角膜移植後的排斥反應

角膜移植後排斥反應是針對捐贈角膜的延遲型過敏反應，是全層角膜移植（PKP）失敗的主要原因。
PKP術後發生率為10%~30%，半數以上發生在術後1年內，但也有長期追蹤後發生的病例。
排斥反應分為上皮型、實質型和內皮型三種，其中內皮型對移植片預後影響最大。
內皮型排斥反應的特徵性表現是侷限於移植片內的角膜後沉著物（KP）和Khodadoust線。
治療以頻繁類固醇眼藥水為基礎，內皮型則加用結膜下注射和迷你脈衝療法（甲潑尼龍250 mg靜脈注射3天）。
對於≥2象限角膜新生血管、再次移植眼、年齡≤40歲等高風險眼，合併使用環孢素或他克莫司全身給藥。
Descemet膜內皮角膜移植術（DMEK）抗原量最小，排斥反應率平均為1.9%（範圍0~5.9%），最低。

1. 什麼是角膜移植後排斥反應？

角膜移植後排斥反應（corneal allograft rejection）是受體對捐贈角膜組織的同種免疫反應。病理分類為延遲型過敏反應，是角膜移植術後一定比例發生的併發症。穿透性角膜移植術（PKP）後排斥反應發生率約為10%~30%，是角膜移植片衰竭（graft failure）的主要原因之一。排斥反應、青光眼和感染是角膜移植的三大併發症。

角膜移植是器官移植中成功率最高的類別之一。對於低風險眼的首次PKP，術後5年存活率可達約95% ¹⁾。此高成功率得益於角膜的免疫特權（immune privilege）。

構成角膜免疫特權的主要因素如下：

缺乏血管：形成免疫細胞和補體成分物理輸送的屏障。
缺乏淋巴管：限制抗原呈現細胞向區域淋巴結的運輸。
表現Fas配體：誘導浸潤的活化T細胞凋亡。
MHC II類抗原低表現：本質上限制了抗原呈現能力。
前房相關免疫偏離（ACAID）：誘導對前房內抗原的全身性免疫耐受。

免疫特權並非絕對。在伴有角膜新生血管的高風險眼中，術後3年時的移植片失敗率可能超過35%。移植失敗最常見的原因是不可逆的免疫性排斥反應，從排斥反應進展到移植片失敗的比例約為49% ¹⁾。

與移植片失敗的區別

「移植排斥反應」是指受者對捐贈角膜的特異性免疫反應。而原發性捐贈失敗（primary graft failure）是由於捐贈組織本身的缺陷、手術創傷或保存不當所致，定義為術後8週內移植片從未透明化。原發性捐贈失敗非免疫媒介，在PKP中發生率約為0.1% ³⁾。

排斥反應的診斷僅適用於術後至少維持透明2週的移植片。半數以上的排斥反應發生在術後1年內，尤其集中在術後6個月至1年期間。但也有術後20年以上才發生首次排斥反應的病例。

流行病學與預後

角膜移植是全球最常執行的組織移植。2012年的國際調查顯示，PKP約佔角膜移植總數的70% ¹⁾。近年來，針對內皮疾病的DSAEK和DMEK迅速普及，針對圓錐角膜和角膜炎後疤痕的DALK也成為標準選擇，因此手術方式的構成比發生了很大變化 ¹⁾。然而，PKP對於廣泛的角膜混濁和畸形仍然不可或缺，並且是伴隨排斥反應風險最高的術式 ¹⁾。

首次PKP的排斥反應發生率報導約為10%至30%，大部分發生在術後6個月至1年。從排斥反應發作到移植片失敗的進展率約為49%，即使經歷過一次排斥反應的移植片，其長期存活率也會降低 ¹⁾。因此，早期發現排斥反應並迅速開始治療是決定移植片存活的關鍵因素。

Q 角膜移植的排斥反應通常在什麼時候容易發生？

半數以上的排斥反應發生在術後1年內，尤其是術後6個月至1年期間。但排斥反應也可能在長期後發生，因此術後多年若出現充血、霧視、視力下降等症狀，需及時就診。有報告指出術後20年以上因疫苗接種誘發排斥反應的病例¹⁰⁾。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

