ชนิด

การปฏิเสธแบ่งออกเป็น 3 ชนิดตามชั้นที่ได้รับผลกระทบ: ชนิดเอพิทีเลียม, ชนิดสโตรมา, และชนิดเอ็นโดทีเลียม ชนิดเอ็นโดทีเลียมมีผลต่อพยากรณ์โรคของ graft มากที่สุด และการรักษาที่ล่าช้าจะนำไปสู่ความล้มเหลวของเอ็นโดทีเลียมที่ไม่สามารถกลับคืนได้และการมองเห็นลดลง

การปฏิเสธชนิดเอพิทีเลียม (epithelial rejection)

• ความถี่ต่ำ ประมาณ 2% ของกรณีการปฏิเสธทั้งหมด
• รอยโรคเริ่มต้นคือการแทรกซึมใต้เยื่อบุผิวรูปกลมขนาด 0.2–0.5 มม. ซึ่งเกิดขึ้นใต้เยื่อโบว์แมนโดยตรง
• เมื่อดำเนินไป จะเกิดรอยโรคเส้นนูนบวมน้ำ (epithelial rejection line)
• แทบไม่มีผลต่อการหายใสของ graft เอง
• ต้องระวังเพราะอาจเป็นปัจจัยกระตุ้นให้เกิด endothelial rejection

Stromal rejection (การปฏิเสธชั้นสโตรมา)

• อาการบวมน้ำของสโตรมาเป็นเพียงสิ่งตรวจพบเดียว
• ในตาที่ได้รับการผ่าตัด lamellar keratoplasty (ชั้นลึก) ที่ไม่เกิด endothelial rejection การวินิจฉัยทำได้ง่ายกว่า
• แยกจาก corneal edema จาก endothelial rejection ในตา PKP ได้ยาก
• ใน DALK อาจพบ stromal infiltration และ interface neovascularization เป็น stromal immune rejection⁴⁾

Endothelial rejection (การปฏิเสธชั้นเอ็นโดทีเลียม)

• คิดเป็นประมาณ 50% ของการปฏิเสธทั้งหมด และสำคัญที่สุดทางคลินิก
• การพอกพูนที่ผิวด้านหลังของกระจกตาซึ่งจำกัดอยู่เฉพาะใน graft เป็นสิ่งตรวจพบสำคัญ
• KP อาจกระจายทั่วผิว endothelial ของ graft หรือเกิดเป็น Khodadoust line (rejection line)
• เมื่อเกิด Khodadoust line จะมี stromal edema ร่วมในบริเวณเดียวกัน
• ร่วมกับ ciliary injection และ inflammation ในช่องหน้าตา แต่มักน้อยกว่า uveitis ทั่วไป
• ชนิดผสม (เช่น เยื่อบุผิว + เยื่อบุโพรง) พบได้ประมาณ 30% ของกรณีการปฏิเสธ

Q เส้น Khodadoust คืออะไร?

A

เส้น Khodadoust คือการสะสมตัวเป็นเส้นตรงที่มีลักษณะเฉพาะบนผิวด้านหลังของกระจกตาในการปฏิเสธชนิดเยื่อบุโพรง แสดงถึงแนวหน้าของการดำเนินไปของการปฏิเสธที่เคลื่อนที่ไปเรื่อยๆ บนผิวเยื่อบุโพรงของ graft ในบริเวณที่เส้นผ่าน เซลล์เยื่อบุโพรงจะถูกทำลายทำให้เกิดอาการบวมน้ำในชั้นสโตรมา เมื่อพบเส้น Khodadoust ต้องเริ่มการรักษาด้วยสเตียรอยด์ชนิดแรงทันที

อัตราการปฏิเสธจำแนกตามประเภทการผ่าตัด

การผ่าตัดปลูกถ่ายกระจกตาแบ่งออกเป็น: การปลูกถ่ายกระจกตาแบบทะลุทะลวง (PKP), การปลูกถ่ายกระจกตาชั้นหน้าส่วนลึก (DALK), การปลูกถ่ายเยื่อบุโพรงกระจกตาแบบอัตโนมัติโดยลอกเยื่อ Descemet (DSAEK) และการปลูกถ่ายเยื่อบุโพรงเยื่อ Descemet (DMEK) อัตราการปฏิเสธแตกต่างกันอย่างมากระหว่างวิธีการผ่าตัดเนื่องจากปริมาณเนื้อเยื่อผู้บริจาคที่ปลูกถ่ายและภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกัน

การปลูกถ่ายกระจกตาแบบทะลุทะลวง (PKP)

อัตราการปฏิเสธ: ประมาณ 4.9% ถึง 28.9%^{1, 3)}

ลักษณะเฉพาะ: ปลูกถ่ายกระจกตาทุกชั้น (เยื่อบุผิว, สโตรมา, เยื่อ Descemet, เยื่อบุโพรง) จึงมีปริมาณแอนติเจนมากที่สุด

ระยะเวลาเกิด: จุดสูงสุดระหว่าง 6 เดือนถึง 1 ปีหลังผ่าตัด มากกว่าครึ่งหนึ่งของกรณีเกิดขึ้นภายในปีแรก

การปลูกถ่ายกระจกตาชั้นหน้าส่วนลึก (DALK)

อัตราการปฏิเสธ: 1% ถึง 24%⁴⁾

ลักษณะเฉพาะ: เยื่อบุโพรงของผู้บริจาคถูกเก็บรักษาไว้ ดังนั้นโดยหลักการแล้วจะไม่เกิดการปฏิเสธชนิดเยื่อบุโพรง

ความท้าทาย: อาจเกิดการปฏิเสธชนิดสโตรมาได้ การทะลุของเยื่อ Descemet และช่องหน้าม่านตาสองชั้นเป็นภาวะแทรกซ้อนที่มีลักษณะเฉพาะ

การปลูกถ่ายเยื่อบุโพรงกระจกตาแบบอัตโนมัติโดยลอกเยื่อ Descemet (DSAEK)

อัตราการปฏิเสธ: เฉลี่ย 10% (ช่วง 0% ถึง 45%)³⁾

อัตราความล้มเหลวปฐมภูมิ: เฉลี่ย 5% (ช่วง 0–29%)

ลักษณะ: ใช้สโตรมาชั้นหลังประมาณ 50–100 ไมครอนเป็นพาหะ มีเคราติกพรีซิพิเทต (KP) เล็กน้อยและเม็ดสีกระจายที่ผิวด้านหลังของกระจกตา ส่วนใหญ่เป็นกรณีไม่รุนแรง

การปลูกถ่ายเยื่อบุผนังกระจกตาชั้นเดสเซเมท (DMEK)

อัตราการปฏิเสธ: เฉลี่ย 1.9% (ช่วง 0–5.9%) ^{3, 7)}

อัตราความล้มเหลวปฐมภูมิ: 1.7%

ลักษณะ: ปลูกถ่ายเฉพาะเยื่อเดสเซเมทและชั้นเยื่อบุผนังเท่านั้น ปริมาณแอนติเจนน้อยที่สุด ไม่มีการเย็บ จึงไม่มีการปฏิเสธที่เกี่ยวข้องกับการเย็บ

