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Cornée et œil externe

Rejet après greffe de cornée

1. Qu’est-ce que le rejet de greffe cornéenne ?

Section intitulée « 1. Qu’est-ce que le rejet de greffe cornéenne ? »

Le rejet de greffe cornéenne (corneal allograft rejection) est une réponse immunitaire allogénique du receveur contre le tissu cornéen du donneur. La pathologie est classée comme une réaction d’hypersensibilité retardée et constitue une complication survenant dans une certaine proportion après une greffe de cornée. L’incidence du rejet après kératoplastie transfixiante (PKP) est d’environ 10 à 30 %, ce qui en fait l’une des principales causes d’échec du greffon cornéen (graft failure). Le rejet, le glaucome et les infections sont les trois principales complications de la greffe de cornée.

La greffe de cornée fait partie des transplantations d’organes ayant le taux de réussite le plus élevé. Pour une première PKP sur un œil à faible risque, le taux de survie à 5 ans atteint environ 95 % 1). Ce taux de réussite élevé est soutenu par le privilège immunitaire de la cornée.

Les principaux facteurs constituant le privilège immunitaire de la cornée sont les suivants :

  • Absence de vaisseaux sanguins : constitue une barrière physique à l’acheminement des cellules immunitaires et des composants du complément.
  • Absence de vaisseaux lymphatiques : limite le transport des cellules présentatrices d’antigènes vers les ganglions lymphatiques régionaux.
  • Expression du ligand Fas : induit l’apoptose des lymphocytes T activés infiltrés.
  • Faible expression des antigènes MHC de classe II : la capacité de présentation antigénique est intrinsèquement limitée.
  • Déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID) : une tolérance immunitaire systémique aux antigènes de la chambre antérieure est induite.

Le privilège immunitaire n’est pas absolu. Dans les yeux à haut risque avec néovascularisation cornéenne, le taux d’échec du greffon à 3 ans peut dépasser 35 %. La cause la plus fréquente d’échec du greffon est le rejet immunologique irréversible, et le taux de progression du rejet vers l’échec du greffon est rapporté à environ 49 % 1).

Le terme « rejet de greffe » désigne la réponse immunitaire spécifique du receveur contre la cornée du donneur. En revanche, l’échec primaire du greffon est dû à un défaut du tissu du donneur lui-même, à un traumatisme chirurgical ou à une conservation inappropriée, et se caractérise par l’absence de transparence du greffon dans les 8 semaines suivant l’opération. L’échec primaire du greffon n’est pas d’origine immunitaire et survient dans environ 0,1 % des PKP 3).

Le diagnostic de rejet n’est posé que pour un greffon qui a maintenu sa transparence pendant au moins deux semaines après l’opération. Plus de la moitié des cas surviennent dans la première année postopératoire, avec un pic entre 6 mois et 1 an. Cependant, il existe des cas de premier rejet survenant plus de 20 ans après l’opération.

La greffe de cornée est la transplantation tissulaire la plus fréquente dans le monde. En 2012, une enquête internationale a montré que la PKP représentait environ 70 % de toutes les greffes de cornée 1). Ces dernières années, la DSAEK et la DMEK pour les maladies endothéliales se sont rapidement répandues, et la DALK pour le kératocône et les cicatrices post-kératite est devenue une option standard, modifiant considérablement la répartition des techniques chirurgicales 1). Cependant, la PKP reste indispensable pour les opacités cornéennes étendues et les anomalies de forme, et elle comporte le risque de rejet le plus élevé 1).

Pour une première PKP, l’incidence du rejet est rapportée entre 10 et 30 %, la plupart des cas survenant entre 6 mois et 1 an après l’opération. Le taux de progression d’un épisode de rejet vers l’échec du greffon est d’environ 49 %, et un greffon ayant subi au moins un rejet a un taux de survie à long terme réduit 1). Par conséquent, la détection précoce du rejet et l’instauration rapide du traitement sont des facteurs déterminants pour la survie du greffon.

Q Quand le rejet de greffe de cornée est-il le plus susceptible de se produire ?
A

Plus de la moitié des épisodes surviennent dans la première année postopératoire, avec un pic entre 6 mois et 1 an. Cependant, un rejet peut survenir même après une longue période, donc si des symptômes tels que rougeur, vision floue ou baisse de l’acuité visuelle apparaissent, même plusieurs années après l’opération, une consultation rapide est nécessaire. Des cas de rejet déclenché par une vaccination plus de 20 ans après la chirurgie ont été rapportés 10).