急劇的霧視、視力下降：反映移植角膜水腫，是最重要的早期症狀。
充血：以睫狀充血為主。
畏光：伴有前房炎症時尤為明顯。
眼痛、異物感：輕度至中度。
術後3個月左右和1年左右為發病高峰。
出現自覺症狀時及時就診非常重要。

臨床所見

排斥反應的判定標準包括充血、畏光、視力下降、前房細胞、角膜後沉著物（KP）、內皮或上皮排斥線、上皮下浸潤、局限性移植片水腫中的任何一項¹⁾。移植片局限性的KP是最大特徵，受體角膜無KP是與病毒性內皮炎的重要鑑別點。

排斥反應的3型分類

排斥反應根據受累層次分為上皮型、實質型、內皮型三種。對移植片預後影響最大的是內皮型，治療延遲會導致不可逆的內皮功能不全和視力下降。

上皮型排斥反應

發生率約佔所有排斥反應的2%，較低。
作為前驅病變，可觀察到Bowman膜下0.2–0.5mm的圓形上皮下浸潤。
進展時會形成水腫性隆起的線狀病變（上皮排斥線）。
對移植片的透明癒合本身幾乎沒有影響。
需注意可能誘發內皮型排斥反應。

實質型排斥反應

實質水腫是唯一表現。
在不發生內皮型排斥反應的（深層）板層角膜移植眼中易於診斷。
與PKP眼中內皮型排斥反應引起的角膜水腫鑑別困難。
在DALK中，實質免疫排斥反應可表現為實質浸潤和介面新生血管⁴⁾。

內皮型排斥反應

約占所有排斥反應的50%，臨床最重要。
移植片內局限的角膜後沉著物是重要表現。
KP可散在分布於移植片內皮面，或形成Khodadoust線（排斥線）。
形成Khodadoust線時，同區域伴有實質水腫。
伴有睫狀充血和前房炎症，但通常比普通葡萄膜炎輕。
混合型（如上皮型+內皮型）約占排斥反應的30%。

Q 什麼是Khodadoust線？

Khodadoust線是內皮型排斥反應特徵性的線狀角膜後沉著物。它代表排斥反應進行性移動的前沿，穿過移植片內皮面。在線條經過的區域，內皮細胞受損，導致該部位實質水腫。一旦發現Khodadoust線，需要立即開始強效的類固醇治療。

不同術式的排斥反應率

角膜移植術式主要分為穿透性角膜移植術（PKP）、深層板層角膜移植術（DALK）、角膜內皮移植術（DSAEK）和Descemet膜內皮角膜移植術（DMEK）。由於移植的捐贈組織量和免疫原性不同，各術式的排斥反應率差異很大。