การศึกษาแบบกลุ่มใหญ่แสดงให้เห็นว่า DMEK มีความเสี่ยงต่อการปฏิเสธต่ำกว่า PKP และ DSAEK อย่างมีนัยสำคัญ ³⁾ ในทางกลับกัน การวิเคราะห์อภิมานจาก 8 การศึกษา 376 ตาที่เปรียบเทียบ UT-DSAEK (DSAEK บางพิเศษ ความหนาชิ้น graft <130 ไมครอน) และ DMEK ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในความเสี่ยงต่อการปฏิเสธที่ 12 เดือนหลังผ่าตัด ²⁾ ในการวิเคราะห์อภิมานเดียวกัน ค่าความคมชัดของภาพที่แก้ไขแล้ว logMAR ที่ 12 เดือนดีกว่าใน DMEK เมื่อเทียบกับ UT-DSAEK (ความแตกต่างเฉลี่ย −0.06; ช่วงความเชื่อมั่น 95% −0.10 ถึง −0.02) แต่ความเสี่ยงของการเติมอากาศซ้ำ (rebubbling) สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม DMEK (OR 2.76; ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.46–5.22) ²⁾ ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์ในเนเธอร์แลนด์ใน 54 ตา สัดส่วนที่ได้ 20/25 หรือดีกว่าที่ 12 เดือนสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม DMEK เมื่อเทียบกับกลุ่ม DSAEK (66% เทียบกับ 33%, P=0.02) ในขณะที่ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังหรือการเปลี่ยนแปลงค่าสายตา ¹¹⁾

การแยกความแตกต่างของสิ่งสะสมที่ผิวด้านหลังกระจกตา

การปฏิเสธชั้นเยื่อบุผนังและเยื่อบุผนังอักเสบจากไวรัสมีลักษณะทางคลินิกคล้ายคลึงกัน และรูปแบบการเกาะของ KP เป็นจุดแยกความแตกต่างที่น่าเชื่อถือที่สุด

ลักษณะ	การปฏิเสธ	เยื่อบุผนังอักเสบจาก HSV/VZV	เยื่อบุผนังอักเสบจาก CMV
การกระจายของ KP	จำกัดเฉพาะใน graft	พบนอก graft ด้วย	พบนอก graft ด้วย
สีของ KP	ขาวถึงขาวเทา	น้ำตาล	น้ำตาลถึงขาว
ลักษณะเฉพาะ	เส้น Khodadoust	สามเหลี่ยมของ Arlt	รอยโรคแบบเหรียญ

ในการปฏิเสธ graft KP ที่จำกัดเฉพาะ graft เป็นลักษณะเด่นที่สุด และแตกต่างจาก viral endothelialitis ที่มี KP บนกระจกตาของผู้รับ การบันทึกการกระจายของ KP ระหว่างการตรวจประจำวันมีประโยชน์อย่างมากในการวินิจฉัยแยกโรค เนื่องจากตะกอนที่ผิวหลังกระจกตาอาจติดมาจาก donor ระหว่างการปลูกถ่ายกระจกตา

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ปัจจัยเสี่ยงของการปลูกถ่ายกระจกตาแบบทะลุทะลวง

กรณีที่เกิดปฏิกิริยาปฏิเสธได้ง่ายใน PKP เรียกว่าตาที่มีความเสี่ยงสูง และมีปัจจัยดังต่อไปนี้:

• การบุกรุกของหลอดเลือดเข้าไปในสโตรมาของกระจกตาตั้งแต่ 2 ควอดแรนต์ขึ้นไป: ปัจจัยเสี่ยงที่ได้รับการยอมรับมากที่สุด
• ตาที่ปลูกถ่ายซ้ำ: อัตราการปฏิเสธเพิ่มขึ้นเนื่องจากการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อน
• ประวัติการปฏิเสธ graft มาก่อน: ความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำสูง
• โรคผิวตาอักเสบและโรคกระจกตาอักเสบหลังติดเชื้อที่กระจกตา: การอักเสบก่อนผ่าตัดจะกระตุ้นเตียงปลูกถ่าย
• ชิ้นปลูกถ่ายขนาดใหญ่: เพิ่มปริมาณแอนติเจนที่ปลูกถ่ายและความใกล้ชิดกับหลอดเลือดที่ลิมบัส
• การยึดเกาะของม่านตาส่วนหน้า: การสัมผัสระหว่างม่านตากับเอ็นโดทีเลียมของผู้บริจาคกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน
• อายุผู้ป่วย 40 ปีหรือน้อยกว่า: ยิ่งอายุน้อย การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันยิ่งรุนแรง
• ภาวะภูมิแพ้: พื้นหลังภูมิคุ้มกันที่เด่น Th2 อาจเกี่ยวข้องกับการปฏิเสธ
• ประวัติโรคต้อหินหรือการผ่าตัดต้อหิน: การเปลี่ยนแปลงของผิวตาและการไหลของอารมณ์ขันมีผล
• ไหมเย็บหลวมหรือขาด: ไหมเย็บที่โผล่ออกมาจะกระตุ้นการสร้างเส้นเลือดใหม่และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

ปัจจัยเสี่ยงของการปลูกถ่ายเอ็นโดทีเลียมกระจกตาและการปลูกถ่ายเยื่อเดสเซเม็ทเอ็นโดทีเลียม

• โรคต้อหินที่มีอยู่ก่อน
• ช่วงลดสเตียรอยด์: การลดอย่างรวดเร็วอาจกระตุ้นให้เกิดการปฏิเสธ
• การยึดเกาะของม่านตาส่วนหน้ารอบนอก: ได้รับการยืนยันว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการปฏิเสธในแบบจำลองสัตว์⁷⁾
• ประวัติการติดเชื้อเริม
• ความเครียดทางกายภาพต่อเอ็นโดทีเลียมแม้ไม่มีการเย็บ: การยึดเกาะของชิ้นปลูกถ่ายไม่ดีหรือการฉีดอากาศซ้ำ

ใน DMEK การปฏิเสธเอ็นโดทีเลียมพบได้น้อย แต่อาจเกิดขึ้นได้ระหว่างการลดสเตียรอยด์ มีรายงานกรณีการปฏิเสธเมื่อเปลี่ยนจากเบตาเมทาโซนเป็นฟลูออโรเมโทโลน 15 เดือนหลัง DMEK⁷⁾ กรณีที่มีการยึดเกาะของม่านตาส่วนหน้ารอบนอกก็แสดงความเสี่ยงต่อการปฏิเสธสูงขึ้นหลัง DMEK⁷⁾

ผลของการจับคู่ HLA

ในการปลูกถ่ายอวัยวะแข็ง ผลการยับยั้งการปฏิเสธผ่านการจับคู่ HLA เป็นที่ยอมรับแล้ว แต่ในการปลูกถ่ายกระจกตา ผลการศึกษายังไม่สอดคล้องกัน ¹⁾ การศึกษา Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) ที่ดำเนินการในสหราชอาณาจักรเป็นการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ที่ศึกษาผลของการจับคู่ HLA คลาส II (HLA-DR) ใน PKP ความเสี่ยงสูงไปข้างหน้า ¹⁾ ตั้งแต่ปี 1998 ถึง 2011 มีการรวบรวมการปลูกถ่าย 1133 ราย และภายใต้เงื่อนไขความไม่เข้ากันของ HLA คลาส I ≤2 แอนติเจน ผู้ป่วยถูกแบ่งชั้นเป็นกลุ่มความไม่เข้ากันของ HLA-DR 0, 1 และ 2 โดยใช้วิธี cohort minimization ¹⁾ เพื่อหลีกเลี่ยงข้อผิดพลาดของวิธีทางซีรั่มวิทยา จึงใช้วิธีที่ใช้ DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) ในการตรวจเนื้อเยื่อของผู้บริจาคและผู้รับ ¹⁾