  • Baisse rapide de la vision et vision floue : reflète l’œdème du greffon cornéen, c’est le symptôme initial le plus important.
  • Rougeur : principalement une rougeur ciliaire.
  • Photophobie : devient marquée en cas d’inflammation de la chambre antérieure.
  • Douleur oculaire et sensation de corps étranger : d’intensité légère à modérée.
  • Les pics d’apparition se situent autour de 3 mois et 1 an après l’opération.
  • Il est important de consulter rapidement dès l’apparition des symptômes subjectifs.

Les critères de diagnostic du rejet incluent : rougeur, photophobie, baisse de vision, cellules dans la chambre antérieure, précipités rétro-cornéens (KP), ligne de rejet endothélial ou épithélial, infiltrats sous-épithéliaux, ou œdème localisé du greffon 1). Les KP localisés au greffon sont la caractéristique majeure, et l’absence de KP sur la cornée du receveur est un point clé de différenciation avec l’endothélite virale.

Le rejet est classé en trois types selon la couche touchée : épithélial, stromal et endothélial. Le type endothélial a le plus fort impact sur le pronostic du greffon ; un retard de traitement entraîne une insuffisance endothéliale irréversible et une baisse de vision.

Rejet épithélial (epithelial rejection)

  • Sa fréquence est faible, environ 2 % de tous les rejets.
  • En tant que lésion précurseur, on observe des infiltrats sous-épithéliaux circulaires de 0,2 à 0,5 mm situés directement sous la membrane de Bowman.
  • En progressant, ils forment une lésion linéaire surélevée œdémateuse (ligne de rejet épithélial).
  • Cela n’affecte pratiquement pas la guérison transparente du greffon lui-même.
  • Il faut être prudent car cela peut déclencher un rejet endothélial.

Rejet stromal (stromal rejection)

  • L’œdème stromal est le seul signe.
  • Il est plus facile à diagnostiquer dans les yeux ayant subi une kératoplastie lamellaire (profonde) sans rejet endothélial.
  • La différenciation de l’œdème cornéen dû à un rejet endothélial dans un œil PKP est difficile.
  • Dans la DALK, un infiltrat stromal et une néovascularisation de l’interface peuvent être observés comme réaction de rejet immunitaire stromal4).

Rejet endothélial (endothelial rejection)

  • Il représente environ 50 % de tous les rejets et est cliniquement le plus important.
  • Les dépôts postérieurs de la cornée limités au greffon sont un signe important.
  • Les KP peuvent être dispersés sur toute la surface endothéliale du greffon ou former une ligne de Khodadoust (ligne de rejet).
  • Lorsqu’une ligne de Khodadoust se forme, elle s’accompagne d’un œdème stromal dans la même zone.
  • Elle s’accompagne d’une hyperémie ciliaire et d’une inflammation de la chambre antérieure, mais souvent plus légères qu’une uvéite typique.
  • Le type mixte (épithélial + endothélial, etc.) est observé dans environ 30 % des rejets.
Q Qu'est-ce que la ligne de Khodadoust ?
A

La ligne de Khodadoust est un dépôt linéaire caractéristique sur la face postérieure de la cornée dans le rejet endothélial. Elle représente le front de progression du rejet qui se déplace progressivement sur la surface endothéliale du greffon ; dans les zones traversées par la ligne, les cellules endothéliales sont endommagées, provoquant un œdème stromal. Si une ligne de Khodadoust est observée, un traitement stéroïdien intensif doit être instauré rapidement.

Les techniques de greffe de cornée se divisent principalement en kératoplastie transfixiante (PKP), kératoplastie lamellaire antérieure profonde (DALK), kératoplastie endothéliale automatisée avec stripping de Descemet (DSAEK) et kératoplastie endothéliale de la membrane de Descemet (DMEK). En raison des différences dans la quantité de tissu donneur transplanté et l’immunogénicité, le taux de rejet varie considérablement entre les techniques.

Kératoplastie transfixiante (PKP)

Taux de rejet : environ 4,9 à 28,9 %1, 3)

Caractéristiques : La greffe de toutes les couches (épithélium, stroma, membrane de Descemet, endothélium) entraîne la plus grande quantité d’antigènes.

Période de survenue : Pic entre 6 mois et 1 an postopératoire. Plus de la moitié surviennent dans la première année.

Kératoplastie lamellaire antérieure profonde (DALK)

Taux de rejet : 1 à 24 %4)

Caractéristiques : L’endothélium du donneur étant préservé, le rejet endothélial ne se produit pas en principe.

Défis : Un rejet stromal peut survenir. La perforation de la membrane de Descemet et la double chambre antérieure sont des complications caractéristiques.