穿透性角膜移植術（PKP）

排斥反應率：約4.9%～28.9%^{1, 3)}

特點：移植包括上皮、實質、Descemet膜和內皮的全層，因此抗原量最多。

發病時間：術後6個月至1年達到高峰，半數以上發生在1年內。

深層板層角膜移植術（DALK）

排斥反應率：1%～24%⁴⁾

特點：保留捐贈者內皮，因此原則上不發生內皮型排斥反應。

挑戰：仍可能發生實質型排斥反應。Descemet膜穿孔和雙重前房是特徵性併發症。

角膜內皮移植術（DSAEK）

排斥反應率：平均10%（範圍0%～45%）³⁾

原發性失敗率：平均5%（範圍0~29%）

特徵：載體為後部實質約50~100μm。角膜後面可見輕微KP或色素沉著，多為輕症。

Descemet膜內皮角膜移植術（DMEK）

排斥反應率：平均1.9%（範圍0~5.9%）^{3, 7)}

原發性失敗率：1.7%

特徵：僅移植Descemet膜和內皮層，抗原量最小。無需縫合，因此無縫合相關排斥。

大規模隊列研究表明，DMEK的排斥反應風險顯著低於PKP和DSAEK³⁾。然而，一項包含8項研究、376隻眼的統合分析比較了UT-DSAEK（超薄DSAEK，移植片厚度<130μm）和DMEK，發現術後12個月時兩者排斥風險無顯著差異²⁾。同一統合分析顯示，術後12個月logMAR矯正視力DMEK優於UT-DSAEK（平均差−0.06，95%CI −0.10~−0.02），但DMEK組再次注氣（rebubbling）風險顯著更高（OR 2.76，95%CI 1.46~5.22）²⁾。一項荷蘭多中心隨機對照試驗（54隻眼）也發現，DMEK組術後12個月達到20/25或以上的比例顯著高於DSAEK組（66% vs 33%，P=0.02），而內皮細胞密度和屈光變化無顯著差異¹¹⁾。

角膜後沉著物的鑑別

內皮型排斥反應與病毒性內皮炎的臨床表現相似，KP的附著方式是最可靠的鑑別點。

所見	排斥反應	HSV/VZV內皮炎	CMV內皮炎
KP分布	侷限於移植片內	移植片外也有	移植片外也有
KP色調	白色至灰白色	褐色	褐色至白色
特徵性所見	Khodadoust線	Arlt三角	硬幣樣病變

在排斥反應中，移植片侷限性的KP是最大特徵，這與病毒性內皮炎（受體角膜存在KP）相鑑別。此外，角膜後沉著物有時在角膜移植時作為捐贈者來源附著，因此在日常檢查中記錄KP的分佈對於鑑別非常有用。

3. 原因與風險因素

穿透性角膜移植術的風險因素

PKP易發生排斥反應的病例稱為高風險眼，包括以下因素。

2個象限以上的角膜基質血管侵入：最確立的風險因子。
再次移植眼：因既有致敏作用，排斥率上升。
排斥反應病史：復發風險高。
眼表疾病和感染性角膜炎後的發炎性角膜疾病：術前發炎活化移植床。
大尺寸移植片：增加移植抗原量和與角膜緣血管的接近程度。
虹膜前粘連：虹膜與供體內皮接觸引發免疫反應。
患者年齡≤40歲：年齡越小，免疫反應越活躍。
異位性體質：Th2優勢的免疫背景可能參與排斥反應。
青光眼病史或青光眼手術史：影響眼表和房水流動。
縫線鬆動或斷裂：暴露的縫線誘發新生血管和免疫反應。

角膜內皮移植術和Descemet膜內皮角膜移植術的風險因素

已有青光眼
類固醇減量期：快速減量可誘發排斥反應。
周邊虹膜前粘連（PAS）：動物模型證實增加排斥風險⁷⁾。
疱疹感染史
儘管無縫合，內皮仍受物理應力：移植片貼附不良或需要再次注氣

在DMEK中，內皮型排斥反應罕見，但可在類固醇減量時誘發。有報導一例DMEK術後15個月從倍他米松換用氟米龍時發生排斥反應⁷⁾。此外，有周邊虹膜前粘連的病例在DMEK後排斥風險較高⁷⁾。

HLA配型的影響

在實體器官移植中，HLA配型抑制排斥反應的效果已獲確認，但在角膜移植中，研究結果並不一致¹⁾。英國進行的**角膜移植追蹤研究II（CTFS II）**是一項大規模臨床試驗，前瞻性研究HLA II類（HLA-DR）配型對高風險PKP的影響¹⁾。1998年至2011年間共納入1133例移植，在HLA I類錯配≤2個抗原的條件下，將患者按HLA-DR錯配數0、1、2分層，採用隊列最小化法進行分配¹⁾。為避免血清學方法的誤差，捐贈者和受贈者的組織分型採用基於DNA的PCR-SSP/PCR-SSO技術¹⁾。

在CTFS II中，HLA-DR錯配數與排斥反應發生率之間未發現明確關係¹⁾。如囓齒動物模型所示，角膜移植排斥反應涉及多種不同的免疫途徑，這種免疫應答的冗餘性被認為是HLA配型研究結果不一致的部分原因¹⁾。另一方面，存在一種共識，即HLA I類配型在高風險移植中可能有益¹⁾。