ใน CTFS II ไม่พบความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างจำนวนความไม่เข้ากันของ HLA-DR กับอัตราการเกิดการปฏิเสธ ¹⁾ ดังที่แสดงในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ มีวิถีภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันหลายวิถีที่เกี่ยวข้องกับการปฏิเสธการปลูกถ่ายกระจกตา และความซ้ำซ้อนของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันนี้ถือเป็นสาเหตุหนึ่งที่อธิบายความไม่สอดคล้องกันของผลการศึกษาการจับคู่ HLA ¹⁾ ในทางกลับกัน มีฉันทามติว่าการจับคู่ HLA คลาส I มีแนวโน้มเป็นประโยชน์ในการปลูกถ่ายความเสี่ยงสูง ¹⁾

การปฏิเสธที่เกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีนโควิด-19

มีการรายงานการปฏิเสธการปลูกถ่ายกระจกตาหลังการฉีดวัคซีนโควิด-19 ทั้งในวัคซีน mRNA (BNT162b2) วัคซีนไวรัสเวกเตอร์ (ChAdOx1) และวัคซีนเชื้อตาย (Sinopharm)

• วัคซีน BNT162b2: มีรายงานผู้ป่วย 2 รายที่มีการปฏิเสธ PKP แบบเฉียบพลันประมาณ 2 สัปดาห์หลังเข็มแรก ทั้งสองรายตอบสนองดีต่อสเตียรอยด์เฉพาะที่และทั่วร่างกาย ⁶⁾ นอกจากนี้ยังมีกรณีการปฏิเสธใน PKP ที่ทำมานานกว่า 20 ปี 10 วันหลังฉีดวัคซีน BNT162b2 ¹⁰⁾
• วัคซีน ChAdOx1: มีกรณีการปฏิเสธชั้นเอนโดทีเลียมของ PKP เลเซอร์เฟมโตวินาที 2 สัปดาห์หลังฉีดวัคซีน โดยมีเส้น Khodadoust และการอักเสบในช่องหน้าม่านตา และฟื้นตัวหลังการรักษาด้วยสเตียรอยด์ 5 สัปดาห์ ⁸⁾
• วัคซีนเชื้อตาย Sinopharm: มีรายงานการปฏิเสธ 2 รายหลังการฉีดวัคซีน ⁹⁾

มีการสะสมผู้ป่วยมากกว่า 20 รายที่เกี่ยวข้องกับวัคซีนหลายชนิดและเทคนิคการผ่าตัดหลายวิธี และส่วนใหญ่ฟื้นตัวด้วยการรักษาด้วยสเตียรอยด์ ⁹⁾ ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุยังไม่ชัดเจน แต่มีการตั้งสมมติฐานว่าการกระตุ้นภูมิคุ้มกันทั่วร่างกายจากการฉีดวัคซีนอาจกระตุ้นให้เกิดการปฏิเสธผ่านปฏิกิริยาข้ามกับกระจกตาที่ปลูกถ่ายหรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบไม่จำเพาะ ^{6, 9)}

Q การปฏิเสธสามารถเกิดขึ้นได้หลังการฉีดวัคซีนโควิด-19 หรือไม่?

A

มีการรายงานการเกิดปฏิกิริยาปฏิเสธภายใน 1-3 สัปดาห์หลังการฉีดวัคซีน ไม่ว่าจะเป็นวัคซีน mRNA วัคซีนไวรัสเวกเตอร์ หรือวัคซีนเชื้อตาย ผู้ป่วยส่วนใหญ่ฟื้นตัวเมื่อตอบสนองต่อการรักษาด้วยสเตียรอยด์ ⁹⁾ ผู้ป่วยที่มีประวัติการปลูกถ่ายกระจกตา ควรปรึกษาแพทย์เกี่ยวกับการเพิ่มยาหยอดตาสเตียรอยด์ก่อนฉีดวัคซีน และการเฝ้าสังเกตตนเองหลังฉีดวัคซีน (การมองเห็น ตาแดง ปวดตา)

การป้องกันและการดูแลประจำวัน

เมื่อผู้ป่วยปลูกถ่ายกระจกตาจะได้รับวัคซีน ควรเพิ่มหรือเสริมสเตียรอยด์เฉพาะที่สองสามวันก่อนฉีด และเฝ้าสังเกตการเปลี่ยนแปลงของการมองเห็น ตาแดง และปวดตาหลังฉีดด้วยตนเอง หากมีประวัติโรคเริมที่กระจกตา ควรพิจารณาให้ยาต้านไวรัสเพื่อป้องกัน การตรวจพบปฏิกิริยาปฏิเสธตั้งแต่เนิ่นๆ มีผลอย่างมากต่อพยากรณ์โรคของชิ้นปลูกถ่าย ดังนั้นจึงสำคัญที่จะต้องไปพบแพทย์โดยไม่รอจนถึงวันถัดไปเมื่อรู้สึกผิดปกติ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit Lamp Examination)

การวินิจฉัยปฏิกิริยาปฏิเสธส่วนใหญ่ทำโดยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด มีการตรวจสอบผลการตรวจต่อไปนี้อย่างเป็นระบบ

• การสะสมที่ผิวหลังกระจกตาจำกัดเฉพาะชิ้นปลูกถ่าย: ลักษณะเด่นที่สุดของปฏิกิริยาปฏิเสธ
• เส้น Khodadoust: เส้น KP ที่เคลื่อนที่บนผิวของเอนโดทีเลียม
• กระจกตาบวมน้ำและรอยย่นของเยื่อ Descemet: ตัวบ่งชี้การทำงานของเอนโดทีเลียมลดลง
• เซลล์และแฟลร์ในช่องหน้าตา: มักไม่รุนแรงแต่เป็นผลการตรวจที่สำคัญของปฏิกิริยาปฏิเสธ
• การแทรกซึมใต้เยื่อบุผิวและเส้นปฏิเสธของเยื่อบุผิว: สังเกตได้ในปฏิกิริยาปฏิเสธชนิดเยื่อบุผิว
• การคั่งของเลือดในซิลิอารีบอดี: ตาแดงรุนแรงรอบชิ้นปลูกถ่าย
• ความดันลูกตาสูง: อาจเกิดร่วมได้ แต่การเพิ่มขึ้นเรื้อรังต่อเนื่องบ่งชี้ถึงการอักเสบของเอนโดทีเลียมจากไวรัส