Kératoplastie endothéliale automatisée avec stripping de Descemet (DSAEK)

Taux de rejet : Moyenne de 10 % (plage 0 à 45 %)3)

Taux d’insuffisance primaire : moyenne 5 % (intervalle 0–29 %)

Caractéristiques : le greffon porte environ 50 à 100 μm du stroma postérieur. Les cas sont souvent légers, avec seulement quelques précipités kératiques (KP) discrets et une pigmentation sur la face postérieure de la cornée.

Kératoplastie endothéliale de la membrane de Descemet (DMEK)

Taux de rejet : moyenne 1,9 % (intervalle 0–5,9 %) 3, 7)

Taux d’insuffisance primaire : 1,7 %

Caractéristiques : transplantation uniquement de la membrane de Descemet et de la couche endothéliale, avec une charge antigénique minimale. Aucun rejet lié aux sutures car la procédure est sans suture.

La DMEK présente un risque de rejet significativement plus faible que la PKP et la DSAEK, comme le montrent des études de cohorte à grande échelle 3). En revanche, une méta-analyse de 8 études portant sur 376 yeux comparant l’UT-DSAEK (ultrathin DSAEK, épaisseur du greffon < 130 μm) et la DMEK n’a montré aucune différence significative du risque de rejet à 12 mois postopératoires 2). Dans cette même méta-analyse, l’acuité visuelle corrigée logMAR à 12 mois était meilleure pour la DMEK que pour l’UT-DSAEK (différence moyenne −0,06 ; IC à 95 % −0,10 à −0,02), mais le risque de rebulage (réinjection d’air) était significativement plus élevé dans le groupe DMEK (OR 2,76 ; IC à 95 % 1,46–5,22) 2). Un essai contrôlé randomisé multicentrique néerlandais portant sur 54 yeux a également montré que le taux d’atteinte de 20/25 ou mieux à 12 mois était significativement plus élevé dans le groupe DMEK que dans le groupe DSAEK (66 % vs 33 %, P = 0,02), sans différence significative de la densité cellules endothéliales ni de la variation réfractive 11).

Diagnostic différentiel des dépôts sur la face postérieure de la cornée

Section intitulée « Diagnostic différentiel des dépôts sur la face postérieure de la cornée »

Le rejet endothélial et l’endothélite virale ont des présentations cliniques similaires ; le schéma de distribution des KP est le point de différenciation le plus fiable.

CaractéristiqueRejetEndothélite HSV/VZVEndothélite CMV
Distribution des KPLimitée au greffonÉgalement en dehors du greffonÉgalement en dehors du greffon
Couleur des KPBlanc à gris-blancBrunBrun à blanc
Signes caractéristiquesLigne de KhodadoustTriangle d’ArltCoin lesion

Dans le rejet, le KP localisé au greffon est la caractéristique majeure, ce qui le distingue de l’endothélite virale où le KP est présent sur la cornée du receveur. De plus, comme les dépôts endothéliaux peuvent parfois provenir du donneur lors de la greffe, il est très utile pour le diagnostic différentiel de noter la distribution des KP lors des examens quotidiens.

Facteurs de risque de la kératoplastie transfixiante

Section intitulée « Facteurs de risque de la kératoplastie transfixiante »

Les cas de PKP sujets au rejet sont appelés yeux à haut risque, et les facteurs suivants sont cités.

  • Invasion vasculaire du stroma cornéen sur 2 quadrants ou plus : facteur de risque le plus établi.
  • Œil regreffé : le taux de rejet augmente en raison de la sensibilisation préexistante.
  • Antécédents de rejet : risque élevé de récidive.
  • Maladies de la surface oculaire et maladies inflammatoires de la cornée après une kératite infectieuse : l’inflammation préopératoire active le lit du greffon.
  • Grande taille du greffon : la quantité d’antigènes transplantés et la proximité des vaisseaux limbiques augmentent.
  • Synéchies antérieures de l’iris : le contact entre l’iris et l’endothélium du donneur déclenche une réponse immunitaire.
  • Âge du patient ≤ 40 ans : plus le patient est jeune, plus la réponse immunitaire est active.
  • Diathèse atopique : un fond immunitaire à prédominance Th2 peut contribuer au rejet.
  • Antécédents de glaucome ou de chirurgie du glaucome : les modifications de la surface oculaire et du flux d’humeur aqueuse ont un impact.
  • Relâchement ou rupture des sutures : les sutures exposées induisent une néovascularisation et une réponse immunitaire.