COVID-19疫苗接種相關的排斥反應

COVID-19疫苗接種後的角膜移植排斥反應在mRNA疫苗（BNT162b2）、病毒載體疫苗（ChAdOx1）和滅活疫苗（國藥）中均有報導。

BNT162b2疫苗：首次接種後約2週出現急性PKP排斥反應2例，均對局部和全身類固醇反應良好⁶⁾。也有術後20年以上的PKP在接種BNT162b2後10天發生排斥反應的病例¹⁰⁾。
ChAdOx1疫苗：接種後2週出現飛秒雷射PKP的內皮排斥反應1例，可見Khodadoust線和前房炎症，經類固醇治療5週後恢復⁸⁾。
國藥滅活疫苗：接種後發生排斥反應2例⁹⁾。

已有涉及多種疫苗和手術方式的20多例病例累積，大多數對類固醇治療反應良好並恢復⁹⁾。因果關係尚未確定，但有人提出假設，認為疫苗接種引起的全身免疫激活可能通過交叉反應或非特異性免疫激活觸發對移植角膜的排斥反應^{6, 9)}。

Q COVID-19疫苗接種後會發生排斥反應嗎？

mRNA疫苗、病毒載體疫苗和不活化疫苗均報告了接種後1-3週內發生排斥反應。大多數病例對類固醇治療有反應並恢復⁹⁾。有角膜移植史的患者建議與主治醫師討論術前增加類固醇眼藥水以及術後自我監測（視力、充血、眼痛）。

4. 診斷與檢查方法

裂隙燈顯微鏡檢查

排斥反應的診斷主要依靠裂隙燈顯微鏡檢查。系統性地檢查以下所見。

移植物侷限的角膜後沉著物：排斥反應的最大特徵。
Khodadoust線：在內皮面移動的線狀KP。
角膜水腫、Descemet膜皺襞：內皮功能低下的指標。
前房細胞和閃輝：通常輕微，但為排斥反應的重要所見。
上皮下浸潤、上皮排斥線：在上皮型排斥反應中觀察到。
睫狀充血：移植物周圍充血明顯。
眼壓升高：可能伴隨出現，但慢性持續性升高提示病毒性內皮炎。

輔助檢查

角膜厚度測量：角膜厚度增加是內皮功能低下的早期指標。術前有基線數據有助於早期發現排斥反應³⁾。
前眼部OCT：評估移植片與宿主角膜間的黏著狀態、實質水腫的分佈，以及DSAEK移植片的黏著不良。
角膜內皮鏡：定量評估角膜內皮細胞密度。根據CTFS II，捐贈角膜的最低內皮細胞密度為2200 cells/mm²，平均值為2684（SD 231）cells/mm²¹⁾。
前房水PCR檢查：在難以與疱疹病毒或CMV感染鑑別時實施⁷⁾。
螢光眼底血管攝影（FA）與靛氰綠血管攝影：有時用於評估移植片的血管新生及新生血管的活動性。
共軛焦顯微鏡：可評估角膜的樹突狀細胞浸潤和發炎細胞，在研究領域應用日益廣泛。

鑑別診斷

需要與內皮型排斥反應鑑別的主要病態如下。

疱疹性角膜葡萄膜炎：與內皮型排斥反應極難鑑別。即使沒有明確的疱疹性角膜炎病史的患者也可能發生。由於抗排斥治療也可治療疱疹性角膜葡萄膜炎，臨床診斷更加困難。唯一的鑑別點是角膜後沉著物（KP）的附著方式：在疱疹中，KP不僅附著於移植片，還附著於周圍的受體角膜。
CMV角膜內皮炎：特徵為硬幣樣KP和慢性持續性眼壓升高。確診需前房水PCR。
移植片內皮功能不全：無排斥反應而內皮細胞密度逐漸減少，經過一段時間後功能不全。透過有無發炎反應史進行鑑別，但若在長時間檢查間隔中出現角膜水腫，則常難以鑑別。
術後感染：角膜移植後易感染，需在排除細菌性、真菌性、疱疹病毒性感染後加強免疫抑制。縫線暴露部位尤其易成為感染灶，應進行刮取物培養（細菌和真菌）和鏡檢，根據病原菌和藥敏結果治療。半數以上的遲發性感染由縫線引起。
類固醇反應性高眼壓：長期使用類固醇期間眼壓升高時，需與類固醇性青光眼鑑別。考慮更換為低眼壓作用的類固醇，如氯替潑諾或氟米龍。