การตรวจเสริม

• การวัดความหนากระจกตา (Pachymetry): การเพิ่มขึ้นของความหนากระจกตาเป็นตัวบ่งชี้เริ่มต้นของการทำงานของเอนโดทีเลียมลดลง ข้อมูลพื้นฐานก่อนผ่าตัดมีประโยชน์สำหรับการตรวจพบปฏิกิริยาปฏิเสธตั้งแต่เนิ่นๆ ³⁾
• OCT ส่วนหน้า: เพื่อประเมินสภาพการยึดติดระหว่าง graft กับกระจกตาของโฮสต์ การกระจายของอาการบวมน้ำของสโตรมา และการยึดติดที่ไม่ดีของ graft DSAEK
• กล้องจุลทรรศน์ Specular: เพื่อประเมินความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตาในเชิงปริมาณ ความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตาขั้นต่ำของผู้บริจาคตาม CTFS II คือ 2200 เซลล์/ตร.มม. โดยเฉลี่ย 2684 (SD 231) เซลล์/ตร.มม.¹⁾
• การตรวจ PCR ของน้ำในช่องหน้าตา: ทำเมื่อยากต่อการแยกความแตกต่างจากการติดเชื้อไวรัสเริมหรือ CMV⁷⁾
• การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA) และอินโดไซยานีนกรีน: อาจใช้เพื่อประเมินการสร้างเส้นเลือดใหม่ของ graft และกิจกรรมของมัน
• กล้องจุลทรรศน์คอนโฟคอล: ช่วยให้ประเมินการแทรกซึมของเซลล์เดนไดรต์และเซลล์อักเสบในกระจกตา และมีการใช้มากขึ้นในงานวิจัย

การวินิจฉัยแยกโรค

ภาวะหลักที่ต้องแยกจากปฏิกิริยาการปฏิเสธแบบเยื่อบุผนังมีดังนี้:

• โรคกระจกตาอักเสบร่วมกับม่านตาอักเสบจากเริม (Herpetic Keratouveitis): แยกจากปฏิกิริยาการปฏิเสธแบบเยื่อบุผนังได้ยากมาก สามารถเกิดขึ้นได้แม้ในผู้ป่วยที่ไม่มีประวัติชัดเจนของเริมที่กระจกตา เนื่องจากการรักษาปฏิกิริยาการปฏิเสธก็สามารถรักษาโรคนี้ได้เช่นกัน การวินิจฉัยทางคลินิกจึงยากยิ่งขึ้น จุดแยกเพียงอย่างเดียวคือรูปแบบการเกาะของตะกอนที่เยื่อบุผนัง (KP); ในเริม KP จะเกาะไม่เพียงแต่บน graft แต่ยังบนกระจกตาของผู้รับโดยรอบด้วย
• เยื่อบุผนังกระจกตาอักเสบจาก CMV: มีลักษณะเฉพาะคือ KP แบบรอยโรคเหรียญ และความดันลูกตาสูงเรื้อรังต่อเนื่อง การตรวจ PCR ของน้ำในช่องหน้าตามีประโยชน์ในการยืนยัน
• ความผิดปกติของเยื่อบุผนัง graft: ความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังลดลงทีละน้อยโดยไม่มีปฏิกิริยาการปฏิเสธ ทำให้เกิดความล้มเหลวในการทำงานเมื่อเวลาผ่านไป การแยกโรคขึ้นอยู่กับประวัติการอักเสบ แต่มักแยกได้ยากเมื่อเกิดอาการบวมน้ำที่กระจกตาในช่วงเวลาการตรวจที่ยาวนาน
• การติดเชื้อหลังผ่าตัด: หลังการปลูกถ่ายกระจกตา ผู้ป่วยมีแนวโน้มติดเชื้อ จำเป็นต้องแยกการติดเชื้อแบคทีเรีย เชื้อรา และเริมก่อนเสริมการกดภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะบริเวณที่ไหมเย็บโผล่ออกมามักเป็นแหล่งติดเชื้อ ควรเพาะเชื้อและตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์จากสิ่งขูด (แบคทีเรียและเชื้อรา) เพื่อระบุเชื้อก่อโรคและความไวต่อยา การติดเชื้อระยะปลายมากกว่าครึ่งหนึ่งเกิดจากไหมเย็บ
• ความดันลูกตาสูงที่ตอบสนองต่อสเตียรอยด์: เมื่อความดันลูกตาสูงขึ้นระหว่างการใช้สเตียรอยด์เป็นเวลานาน ต้องแยกจากต้อหินจากสเตียรอยด์ พิจารณาเปลี่ยนไปใช้สเตียรอยด์ที่มีผลต่อความดันลูกตาน้อยกว่า เช่น loteprednol หรือ fluorometholone

Q จะแยกปฏิกิริยาการปฏิเสธออกจากเยื่อบุผนังกระจกตาอักเสบจากเริมได้อย่างไร?

A

จุดแยกที่สำคัญที่สุดคือการกระจายของ KP ในปฏิกิริยาการปฏิเสธ KP จะจำกัดอยู่เฉพาะใน graft เป็นหลัก ในเยื่อบุผนังกระจกตาอักเสบจาก HSV/VZV KP จะเกาะบนกระจกตาของผู้รับนอก graft ด้วย ในเยื่อบุผนังกระจกตาอักเสบจาก CMV จะมี KP แบบรอยโรคเหรียญและความดันลูกตาสูงเรื้อรังต่อเนื่อง หากยืนยันได้ยาก ให้ใช้การตรวจ PCR น้ำในช่องหน้า การตรวจแอนติบอดีในซีรั่ม และการตอบสนองต่อการรักษาด้วยสเตียรอยด์ร่วมกัน

5. การรักษามาตรฐาน

การรักษาปฏิกิริยาการปฏิเสธโดยพื้นฐานคือการลดการอักเสบด้วยสเตียรอยด์ ในชนิดเยื่อบุผิวและชนิดเนื้อเยื่อ การใช้ยาหยอดสเตียรอยด์เพียงอย่างเดียวมักเพียงพอ แต่ในชนิดเยื่อบุโพรง การปกป้องเซลล์เยื่อบุโพรงอย่างเร่งด่วนโดยการลดการอักเสบเป็นสิ่งจำเป็น ในการรักษาระยะเฉียบพลัน ยากดภูมิคุ้มกันต้องใช้เวลาในการออกฤทธิ์ จึงไม่ได้ผลเมื่อใช้เพียงอย่างเดียว ต้องใช้ร่วมกับสเตียรอยด์

แนวทางการรักษาปฏิกิริยาการปฏิเสธเฉียบพลัน

เล็กน้อย (ชนิดเยื่อบุผิว/เนื้อเยื่อ)

• ยาหยอด Rinderon PF 0.1% (betamethasone sodium phosphate, ปราศจากสารกันเสีย) เริ่มหยอดบ่อยๆ 6-8 ครั้งต่อวัน
• พิจารณาผลต่อเยื่อบุผิว เลือกยาหยอดสเตียรอยด์ที่ไม่มีสารกันเสีย
• ลดขนาดยาลงทีละน้อยในช่วง 6-8 สัปดาห์

รุนแรง (ชนิดเยื่อบุโพรง/เส้น Khodadoust บวก)

• ยาหยอด Rinderon PF 0.1% หยอดทุกชั่วโมงอย่างบ่อยครั้ง
• หากจำเป็น ให้ Solu-Medrol ฉีด (methylprednisolone sodium succinate) 250 มก./วัน ทางหลอดเลือดดำเป็นเวลา 3 วัน (การบำบัดแบบ mini-pulse)
• บางครั้งอาจฉีด dexamethasone หรือ betamethasone ใต้เยื่อบุตา
• หลังอาการสงบ ให้ใช้ betamethasone 0.1% 4 ครั้งต่อวันเป็นเวลา 1 ปีหรือมากกว่า จากนั้นเปลี่ยนเป็นสเตียรอยด์ความเข้มข้นต่ำเพื่อการรักษาระยะยาว