Facteurs de risque de la greffe endothéliale de la cornée et de la greffe de membrane de Descemet

Section intitulée « Facteurs de risque de la greffe endothéliale de la cornée et de la greffe de membrane de Descemet »
  • Glaucome préexistant
  • Phase de réduction des stéroïdes : une réduction rapide peut déclencher un rejet.
  • Synéchies antérieures périphériques (PAS) : il a été confirmé dans des modèles animaux qu’elles augmentent le risque de rejet7).
  • Antécédents d’infection herpétique
  • Stress physique sur l’endothélium malgré l’absence de suture : mauvaise adhérence du greffon ou réinjection d’air

Dans la DMEK, le rejet endothélial est rare mais peut être déclenché lors de la réduction des stéroïdes. Un cas de rejet a été rapporté après le passage du bétaméthasone au fluorométholone 15 mois après une DMEK7). De plus, il a été montré que les patients présentant des synéchies antérieures périphériques ont un risque élevé de rejet après DMEK7).

Dans les transplantations d’organes solides, l’effet suppressif du rejet par l’appariement HLA est établi, mais pour les greffes de cornée, les résultats des études ne sont pas cohérents 1). La Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) menée au Royaume-Uni est un essai clinique à grande échelle qui a examiné prospectivement l’impact de l’appariement HLA de classe II (HLA-DR) dans les kératoplasties pénétrantes (PKP) à haut risque 1). De 1998 à 2011, 1133 greffes ont été collectées, stratifiées en groupes de 0, 1 ou 2 mésappariements HLA-DR sous la condition d’au plus 2 mésappariements HLA de classe I, et assignées par minimisation de cohorte 1). Le typage tissulaire des donneurs et receveurs a utilisé des méthodes basées sur l’ADN (PCR-SSP/PCR-SSO) pour éviter les erreurs des techniques sérologiques 1).

Dans CTFS II, aucune relation claire n’a été observée entre le nombre de mésappariements HLA-DR et l’incidence du rejet 1). Comme le montrent les modèles rongeurs, plusieurs voies immunitaires distinctes sont impliquées dans le rejet des greffes de cornée, et cette redondance de la réponse immunitaire est considérée comme une explication partielle de l’incohérence des résultats des études sur l’appariement HLA 1). Cependant, il existe un consensus selon lequel l’appariement HLA de classe I tend à être bénéfique dans les greffes à haut risque 1).

Des rejets de greffe de cornée après vaccination contre la COVID-19 ont été rapportés avec les vaccins à ARNm (BNT162b2), à vecteur viral (ChAdOx1) et inactivé (Sinopharm).

  • Vaccin BNT162b2 : Deux cas de rejet aigu de PKP environ 2 semaines après la première dose ont été rapportés, tous deux ayant bien répondu aux stéroïdes locaux et systémiques 6). Un cas de rejet est survenu 10 jours après la vaccination par BNT162b2 sur une PKP datant de plus de 20 ans 10).
  • Vaccin ChAdOx1 : Un cas de rejet endothélial de PKP au laser femtoseconde est survenu 2 semaines après la vaccination, avec une ligne de Khodadoust et une inflammation de la chambre antérieure, et a récupéré après 5 semaines de traitement stéroïdien 8).
  • Vaccin inactivé Sinopharm : Deux cas de rejet après vaccination ont été rapportés 9).

Plus de 20 cas ont été rapportés avec plusieurs vaccins et techniques chirurgicales, la majorité ayant récupéré après traitement stéroïdien 9). Bien que la causalité ne soit pas établie, l’hypothèse a été avancée que l’hyperactivation immunitaire systémique induite par la vaccination pourrait déclencher un rejet par réaction croisée ou activation immunitaire non spécifique contre la greffe cornéenne 6, 9).

Q Un rejet peut-il survenir après la vaccination contre la COVID-19 ?
A

Il a été rapporté que les vaccins à ARNm, les vaccins à vecteur viral et les vaccins inactivés peuvent tous déclencher un rejet dans les 1 à 3 semaines suivant la vaccination. La plupart des cas répondent au traitement par stéroïdes et se rétablissent 9). Les patients ayant des antécédents de greffe de cornée sont encouragés à discuter avec leur médecin traitant de l’augmentation des gouttes de stéroïdes avant la vaccination et de l’autosurveillance (acuité visuelle, rougeur, douleur oculaire) après la vaccination.