Q 如何鑑別排斥反應和疱疹性角膜內皮炎？

最重要的鑑別點是KP的分佈。排斥反應原則上侷限於移植片內，而HSV/VZV內皮炎在移植片外的受體角膜上也有KP附著。CMV內皮炎伴有硬幣樣KP和慢性持續性眼壓升高。若難以確診，需綜合判斷前房水PCR、血清抗體檢查和對類固醇的治療反應。

5. 標準治療方法

排斥反應的治療基本以類固醇抗發炎為主。上皮型與實質型通常單獨使用類固醇眼藥水即可，但內皮型必須透過快速抗發炎來保護內皮細胞。免疫抑制劑在急性期治療中作用較慢，單獨使用無效，原則上需與類固醇合併使用。

急性排斥反應的治療方案

輕度（上皮型/實質型）

開始使用Rinderon PF眼耳鼻科用液0.1%（貝他米松磷酸酯鈉，不含防腐劑），每日點眼6～8次。
考慮到對上皮的影響，選擇不含防腐劑的類固醇眼藥水。
在6～8週內逐漸減量。

重度（內皮型/Khodadoust線陽性）

每小時頻繁點用Rinderon PF眼耳鼻科用液0.1%。
必要時靜脈注射Solu-Medrol注射液（甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉）250mg/日，連續3天（迷你脈衝療法）。
也可結膜下注射地塞米松或貝他米松。
緩解後繼續使用貝他米松0.1%每日4次，持續1年以上，之後改用低濃度類固醇長期維持。

急性排斥反應若早期治療，50%以上可恢復；但若治療延遲，可能導致不可逆的內皮細胞喪失和移植失敗。患者教育至關重要：應讓患者了解術後自覺症狀（充血、視力模糊、眼痛、畏光），並在出現異常時立即就醫。

術後預防管理

角膜移植術後排斥反應的預防管理採用基於風險分層的兩級方案。

正常風險眼的術後管理

抗菌眼藥水：可樂必妥眼藥水1.5%（左氧氟沙星）每日5次→逐漸減量停藥

類固醇眼藥水：琳德龍眼藥水0.01%（倍他米松）每日5次→轉換為氟美龍眼藥水0.1%（氟米龍）每日2-3次

輔助治療：上皮損傷嚴重時併用琳德達PF眼耳鼻科用液0.1%

全身用藥：氟嗎林靜脈注射1g/日（氟氧頭孢鈉）從手術當天起連續數日點滴

高風險眼的術後管理

類固醇眼藥水：與一般風險眼相同開始使用，持續1年以上

全身類固醇：琳德龍注射液0.4% 每次2mg 每日1次靜脈滴注，從手術日起3天，之後琳德龍錠0.5mg 2錠分1次在2週內逐漸減量

環孢素A：新山地明膠囊25mg 3mg/kg/日，維持谷濃度70-100 ng/mL

他克莫司（環孢素無效病例）：普樂可復（他克莫司水合物）0.05-0.1 mg/kg/日，術後2個月內谷濃度8-10 ng/mL，之後5-6 ng/mL

免疫抑制劑的全身給藥

環孢素A用於2個象限以上角膜基質血管侵入、再次移植、有排斥反應史、異體角膜緣移植等高風險病例。根據C2值（服藥後2小時血藥濃度）或谷濃度調整劑量，術後持續約半年。隨時監測以腎功能為主的全身副作用。

他克莫司用於口服環孢素期間發生排斥反應的病例作為轉換藥物。目標谷濃度術後2個月內為8-10 ng/mL，2個月後為5-6 ng/mL。局部眼藥水0.03%他克莫司也用於高風險角膜移植的排斥反應預防。