ด้วยการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ ผู้ป่วยปฏิกิริยาการปฏิเสธเฉียบพลันมากกว่า 50% จะฟื้นตัว ในขณะที่การรักษาที่ล่าช้าอาจนำไปสู่การสูญเสียเซลล์เยื่อบุโพรงอย่างถาวรและความล้มเหลวของการปลูกถ่าย การให้ความรู้ผู้ป่วยเกี่ยวกับอาการหลังผ่าตัด (ตาแดง ตาพร่า ปวดตา กลัวแสง) และเน้นให้มาพบแพทย์ทันทีเมื่อมีความผิดปกติเป็นสิ่งสำคัญ

การจัดการป้องกันหลังผ่าตัด

การจัดการป้องกันปฏิกิริยาการปฏิเสธหลังการปลูกถ่ายกระจกตาใช้แนวทางสองขั้นตอนตามการแบ่งระดับความเสี่ยง

การจัดการหลังผ่าตัดสำหรับตาความเสี่ยงปกติ

ยาหยอดตาปฏิชีวนะ: Cravit 1.5% (levofloxacin) วันละ 5 ครั้ง → ลดลงทีละน้อยแล้วหยุด

ยาหยอดตาสเตียรอยด์: Rinderon 0.01% (betamethasone) วันละ 5 ครั้ง → เปลี่ยนเป็น Flumetholon 0.1% (fluorometholone) วันละ 2-3 ครั้ง

เสริม: Lindeta PF 0.1% ใช้ร่วมเมื่อมีความผิดปกติของเยื่อบุผิวอย่างรุนแรง

ทั่วร่างกาย: Flumarin 1 กรัม/วัน (flomoxef sodium) ฉีดเข้าหลอดเลือดดำตั้งแต่วันผ่าตัดเป็นเวลาหลายวัน

การจัดการหลังผ่าตัดสำหรับตาที่มีความเสี่ยงสูง

ยาหยอดตาสเตียรอยด์: เริ่มเช่นเดียวกับตาความเสี่ยงปกติ ต่อเนื่องเป็นเวลา 1 ปีหรือมากกว่า

สเตียรอยด์ทั่วร่างกาย: Rinderon 0.4% 2 มก. วันละครั้ง ฉีดเข้าหลอดเลือดดำเป็นเวลา 3 วันตั้งแต่วันผ่าตัด จากนั้น Rinderon เม็ด 0.5 มก. ครั้งละ 2 เม็ด วันละ 2 ครั้ง ลดลงทีละน้อยใน 2 สัปดาห์

Cyclosporin A: Neoral แคปซูล 25 มก. 3 มก./กก./วัน รักษาระดับ trough 70-100 นาโนกรัม/มล.

Tacrolimus (กรณีไม่ตอบสนองต่อ CsA): Prograf (tacrolimus hydrate) 0.05-0.1 มก./กก./วัน ระดับ trough 8-10 นาโนกรัม/มล. นานถึง 2 เดือนหลังผ่าตัด จากนั้น 5-6 นาโนกรัม/มล.

การให้ยากดภูมิคุ้มกันทั่วร่างกาย

Cyclosporin A ใช้ในกรณีที่มีความเสี่ยงสูง เช่น การบุกรุกของหลอดเลือดในสโตรมาของกระจกตาตั้งแต่ 2 ควอดแรนต์ขึ้นไป กรณีปลูกถ่ายซ้ำ ประวัติการปฏิเสธ การปลูกถ่ายลิมบัสจากผู้อื่น ปรับขนาดยาตามระดับ C2 (ความเข้มข้นของยาในเลือด 2 ชั่วโมงหลังรับประทาน) หรือระดับ trough และให้ต่อเนื่องประมาณ 6 เดือนหลังผ่าตัด ติดตามผลข้างเคียงทั่วร่างกายโดยเฉพาะการทำงานของไตอย่างสม่ำเสมอ

Tacrolimus ใช้เป็นยาทดแทนในกรณีที่เกิดปฏิกิริยาปฏิเสธขณะรับประทาน cyclosporin ทางปาก ระดับ trough เป้าหมายคือ 8-10 นาโนกรัม/มล. นานถึง 2 เดือนหลังผ่าตัด จากนั้น 5-6 นาโนกรัม/มล. ยาหยอดตา tacrolimus 0.03% ยังใช้เฉพาะที่เพื่อป้องกันการปฏิเสธในการปลูกถ่ายกระจกตาที่มีความเสี่ยงสูง

ยาหยอดตา cyclosporin A 1% มีประโยชน์เป็นทางเลือกในกรณีที่มีความดันลูกตาสูงที่ตอบสนองต่อสเตียรอยด์ ทำให้สามารถลดสเตียรอยด์ได้เร็วขึ้น ในกรณีปฏิเสธสองข้างในผู้ป่วย PKP อายุ 18 ปี ได้รับการทุเลาด้วยการรักษา methylprednisolone pulse แล้วเปลี่ยนเป็นยาหยอดตา CsA 1% เพื่อคงสภาพ⁵⁾ ยาหยอดตา CsA 1% ช่วยให้ลดสเตียรอยด์ชนิดแรงได้เร็วและมีส่วนช่วยในการคงสภาพ graft ในระยะยาว⁵⁾

การจัดการระยะยาวหลังการปฏิเสธ

หลังการทุเลา การใช้ยาหยอดตาสเตียรอยด์ต่อเนื่องในระยะยาวสามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำได้³⁾ ควรตัดไหมทันทีเมื่อพบว่าหลวมหรือขาด การโผล่ของไหมเป็นปัจจัยกระตุ้นทั้งการปฏิเสธและการติดเชื้อระยะหลัง จึงเป็นจุดสำคัญในการติดตาม การอักเสบเฉพาะที่จากการตัดไหมบางครั้งอาจกระตุ้นให้เกิดการปฏิเสธ ดังนั้นควรเพิ่มการรักษาด้วยยาหยอดตาสเตียรอยด์และยาปฏิชีวนะชั่วคราวหลังตัดไหม

การจัดการไหมเย็บเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อการพยากรณ์โรคระยะยาวหลังการปลูกถ่ายกระจกตา การใช้สีย้อมฟลูออเรสซีนในการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit-lamp) จะช่วยให้ตรวจพบไหมเย็บที่หลวม ขาด หรือความผิดปกติของเยื่อบุผิวรอบข้างได้ง่าย โดยหลักการแล้ว การตัดไหมเย็บแบบต่อเนื่องควรทำทั้งหมด และควรทำหลังการผ่าตัดอย่างน้อย 1 ปี ซึ่งสามารถตัดไหมได้อย่างปลอดภัย เพื่อให้ได้การมองเห็นที่ดีขึ้นหลังการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้น การลดสายตาเอียงเป็นสิ่งจำเป็น และควรปรับไหมเย็บซ้ำๆ ตั้งแต่ระยะแรกหลังผ่าตัด โดยประเมินจากภาพไมริง (mireng) และแผนที่กระจกตา (topography) สายตาเอียงแบบสายตายาวเกิน 5 ไดออปเตอร์เป็นข้อบ่งชี้ที่ดีสำหรับการตัดไหมทั้งหมด