Le diagnostic de rejet repose principalement sur l’examen à la lampe à fente. Les signes suivants sont systématiquement recherchés :

  • Dépôts postérieurs localisés au greffon : caractéristique majeure du rejet.
  • Ligne de Khodadoust : KP linéaire migrant sur la surface endothéliale.
  • Œdème cornéen et plis de la membrane de Descemet : indicateurs de dysfonction endothéliale.
  • Cellules et flare dans la chambre antérieure : souvent légers mais signes importants de rejet.
  • Infiltrats sous-épithéliaux et ligne de rejet épithélial : observés dans le rejet épithélial.
  • Hyperhémie ciliaire : rougeur marquée autour du greffon.
  • Augmentation de la pression intraoculaire : peut être associée, mais une élévation chronique persistante suggère une endothélite virale.
  • Pachymétrie cornéenne : l’augmentation de l’épaisseur cornéenne est un indicateur précoce de dysfonction endothéliale. Des données de base préopératoires sont utiles pour la détection précoce du rejet 3).
  • OCT du segment antérieur : évalue l’adhérence entre le greffon et la cornée hôte, la distribution de l’œdème stromal et la mauvaise adhérence du greffon DSAEK.
  • Microscope spéculaire : évalue quantitativement la densité des cellules endothéliales cornéennes. La densité minimale de cellules endothéliales du donneur selon CTFS II est de 2200 cellules/mm², avec une moyenne de 2684 (ET 231) cellules/mm²1).
  • PCR de l’humeur aqueuse : réalisée en cas de difficulté à différencier une infection herpétique ou à CMV7).
  • Angiographie à la fluorescéine (FA) et angiographie au vert d’indocyanine : peuvent être utilisées pour évaluer la néovascularisation du greffon et l’activité des nouveaux vaisseaux.
  • Microscopie confocale : permet d’évaluer l’infiltration de cellules dendritiques et de cellules inflammatoires dans la cornée, et son utilisation se développe dans le domaine de la recherche.

Les principales pathologies à différencier du rejet endothélial sont les suivantes :

  • Kératouvéite herpétique : très difficile à différencier du rejet endothélial. Peut survenir même chez des patients sans antécédents clairs d’herpès cornéen. Le traitement du rejet étant également efficace contre la kératouvéite herpétique, le diagnostic clinique est encore plus difficile. Le seul point de différenciation est le mode de dépôt des précipités rétrocornéens : dans l’herpès, ils adhèrent non seulement au greffon mais aussi à la cornée receveuse environnante.
  • Endothélite cornéenne à CMV : caractérisée par des KP en forme de lésion de pièce de monnaie et une augmentation chronique et persistante de la pression intraoculaire. La PCR de l’humeur aqueuse est utile pour le diagnostic de certitude.
  • Dysfonction endothéliale du greffon : diminution progressive de la densité des cellules endothéliales sans réaction de rejet, conduisant à une dysfonction après un certain temps. La différenciation repose sur la présence ou non d’antécédents de réaction inflammatoire, mais elle est souvent difficile en cas d’œdème cornéen survenu pendant un long intervalle entre les examens.
  • Infection postopératoire : après une greffe de cornée, le risque d’infection est accru. Il est nécessaire d’exclure une infection bactérienne, fongique ou herpétique avant de renforcer l’immunosuppression. Les sites de suture exposés sont particulièrement propices aux infections ; une culture (bactérienne et fongique) et un examen microscopique des frottis doivent être réalisés pour identifier l’agent pathogène et traiter en fonction de la sensibilité aux médicaments. Plus de la moitié des infections tardives seraient dues aux sutures.
  • Hypertension oculaire réactive aux stéroïdes : en cas d’augmentation de la pression intraoculaire lors d’une utilisation prolongée de stéroïdes, un glaucome stéroïdien doit être différencié. Envisager un changement vers des stéroïdes à faible effet hypertenseur comme le lotéprednol ou le fluorométholone.
Q Comment différencier le rejet de l'endothélite herpétique ?
A

Le point de différenciation le plus important est la distribution des KP. Dans le rejet, ils sont en principe limités au greffon, tandis que dans l’endothélite à HSV/VZV, les KP adhèrent également à la cornée receveuse en dehors du greffon. Dans l’endothélite à CMV, on observe des KP en forme de lésion de pièce de monnaie et une augmentation chronique et persistante de la pression intraoculaire. En cas de difficulté de diagnostic, il faut évaluer de manière globale la PCR de l’humeur aqueuse, les tests sérologiques et la réponse au traitement stéroïdien.

Le traitement du rejet repose sur l’anti-inflammatoire stéroïdien. Les types épithélial et stromal répondent souvent bien aux gouttes de stéroïdes seules, mais pour le type endothélial, une anti-inflammation rapide est essentielle pour protéger les cellules endothéliales. Les immunosuppresseurs ne sont pas efficaces seuls en phase aiguë car leur action est retardée ; ils sont donc utilisés en association avec les stéroïdes.

Léger (type épithélial/stromal)

  • Rinderon PF solution ophtalmique 0,1% (bétaméthasone phosphate sodique, sans conservateur) en instillations fréquentes 6 à 8 fois par jour.
  • Choisir un collyre stéroïdien sans conservateur pour éviter les effets sur l’épithélium.
  • Réduire progressivement sur 6 à 8 semaines.