環孢素A 1%眼藥水在類固醇反應性高眼壓病例中，作為允許早期減量類固醇的替代藥物有用。在一例18歲PKP雙側同時排斥反應病例中，甲潑尼龍脈衝療法獲得緩解後轉換為CsA 1%眼藥水維持成功⁵⁾。CsA 1%眼藥水能夠早期減量強效類固醇，有助於長期移植片維持⁵⁾。

排斥反應後的長期管理

緩解後長期持續使用類固醇眼藥水可期待抑制復發³⁾。縫線一旦發現鬆動或斷裂應立即拆除。縫線暴露是排斥反應和晚期感染兩者的誘因，因此是追蹤的重點。拆線引起的局部炎症也可能成為排斥反應的誘因，因此拆線後應暫時加強類固醇和抗菌藥的眼藥水治療。

縫線管理是影響角膜移植後長期預後的重要因素。使用裂隙燈顯微鏡進行螢光素染色，易於發現縫線鬆動、斷裂及周圍上皮損傷。連續縫線的拆除原則上應全部拆除，最好在術後1年及以後安全拆除。為了在全層角膜移植後獲得更好的視力，減少散光至關重要，術後早期即應利用邁爾環像和地形圖反覆進行縫線調整。5屈光度以上的遠視性散光是全拆線的良好適應症。

急性期後的類固醇減量

即使排斥反應的急性期治療有效，突然停用類固醇也可能誘發復發，因此減量應在數週至數月內謹慎進行。從0.1%倍他米松開始，首先以每日4次的維持劑量持續數月到一年，然後改用低濃度類固醇如0.1%氟米龍，每日1-2次長期維持。如果眼壓升高，考慮更換為氯替潑諾或聯合使用降眼壓眼藥水（前列腺素類似物、β受體阻滯劑等）。

Q 高風險眼需要繼續使用類固醇多久？

在高風險PKP眼中，標準做法是局部使用0.1%倍他米松每日4次持續至少一年，然後改用低濃度類固醇（如氟米龍）長期維持。全身免疫抑制劑（新體睦、普樂可復）在術後持續約六個月，同時監測腎功能和血藥谷濃度進行調整。過早減量可能誘發排斥反應，因此減量需謹慎。

Q PKP和DMEK的排斥反應率有多大差異？

PKP的排斥反應率約為10-30%（文獻範圍4.9-28.9%），而DMEK顯著較低，平均為1.9%（範圍0-5.9%）^{2, 3)}。這種差異主要源於移植的捐贈組織量和抗原負荷不同。PKP移植包含樹突細胞的上皮和基質，抗原性高，縫線也會誘發免疫反應。而DMEK僅移植Descemet膜和內皮，抗原負荷最小且無縫合，因此風險降低。但即使DMEK，停用類固醇後仍有約6%發生排斥反應的報導，因此長期持續使用類固醇很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

免疫特權的破壞與遲發型過敏反應

角膜透過前房相關免疫偏差（ACAID）維持生理性免疫耐受。在ACAID中，抗原呈現細胞在TGF-β主導的環境中成為耐受原性，抑制針對捐贈者抗原的延遲型過敏反應和補體結合抗體產生。然而，當存在新生血管、發炎、縫線鬆動等高風險因素時，這種免疫特權很容易被破壞。

排斥反應的核心機制是延遲型過敏反應，主要效應細胞是CD4+ Th1細胞。活化的Th1細胞產生IFN-γ，誘導移植角膜全層出現MHC II類抗原呈現細胞，使細胞免疫反應自我放大進展⁸⁾。樹突狀細胞在淺層基質和角膜緣豐富，將捐贈者來源的抗原呈現給受者的區域淋巴結，建立致敏。活化的效應T細胞從角膜緣血管浸潤到移植角膜，損傷捐贈者內皮細胞和基質細胞。