การลดขนาดยาสเตียรอยด์แบบค่อยเป็นค่อยไปหลังระยะเฉียบพลัน

แม้หลังการรักษาระยะเฉียบพลันของปฏิกิริยาปฏิเสธจะประสบความสำเร็จ การหยุดยาสเตียรอยด์อย่างกะทันหันอาจกระตุ้นให้เกิดการกลับเป็นซ้ำ ดังนั้นการลดขนาดยาต้องทำอย่างระมัดระวังเป็นเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน เมื่อเริ่มด้วย betamethasone 0.1% ระยะบำรุงรักษา 4 ครั้งต่อวันจะดำเนินต่อไปหลายเดือนถึงหนึ่งปี จากนั้นเปลี่ยนเป็นสเตียรอยด์ความเข้มข้นต่ำ เช่น fluorometholone 0.1% วันละ 1-2 ครั้งเพื่อการบำรุงรักษาระยะยาว หากมีความดันลูกตาสูง ให้พิจารณาเปลี่ยนเป็น loteprednol หรือเพิ่มยาหยอดตาสำหรับโรคต้อหิน (เช่น อนุพันธ์ของ prostaglandin, beta-blocker)

ข้อควรระวังและผลข้างเคียงของการรักษา

การใช้ยาหยอดตาสเตียรอยด์เป็นเวลานานมีผลข้างเคียง เช่น ต้อหินจากสเตียรอยด์ ต้อกระจกชนิดใต้แคปซูลด้านหลัง และเพิ่มความไวต่อการติดเชื้อ (แบคทีเรีย เชื้อรา เริม) การวัดความดันลูกตาเป็นประจำและการตรวจหาสัญญาณของการติดเชื้อเป็นสิ่งจำเป็น เมื่อให้ cyclosporine หรือ tacrolimus ทางระบบ ต้องติดตามการทำงานของไต ความดันโลหิต ระดับน้ำตาลในเลือด และระดับยาในเลือด หากคุณรู้สึกว่าการมองเห็นลดลง ตาแดง หรือปวดตาระหว่างการใช้สเตียรอยด์เป็นเวลานาน สิ่งสำคัญคือต้องติดต่อแพทย์ผู้รักษาโดยไม่ต้องรอจนถึงวันถัดไป

Q ในตาที่มีความเสี่ยงสูง ควรใช้สเตียรอยด์ต่อเนื่องนานเท่าใด?

A

ในตา PKP ที่มีความเสี่ยงสูง ให้ใช้ betamethasone เฉพาะที่ 0.1% วันละ 4 ครั้งต่อเนื่องเป็นเวลาหนึ่งปีหรือมากกว่า จากนั้นเปลี่ยนเป็นสเตียรอยด์ความเข้มข้นต่ำ (เช่น fluorometholone) เพื่อการบำรุงรักษาระยะยาว การให้ยากดภูมิคุ้มกันทางระบบ (Neoral, Prograf) ต่อเนื่องประมาณหกเดือนหลังผ่าตัด โดยติดตามการทำงานของไตและระดับ trough ในเลือด การลดขนาดยาเร็วเกินไปอาจกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาปฏิเสธ ดังนั้นการลดขนาดยาต้องทำอย่างระมัดระวัง

Q อัตราการปฏิเสธระหว่าง PKP และ DMEK แตกต่างกันเท่าใด?

A

อัตราการปฏิเสธของ PKP อยู่ที่ประมาณ 10-30% (ตามเอกสารอ้างอิง 4.9-28.9%) ในขณะที่ DMEK ต่ำกว่ามากโดยเฉลี่ย 1.9% (ช่วง 0-5.9%) ^{2, 3)} ความแตกต่างนี้ส่วนใหญ่เกิดจากปริมาณเนื้อเยื่อผู้บริจาคและแอนติเจนที่ปลูกถ่าย ใน PKP มีการปลูกถ่ายเยื่อบุผิวและสโตรมารวมถึงเซลล์เดนไดรต์ ทำให้มีแอนติเจนสูง และไหมเย็บก็เป็นตัวกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ในทางตรงกันข้าม ใน DMEK มีการปลูกถ่ายเฉพาะเยื่อหุ้มเดสเซเมทและเอ็นโดทีเลียม ซึ่งมีแอนติเจนน้อยมากและไม่มีไหมเย็บ จึงลดความเสี่ยง อย่างไรก็ตาม แม้ใน DMEK มีรายงานว่าประมาณ 6% เกิดการปฏิเสธหลังจากหยุดสเตียรอยด์ ซึ่งเน้นย้ำถึงความสำคัญของการใช้สเตียรอยด์ต่อเนื่องในระยะยาว

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโดยละเอียด

การทำลายเอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันและปฏิกิริยาภูมิไวเกินชนิด delayed-type

กระจกตารักษาภาวะทนทานต่อภูมิคุ้มกันทางสรีรวิทยาผ่านการเบี่ยงเบนภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับช่องหน้าม่านตา (ACAID) ใน ACAID เซลล์นำเสนอแอนติเจนจะกลายเป็นเซลล์ที่ก่อให้เกิดการทนทานในสภาพแวดล้อมที่ TGF-β มีอิทธิพลเหนือ และปฏิกิริยาภูมิไวเกินชนิดล่าช้าและการผลิตแอนติบอดีที่จับกับคอมพลีเมนต์ต่อต้านแอนติเจนของผู้บริจาคจะถูกยับยั้ง อย่างไรก็ตาม เมื่อมีปัจจัยเสี่ยงสูง เช่น การสร้างเส้นเลือดใหม่ การอักเสบ หรือการหย่อนของไหมเย็บ ภาวะเอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันนี้จะถูกทำลายได้ง่าย

กลไกหลักของการปฏิเสธคือ ปฏิกิริยาภูมิไวเกินชนิดล่าช้า และเซลล์เอฟเฟกเตอร์หลักคือ เซลล์ Th1 CD4+ เซลล์ Th1 ที่ถูกกระตุ้นจะผลิต IFN-γ ซึ่งเหนี่ยวนำให้เกิดเซลล์นำเสนอแอนติเจน MHC คลาส II ทั่วทุกชั้นของกระจกตาที่ปลูกถ่าย และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบเซลล์ดำเนินไปในลักษณะขยายตัวเอง ⁸⁾ เซลล์เดนไดรต์มีอยู่มากมายในชั้นสโตรมาผิวเผินและลิมบัส และนำเสนอแอนติเจนของผู้บริจาคต่อต่อมน้ำเหลืองในภูมิภาคของผู้รับเพื่อทำให้เกิดการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน เซลล์ T เอฟเฟกเตอร์ที่ถูกกระตุ้นจะแทรกซึมเข้าไปในกระจกตาที่ปลูกถ่ายจากหลอดเลือดที่ลิมบัสและทำลายเซลล์เอนโดทีเลียมและสโตรมาของผู้บริจาค

บทบาทของกลไกที่อาศัยแอนติบอดีเป็นสื่อกลางก็ได้รับความสนใจในปีที่ผ่านมาเช่นกัน แอนติบอดีต่อต้าน HLA อาจทำให้เกิดความเสียหายต่อเอนโดทีเลียมเรื้อรังผ่านการกระตุ้นคอมพลีเมนต์ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุหนึ่งของความล้มเหลวของเอนโดทีเลียมระยะปลายหลังจากระยะเวลานาน ¹⁾ แนวคิดของการปฏิเสธที่อาศัยแอนติบอดีเป็นสื่อกลางซึ่งเป็นที่ยอมรับในการปลูกถ่ายอวัยวะแข็งกำลังถูกนำมาประยุกต์ใช้กับการปลูกถ่ายกระจกตา ¹⁾