Sévère (type endothélial, ligne de Khodadoust positive)

  • Rinderon PF solution ophtalmique 0,1% en instillations fréquentes toutes les heures.
  • Si nécessaire, Solu-Medrol injectable (méthylprednisolone succinate sodique) 250 mg/jour en IV pendant 3 jours (mini-pulse).
  • Une injection sous-conjonctivale de dexaméthasone ou de bétaméthasone peut également être réalisée.
  • Après rémission, poursuivre la bétaméthasone 0,1% 4 fois par jour pendant au moins un an, puis passer à un stéroïde à faible concentration pour un entretien à long terme.

Le rejet aigu peut être réversible dans plus de 50% des cas si traité précocement, mais un retard de traitement peut entraîner une perte irréversible de cellules endothéliales et une insuffisance du greffon. Il est important d’éduquer les patients à reconnaître les symptômes postopératoires (rougeur, vision floue, douleur oculaire, photophobie) et à consulter rapidement en cas d’anomalie.

La prévention du rejet après une greffe de cornée repose sur un protocole à deux niveaux selon la stratification du risque.

Prise en charge postopératoire des yeux à risque normal

Collyre antibiotique : Cravit collyre 1,5 % (lévofloxacine) 5 fois par jour → diminution progressive puis arrêt

Collyre corticoïde : Rinderon collyre 0,01 % (bétaméthasone) 5 fois par jour → relais par Flumetholon collyre 0,1 % (fluorométholone) 2 à 3 fois par jour

Adjuvant : Lindeta PF solution oto-rhino-ophtalmique 0,1 % en association en cas de lésions épithéliales sévères

Traitement systémique : Flumarin injection intraveineuse 1 g/jour (flomoxef sodique) en perfusion pendant plusieurs jours à partir du jour de l’opération

Prise en charge postopératoire des yeux à haut risque

Collyre corticoïde : Débuter comme pour les yeux à risque normal, poursuivre pendant au moins 1 an

Corticoïdes systémiques : Rinderon injection 0,4 % 2 mg en une fois par jour en perfusion intraveineuse pendant 3 jours à partir du jour de l’opération, puis Rinderon comprimés 0,5 mg 2 comprimés en dose unique, à diminuer progressivement sur 2 semaines

Ciclosporine A : Néoral gélules 25 mg 3 mg/kg/jour, maintenir un taux résiduel de 70 à 100 ng/mL

Tacrolimus (en cas de non-réponse à la CsA) : Prograf (tacrolimus hydraté) 0,05 à 0,1 mg/kg/jour, taux résiduel de 8 à 10 ng/mL jusqu’à 2 mois après l’opération, puis 5 à 6 ng/mL

La ciclosporine A est utilisée dans les cas à haut risque tels que l’invasion vasculaire cornéenne stromale sur au moins 2 quadrants, les greffes répétées, les antécédents de rejet, ou les greffes de limbe allogénique. La dose est ajustée en fonction de la C2 (concentration sanguine 2 heures après la prise) ou du taux résiduel, et le traitement est poursuivi pendant environ 6 mois après l’opération. Les effets secondaires systémiques, notamment rénaux, sont surveillés régulièrement.

Le tacrolimus est utilisé comme traitement de relais chez les patients qui développent un rejet sous ciclosporine orale. Le taux résiduel cible est de 8 à 10 ng/mL jusqu’à 2 mois après l’opération, puis de 5 à 6 ng/mL après 2 mois. Le collyre de tacrolimus à 0,03 % est également utilisé en prophylaxie du rejet dans les greffes de cornée à haut risque.

Le collyre de ciclosporine A à 1 % est utile comme alternative permettant une diminution précoce des corticoïdes chez les patients présentant une hypertonie oculaire cortico-induite. Dans un cas de PKP bilatérale avec rejet simultané chez un patient de 18 ans, une rémission a été obtenue par une corticothérapie par bolus de méthylprednisolone, puis le relais par le collyre de CsA à 1 % a permis le maintien du greffon à long terme5). Le collyre de CsA à 1 % permet une diminution précoce des corticoïdes puissants et contribue à la survie du greffon à long terme5).

Après la rémission, la poursuite à long terme du collyre corticoïde peut prévenir les récidives3). Les fils de suture doivent être retirés rapidement dès qu’ils sont desserrés ou cassés. L’exposition des fils de suture est un facteur déclenchant à la fois du rejet et des infections tardives, ce qui constitue un point clé de la surveillance. Comme le retrait des fils peut provoquer une inflammation locale susceptible de déclencher un rejet, le traitement par collyre corticoïde et antibiotique est temporairement renforcé après le retrait.