抗體媒介機制的參與近年來也受到關注。有研究指出，抗HLA抗體可能透過補體活化引起慢性內皮細胞損傷，這可能是長期追蹤後晚期內皮功能不全的原因之一¹⁾。在實體器官移植中確立的抗體媒介排斥反應的概念正被應用於角膜移植¹⁾。

術式間的免疫學差異

不同術式排斥反應率的差異主要源於移植捐贈者組織的量和抗原性不同³⁾。

PKP：由於移植全層，淺層基質中豐富的樹突狀細胞和捐贈者上皮作為大量抗原起作用。靠近角膜緣的縫線部位的新生血管和縫線鬆動進一步增加了排斥反應風險。
DALK：由於不包含捐贈者內皮，原則上不會發生最嚴重的內皮型排斥反應。但可能發生基質排斥反應。
DSAEK：使用約50–100 μm後部基質作為載體的內皮移植，抗原量少於PKP。排斥反應通常僅表現為輕微的KP或散在的色素沉著。
DMEK：僅移植Descemet膜和內皮細胞層，抗原量最小。無需縫線，因此不存在縫線相關的誘因。

DSAEK捐贈片使用微型角膜刀製作厚度300–350微米的游離帽，剩餘約100微米用於手術。捐贈角膜用直徑8毫米的環鑽打孔，使用專用拉入器械（如Busin glide、NS Endo-Inserter）植入前房，並透過空氣填塞使其黏附於角膜後表面。而DMEK則剝離Descemet膜和內皮細胞層，將台盼藍染色的移植物從前方注入。DMEK術後可能需要再次注氣（rebubbling）以修復移植物脫離，統合分析顯示DMEK組顯著高於UT-DSAEK組（OR 2.76，95%CI 1.46–5.22）²⁾。

周邊虹膜前粘連與排斥反應

周邊虹膜前粘連（PAS）被認為是DMEK術後排斥反應的風險因子。在小鼠角膜移植模型中，有PAS的組別排斥反應顯著增加，提示PAS導致的虹膜與捐贈內皮直接接觸可誘導細胞毒性T淋巴細胞活性，從而促進排斥反應⁷⁾。臨床上也有DMEK術後伴有PAS的病例發生排斥反應的報告⁷⁾。

HLA配對與免疫反應的冗餘性

角膜移植排斥反應主要由細胞免疫介導，但囓齒類動物研究已確認存在多種不同的免疫途徑導致排斥¹⁾。這種免疫反應的冗餘性被認為是HLA配對研究結果不一致的原因之一¹⁾。CTFS II利用1133例移植的大規模隊列和基於DNA的高精度組織分型，檢驗了HLA II類配對的影響，為加深角膜移植領域的免疫學理解提供了基礎¹⁾。近年來，抗HLA抗體和抗體介導的排斥反應的作用也受到關注，可能有助於闡明晚期內皮衰竭的機制¹⁾。

疫苗相關排斥反應的推定機制

COVID-19疫苗接種引發全身性免疫反應，誘導產生SARS-CoV-2中和抗體以及抗原特異性CD8+和Th1型CD4+ T細胞反應⁶⁾。推測這種免疫活化可能透過交叉反應或非特異性免疫活化誘發對移植角膜的排斥反應⁶⁾。對於不活化疫苗，佐劑（氫氧化鋁）的免疫原性也可能有所貢獻⁹⁾。然而，在統合分析層面，實體器官移植中尚未確認COVID-19疫苗接種後排斥反應增加，角膜移植中的因果關係目前也尚未確定。

7. 最新研究與未來展望

與COVID-19疫苗相關的角膜移植排斥反應在全球病例累積中，至少有20例以上報告⁹⁾。多數病例為再次移植，接種後1-2週發病，大多數透過類固醇治療恢復⁹⁾。有人提出接種前預防性增加類固醇劑量的有效性，但尚無隨機對照試驗，需要根據每個病例個別判斷^{8, 9)}。

關於HLA配型的臨床意義，CTFS II已完成大規模前瞻性驗證¹⁾。目前尚未顯示角膜移植中HLA-DR配型的明確臨床益處，但抗HLA抗體和抗體媒介的排斥反應的作用正逐漸明確，可能有助於闡明晚期內皮衰竭的機制並發現新的治療標靶¹⁾。