ความแตกต่างทางภูมิคุ้มกันระหว่างเทคนิคการผ่าตัด

ความแตกต่างของอัตราการปฏิเสธระหว่างเทคนิคการผ่าตัดส่วนใหญ่เกิดจากปริมาณเนื้อเยื่อผู้บริจาคที่ปลูกถ่ายและความแตกต่างของแอนติเจน ³⁾

• PKP: เนื่องจากการปลูกถ่ายทุกชั้น เซลล์เดนไดรต์จำนวนมากในสโตรมาผิวเผินและเยื่อบุผิวผู้บริจาคทำหน้าที่เป็นแอนติเจนปริมาณมาก การสร้างเส้นเลือดใหม่ใกล้ลิมบัสและการหย่อนของไหมเย็บจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการปฏิเสธ
• DALK: เนื่องจากไม่รวมเอนโดทีเลียมผู้บริจาค โดยหลักการแล้วจะไม่เกิดการปฏิเสธเอนโดทีเลียมชนิดรุนแรง อย่างไรก็ตาม อาจเกิดการปฏิเสธสโตรมาได้
• DSAEK: การปลูกถ่ายเอนโดทีเลียมพร้อมตัวพาสโตรมาส่วนหลังหนาประมาณ 50-100 ไมครอน ปริมาณแอนติเจนน้อยกว่า PKP การปฏิเสธมักจำกัดอยู่เพียงตะกอนกระจกตา (KP) เล็กน้อยหรือเม็ดสีกระจาย
• DMEK: การปลูกถ่ายเฉพาะเยื่อหุ้มเดสเซเม็ตและชั้นเอนโดทีเลียม ปริมาณแอนติเจนน้อยที่สุด ไม่มีการเย็บ ดังนั้นจึงไม่มีปัจจัยกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับการเย็บ

ชิ้นส่วนผู้บริจาค DSAEK ถูกสร้างขึ้นด้วยไมโครเคราโตมเป็นฝาปิดอิสระหนา 300–350 ไมครอน และส่วนที่เหลือประมาณ 100 ไมครอนใช้ในการผ่าตัด กระจกตาผู้บริจาคถูกเจาะด้วยทรีแพนเส้นผ่านศูนย์กลาง 8 มม. สอดเข้าไปในช่องหน้าม่านตาโดยใช้อุปกรณ์พิเศษแบบวิธีดึง (เช่น Busin glide, NS Endo-Inserter) และยึดติดกับพื้นผิวด้านหลังของกระจกตาด้วยการอัดอากาศ ใน DMEK เยื่อหุ้มเดสเซเม็ตและชั้นเซลล์เอนโดทีเลียมจะถูกแยกออก และกราฟต์ที่ย้อมด้วย trypan blue จะถูกฉีดจากด้านหน้า การรีบับเบิล (การฉีดอากาศซ้ำ) หลัง DMEK อาจจำเป็นเพื่อซ่อมแซมการหลุดลอกของกราฟต์ และการวิเคราะห์อภิมานแสดงให้เห็นว่าพบได้บ่อยกว่าในกลุ่ม DMEK อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ UT-DSAEK (OR 2.76, 95% CI 1.46–5.22) ²⁾

การยึดติดของม่านตาส่วนหน้าส่วนปลายและปฏิกิริยาการปฏิเสธ

การยึดติดของม่านตาส่วนหน้าส่วนปลาย (PAS) ได้รับความสนใจในฐานะปัจจัยเสี่ยงต่อการปฏิเสธหลัง DMEK ในแบบจำลองการปลูกถ่ายกระจกตาของหนู กลุ่มที่มี PAS แสดงการเพิ่มขึ้นของการปฏิเสธอย่างมีนัยสำคัญ และเชื่อว่าการสัมผัสโดยตรงระหว่างม่านตากับเอนโดทีเลียมของผู้บริจาคผ่าน PAS จะกระตุ้นการทำงานของลิมโฟไซต์ทีชนิดเป็นพิษต่อเซลล์และส่งเสริมการปฏิเสธ ⁷⁾ ทางคลินิก มีรายงานกรณีการปฏิเสธในผู้ป่วยที่มี PAS หลัง DMEK ⁷⁾

การจับคู่ HLA และความซ้ำซ้อนของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

การปฏิเสธการปลูกถ่ายกระจกตาส่วนใหญ่ mediated โดยภูมิคุ้มกันแบบเซลล์ แต่การศึกษาในสัตว์ฟันแทะยืนยันว่ามีวิถีภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันหลายวิถีที่นำไปสู่การปฏิเสธ ¹⁾ ความซ้ำซ้อนของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันนี้ถือว่าเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้ผลการศึกษาการจับคู่ HLA ไม่สอดคล้องกัน ¹⁾ CTFS II ใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ 1133 การปลูกถ่ายและการจำแนกชนิดเนื้อเยื่อที่แม่นยำโดยใช้ DNA เพื่อตรวจสอบผลของการจับคู่ HLA คลาส II ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับความเข้าใจทางภูมิคุ้มกันที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นในสาขาการปลูกถ่ายกระจกตา ¹⁾ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บทบาทของแอนติบอดีต่อต้าน HLA และการปฏิเสธที่ mediated โดยแอนติบอดีก็ได้รับความสนใจเช่นกัน ซึ่งอาจนำไปสู่การอธิบายกลไกของความล้มเหลวของเอนโดทีเลียมระยะปลาย ¹⁾

กลไกที่สันนิษฐานของการปฏิเสธที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน

การฉีดวัคซีน COVID-19 กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั่วร่างกาย ทำให้เกิดแอนติบอดีที่ทำให้ SARS-CoV-2 เป็นกลาง รวมถึงการตอบสนองของเซลล์ T CD8+ และ CD4+ ชนิด Th1 ที่จำเพาะต่อแอนติเจน ⁶⁾ การกระตุ้นภูมิคุ้มกันนี้สันนิษฐานว่าสามารถกระตุ้นการปฏิเสธผ่านปฏิกิริยาข้ามหรือการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบไม่จำเพาะต่อกระจกตาที่ปลูกถ่าย ⁶⁾ ในวัคซีนเชื้อตาย ภูมิคุ้มกันของสารเสริม (อะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์) อาจมีส่วนร่วมด้วย ⁹⁾ อย่างไรก็ตาม ในระดับการวิเคราะห์อภิมาน ยังไม่ได้รับการยืนยันว่ามีการเพิ่มขึ้นของการปฏิเสธหลังการฉีดวัคซีน COVID-19 ในการปลูกถ่ายอวัยวะแข็ง และความสัมพันธ์เชิงสาเหตุในการปลูกถ่ายกระจกตาก็ยังไม่ได้รับการระบุในขณะนี้

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านอย่างละเอียด

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

กรณีการปฏิเสธการปลูกถ่ายกระจกตาที่เกี่ยวข้องกับวัคซีน COVID-19 กำลังถูกรวบรวมทั่วโลก โดยมีรายงานอย่างน้อย 20 ราย ⁹⁾ กรณีส่วนใหญ่เป็นการปลูกถ่ายซ้ำ เริ่มมีอาการ 1-2 สัปดาห์หลังการฉีดวัคซีน และส่วนใหญ่ฟื้นตัวด้วยการรักษาด้วยสเตียรอยด์ ⁹⁾ มีการเสนอให้เพิ่มสเตียรอยด์เชิงป้องกันก่อนการฉีดวัคซีน แต่ไม่มีการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม และต้องตัดสินใจเป็นรายกรณี ^{8, 9)}