La gestion des sutures est un facteur clé influençant le pronostic à long terme après une greffe de cornée. L’utilisation de la fluorescéine lors de l’examen à la lampe à fente permet de détecter facilement le relâchement ou la rupture des sutures, ainsi que les lésions épithéliales environnantes. Le retrait des sutures continues doit en principe être complet, et il est souhaitable de le réaliser au moins un an après l’opération, lorsque cela peut être fait en toute sécurité. Pour obtenir une meilleure acuité visuelle après une kératoplastie transfixiante, la réduction de l’astigmatisme est essentielle. Dès la période postopératoire précoce, l’ajustement des sutures doit être répété en évaluant l’image de Placido et la topographie. Un astigmatisme hypermétrope de 5 dioptries ou plus est une bonne indication pour un retrait complet des sutures.

Diminution progressive des stéroïdes après la phase aiguë

Section intitulée « Diminution progressive des stéroïdes après la phase aiguë »

Même après le succès du traitement aigu du rejet, l’arrêt brutal des stéroïdes peut déclencher une récidive. La diminution progressive doit donc être effectuée avec prudence sur plusieurs semaines à plusieurs mois. En commençant par la bétaméthasone à 0,1 %, la phase d’entretien à 4 fois par jour est poursuivie pendant plusieurs mois à un an, puis on passe à un stéroïde de faible concentration comme le fluorométholone à 0,1 % en une à deux fois par jour pour un entretien à long terme. En cas d’élévation de la pression intraoculaire, envisager un changement vers le lotéprednol ou l’ajout de collyres antiglaucomateux (prostaglandines, bêta-bloquants, etc.).

Q Combien de temps faut-il poursuivre les stéroïdes dans les yeux à haut risque ?
A

Dans les yeux à haut risque après PKP, la norme est de poursuivre la bétaméthasone locale à 0,1 % quatre fois par jour pendant au moins un an, puis de passer à un stéroïde de faible concentration (comme le fluorométholone) pour un entretien à long terme. L’administration systémique d’immunosuppresseurs (Néoral, Prograf) est poursuivie pendant environ six mois après l’opération, en ajustant en fonction de la fonction rénale et des taux résiduels sanguins. Une réduction précoce peut déclencher un rejet, la diminution doit donc être prudente.

Q Quelle est la différence de taux de rejet entre la PKP et la DMEK ?
A

Le taux de rejet de la PKP est d’environ 10 à 30 % (selon la littérature, 4,9 à 28,9 %), tandis que celui de la DMEK est nettement plus faible, avec une moyenne de 1,9 % (plage de 0 à 5,9 %) 2, 3). Cette différence est principalement due à la quantité de tissu donneur transplanté et à la charge antigénique. Dans la PKP, l’épithélium et le stroma contenant des cellules dendritiques sont transplantés, ce qui augmente l’antigénicité, et les sutures sont également un facteur déclenchant de la réponse immunitaire. En revanche, dans la DMEK, seule la membrane de Descemet et l’endothélium sont transplantés, avec une charge antigénique minimale et sans suture, ce qui réduit le risque. Cependant, même avec la DMEK, environ 6 % des cas présentent un rejet après l’arrêt des stéroïdes, ce qui souligne l’importance d’une poursuite à long terme des stéroïdes.

Rupture du privilège immunitaire et réaction d’hypersensibilité retardée

Section intitulée « Rupture du privilège immunitaire et réaction d’hypersensibilité retardée »

La cornée maintient une tolérance immunitaire physiologique grâce à la déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID). Dans l’ACAID, un environnement dominé par le TGF-β rend les cellules présentatrices d’antigènes tolérogènes, supprimant la réaction d’hypersensibilité retardée et la production d’anticorps fixant le complément contre les antigènes du donneur. Cependant, en présence de facteurs de risque tels que la néovascularisation, l’inflammation ou le relâchement des sutures, ce privilège immunitaire est facilement rompu.

Le mécanisme central du rejet est l’hypersensibilité retardée (delayed-type hypersensitivity), dont les principales cellules effectrices sont les cellules T CD4+ Th1. Les cellules Th1 activées produisent de l’IFN-γ, induisant des cellules présentatrices d’antigènes de classe II du CMH dans toute l’épaisseur de la cornée transplantée, ce qui amplifie la réponse immunitaire cellulaire de manière auto-entretenue8). Les cellules dendritiques sont abondantes dans le stroma superficiel et le limbe, et présentent les antigènes du donneur aux ganglions lymphatiques régionaux du receveur pour établir la sensibilisation. Les cellules T effectrices activées infiltrent la cornée transplantée à partir des vaisseaux limbiques et endommagent les cellules endothéliales et stromales du donneur.