在DMEK與UT-DSAEK的比較中，Sela 2023統合分析²⁾和Dunker 2020多中心RCT¹¹⁾均顯示12個月排斥反應率無顯著差異，而DMEK組可獲得更好的矯正視力。但DMEK組移植失敗率略高²⁾，且再次注氣（空氣再注入）風險也較高（OR 2.76）²⁾。手術方式的選擇應綜合考慮患者個別眼部病變、病史和機構經驗^{2, 11)}。

以下方向備受關注。

Rho激酶抑制劑（利帕舒地爾、奈他舒地爾）：有望促進角膜內皮細胞增殖並具有抗發炎作用。動物實驗顯示角膜內皮細胞密度恢復，為傳統上認為「不可再生」的角膜內皮再生帶來了前景。
術前抗VEGF藥物：透過消退角膜新生血管來降低高風險眼排斥反應率的研究正在進行。貝伐珠單抗結膜下注射或滴眼液的臨床試驗正在推進。
細胞激素譜分析：透過測量淚液和房水中IFN-γ、IL-6、IL-17等細胞激素濃度，對高風險患者進行分層並為個體化免疫抑制提供基礎的嘗試正在進行。
培養角膜內皮細胞注射療法：作為避免捐贈者不足和排斥反應的再生醫學方法，將自體或異體培養內皮細胞注入前房的臨床研究正在推進。
iPS細胞來源角膜細胞：利用具有低免疫原性特殊HLA類型的異體iPS細胞庫以及培養角膜上皮細胞片的製備已有報導，正在探索未來無排斥反應的移植醫療。
基因治療與免疫調節治療：針對樹突狀細胞抗原呈現抑制和調節性T細胞誘導的新型方法正在臨床前階段進行研究。
人工角膜（Boston KPro）：對於嚴重角膜疤痕和新生血管形成、常規PKP排斥風險極高的病例，人工角膜置換術是一種選擇。雖然可以避免免疫排斥反應，但感染、青光眼和人工角膜後膜等長期併發症仍是挑戰。
角膜生物列印：利用3D生物列印機創建角膜組織的研究正在進行中，未來有望成為解決供體依賴性和排斥反應的技術。

8. 參考文獻

Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136. doi:10.1136/bjophthalmol-2017-311342.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ open ophthalmology. 2023;8(1). doi:10.1136/bmjophth-2023-001397. PMID:37914389; PMCID:PMC10626808.
Farid M, Rhee MK, Akpek EK, Amescua G, Garcia-Ferrer FJ, Lin A, et al. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285. doi:10.1016/j.ophtha.2018.10.022. PMID:30366795.
Jhanji V, Ahmad S, Amescua G, et al. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024 Apr;131(4):P205-P246. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.038. PMID:38349299.
Hajer I Alsawad, Fatema M Aljufairi, Abdulhameed H Mahmood. Unexplained Bilateral Simultaneous Corneal Graft Rejection in a Healthy 18-Year-Old Male. Cureus. 2021. doi:10.7759/cureus.14612.
Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty Rejection After the BNT162b2 messenger RNA Vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072. doi:10.1097/ICO.0000000000002761. PMID:34029238; PMCID:PMC8244807.
Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal Graft Rejection after Descemet’s Membrane Endothelial Keratoplasty with Peripheral Anterior Synechiae. Case reports in ophthalmology. 2022;13(1):17-22. doi:10.1159/000520877. PMID:35221975; PMCID:PMC8832220.
Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(5):1817-1818. doi:10.4103/ijo.IJO_66_22. PMID:35502082; PMCID:PMC9332947.
Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably Corneal Graft Rejection after COVID-19 Vaccination. Case reports in ophthalmology. 2022;13(2):562-569. doi:10.1159/000525631. PMID:36160489; PMCID:PMC9386427.
Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136. doi:10.4103/ijo.IJO_1021_22. PMID:35918988; PMCID:PMC9672786.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159. doi:10.1016/j.ophtha.2020.02.029. PMID:32386811.