เกี่ยวกับความสำคัญทางคลินิกของการจับคู่ HLA การศึกษา CTFS II ได้เสร็จสิ้นการตรวจสอบไปข้างหน้าขนาดใหญ่ ¹⁾ ในปัจจุบัน ยังไม่มีประโยชน์ทางคลินิกที่ชัดเจนของการจับคู่ HLA-DR ในการปลูกถ่ายกระจกตา แต่บทบาทของแอนติบอดีต่อต้าน HLA และการปฏิเสธที่อาศัยแอนติบอดีกำลังชัดเจนขึ้น ซึ่งอาจนำไปสู่ความเข้าใจกลไกของความล้มเหลวของเอ็นโดทีเลียมระยะหลังและการค้นพบเป้าหมายการรักษาใหม่ ¹⁾

ในการเปรียบเทียบระหว่าง DMEK และ UT-DSAEK การวิเคราะห์อภิมานของ Sela 2023 ²⁾ และการทดลองแบบสุ่มหลายศูนย์ของ Dunker 2020 ¹¹⁾ ต่างแสดงว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอัตราการปฏิเสธที่ 12 เดือน ในขณะที่กลุ่ม DMEK แสดงการมองเห็นที่แก้ไขแล้วดีกว่า อย่างไรก็ตาม ความล้มเหลวของกราฟต์พบได้บ่อยกว่าเล็กน้อยในกลุ่ม DMEK ²⁾ และความเสี่ยงของการรีบับเบิล (การฉีดอากาศซ้ำ) ก็สูงกว่าในกลุ่ม DMEK (OR 2.76) ²⁾ การเลือกเทคนิคควรขึ้นอยู่กับสภาพตาของผู้ป่วยแต่ละราย ประวัติ และประสบการณ์ของสถาบัน ^{2, 11)}

แนวทางในอนาคตต่อไปนี้กำลังได้รับความสนใจ:

• สารยับยั้ง Rho kinase (ripasudil, netarsudil): คาดว่าจะส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เอ็นโดทีเลียมกระจกตาและมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ การทดลองในสัตว์แสดงให้เห็นการฟื้นตัวของความหนาแน่นของเซลล์เอ็นโดทีเลียม เปิดมุมมองในการสร้างเอ็นโดทีเลียมใหม่ซึ่งก่อนหน้านี้ถือว่าไม่สามารถสร้างใหม่ได้
• ยาต้าน VEGF ก่อนผ่าตัด: กำลังศึกษาการลดอัตราการปฏิเสธในตาที่มีความเสี่ยงสูงโดยการถดถอยของเส้นเลือดใหม่ในกระจกตา การทดลองทางคลินิกของการฉีดใต้เยื่อบุตาหรือยาหยอดตา bevacizumab กำลังดำเนินอยู่
• การตรวจวัดโปรไฟล์ไซโตไคน์: การวัดความเข้มข้นของไซโตไคน์ เช่น IFN-γ, IL-6, IL-17 ในน้ำตาหรืออารมณ์ขันในช่องหน้าตา เพื่อแบ่งชั้นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและเป็นพื้นฐานสำหรับการกดภูมิคุ้มกันเฉพาะบุคคล
• การบำบัดด้วยการฉีดเซลล์เอ็นโดทีเลียมกระจกตาที่เพาะเลี้ยง: แนวทางเวชศาสตร์ฟื้นฟูเพื่อหลีกเลี่ยงปัญหาการขาดแคลนผู้บริจาคและการปฏิเสธ โดยการฉีดเซลล์เอ็นโดทีเลียม autologous หรือ allogeneic เข้าไปในช่องหน้าตา การวิจัยทางคลินิกกำลังดำเนินอยู่
• เซลล์กระจกตาที่ได้จาก iPS: การใช้ธนาคารเซลล์ iPS allogeneic ที่มีชนิด HLA พิเศษซึ่งมีภูมิคุ้มกันต่ำ และการผลิตแผ่นเซลล์เยื่อบุกระจกตาที่เพาะเลี้ยง กำลังถูกสำรวจสำหรับการปลูกถ่ายที่ปราศจากการปฏิเสธในอนาคต
• การบำบัดด้วยยีนและการปรับภูมิคุ้มกัน: แนวทางใหม่ที่มุ่งยับยั้งการนำเสนอแอนติเจนโดยเซลล์เดนไดรต์และการเหนี่ยวนำทีเซลล์ควบคุมกำลังอยู่ในการศึกษาก่อนทางคลินิก
• กระจกตาเทียม (Boston KPro): สำหรับกรณีที่มีแผลเป็นที่กระจกตารุนแรงและเส้นเลือดงอกใหม่ซึ่งมีความเสี่ยงสูงมากต่อการปฏิเสธในการปลูกถ่ายกระจกตาแบบเจาะทะลุทั่วไป การเปลี่ยนกระจกตาเทียมเป็นทางเลือกหนึ่ง แม้ว่าจะหลีกเลี่ยงการปฏิเสธทางภูมิคุ้มกันได้ แต่ภาวะแทรกซ้อนระยะยาว เช่น การติดเชื้อ ต้อหิน และเยื่อหลังชิ้นเทียมยังคงเป็นความท้าทาย
• การพิมพ์ชีวภาพกระจกตา: การวิจัยเพื่อสร้างเนื้อเยื่อกระจกตาด้วยเครื่องพิมพ์ชีวภาพ 3 มิติกำลังดำเนินอยู่ และคาดว่าในอนาคตจะเป็นเทคโนโลยีที่แก้ปัญหาทั้งการพึ่งพาผู้บริจาคและการปฏิเสธ

8. เอกสารอ้างอิง

1. Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136. doi:10.1136/bjophthalmol-2017-311342.
2. Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ open ophthalmology. 2023;8(1). doi:10.1136/bmjophth-2023-001397. PMID:37914389; PMCID:PMC10626808.
3. Farid M, Rhee MK, Akpek EK, Amescua G, Garcia-Ferrer FJ, Lin A, et al. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285. doi:10.1016/j.ophtha.2018.10.022. PMID:30366795.
4. Jhanji V, Ahmad S, Amescua G, et al. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024 Apr;131(4):P205-P246. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.038. PMID:38349299.
5. Hajer I Alsawad, Fatema M Aljufairi, Abdulhameed H Mahmood. Unexplained Bilateral Simultaneous Corneal Graft Rejection in a Healthy 18-Year-Old Male. Cureus. 2021. doi:10.7759/cureus.14612.
6. Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty Rejection After the BNT162b2 messenger RNA Vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072. doi:10.1097/ICO.0000000000002761. PMID:34029238; PMCID:PMC8244807.
7. Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal Graft Rejection after Descemet’s Membrane Endothelial Keratoplasty with Peripheral Anterior Synechiae. Case reports in ophthalmology. 2022;13(1):17-22. doi:10.1159/000520877. PMID:35221975; PMCID:PMC8832220.
8. Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(5):1817-1818. doi:10.4103/ijo.IJO_66_22. PMID:35502082; PMCID:PMC9332947.
9. Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably Corneal Graft Rejection after COVID-19 Vaccination. Case reports in ophthalmology. 2022;13(2):562-569. doi:10.1159/000525631. PMID:36160489; PMCID:PMC9386427.
10. Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136. doi:10.4103/ijo.IJO_1021_22. PMID:35918988; PMCID:PMC9672786.
11. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159. doi:10.1016/j.ophtha.2020.02.029. PMID:32386811.