L’implication de mécanismes à médiation humorale a récemment attiré l’attention. Il a été suggéré que les anticorps anti-HLA pourraient provoquer des lésions endothéliales chroniques via l’activation du complément, contribuant ainsi à une insuffisance endothéliale tardive à long terme1). Le concept de rejet à médiation humorale, bien établi dans la transplantation d’organes solides, est en cours d’application à la transplantation cornéenne1).

Différences immunologiques entre les techniques chirurgicales

Section intitulée « Différences immunologiques entre les techniques chirurgicales »

Les différences de taux de rejet selon la technique chirurgicale proviennent principalement de la quantité et de l’antigénicité du tissu du donneur transplanté3).

  • PKP : Comme la totalité de l’épaisseur est transplantée, les cellules dendritiques abondantes dans le stroma superficiel et l’épithélium du donneur agissent comme une grande quantité d’antigènes. La néovascularisation au niveau des sutures proches du limbe et le relâchement des sutures augmentent encore le risque de rejet.
  • DALK : Comme l’endothélium du donneur n’est pas inclus, le rejet endothélial, le plus grave, ne se produit en principe pas. Cependant, un rejet stromal peut survenir.
  • DSAEK : Il s’agit d’une greffe endothéliale avec un support stromal postérieur d’environ 50 à 100 μm, contenant moins d’antigènes que la PKP. Le rejet se manifeste souvent par des précipités kératiques légers ou une pigmentation dispersée.
  • DMEK : Seules la membrane de Descemet et la couche de cellules endothéliales sont transplantées, minimisant la charge antigénique. Il n’y a pas de sutures, éliminant ainsi les facteurs déclenchants liés aux sutures.

Le greffon DSAEK est préparé à l’aide d’un microkératome pour créer un capuchon libre de 300 à 350 μm d’épaisseur, et les 100 μm restants environ sont utilisés pour la chirurgie. La cornée du donneur est découpée avec un trépan de 8 mm de diamètre, insérée dans la chambre antérieure à l’aide d’un instrument spécialisé (Busin glide, NS Endo-Inserter, etc.) et fixée à la face postérieure de la cornée par tamponnade à l’air. En revanche, dans la DMEK, la membrane de Descemet et la couche de cellules endothéliales sont disséquées, et le greffon coloré au bleu trypan est injecté par l’avant. Un re-bullying (réinjection d’air) après DMEK peut être nécessaire pour réparer un décollement du greffon, et une méta-analyse a montré qu’il est significativement plus fréquent dans le groupe DMEK que dans le groupe UT-DSAEK (OR 2,76, IC à 95 % 1,46-5,22) 2).

Les synéchies antérieures périphériques (PAS) sont considérées comme un facteur de risque de rejet après DMEK. Dans un modèle de greffe de cornée chez la souris, il a été démontré que le groupe avec PAS présentait une augmentation significative du rejet, et on pense que le contact direct entre l’iris et l’endothélium du donneur dû aux PAS induit une activité des lymphocytes T cytotoxiques et favorise le rejet 7). Cliniquement, des cas de rejet après DMEK avec PAS ont été rapportés 7).

Appariement HLA et redondance de la réponse immunitaire

Section intitulée « Appariement HLA et redondance de la réponse immunitaire »

Le rejet de greffe de cornée est principalement médié par l’immunité cellulaire, mais des études chez les rongeurs ont identifié plusieurs voies immunitaires différentes menant au rejet 1). On pense que cette redondance de la réponse immunitaire contribue à l’incohérence des résultats des études sur l’appariement HLA 1). CTFS II a examiné l’effet de l’appariement HLA de classe II en utilisant une grande cohorte de 1133 greffes et un typage tissulaire précis basé sur l’ADN, fournissant une base pour approfondir la compréhension immunologique dans le domaine de la greffe de cornée 1). Ces dernières années, le rôle des anticorps anti-HLA et du rejet médié par les anticorps a également attiré l’attention, ce qui pourrait conduire à élucider le mécanisme de l’insuffisance endothéliale tardive 1).

La vaccination contre la COVID-19 provoque une réponse immunitaire systémique, induisant des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 ainsi que des réponses des lymphocytes T CD8+ et Th1 CD4+ spécifiques de l’antigène 6). On suppose que cette hyperactivation immunitaire peut déclencher un rejet via une réaction croisée ou une activation immunitaire non spécifique contre la cornée greffée 6). Dans le cas des vaccins inactivés, il a été suggéré que l’immunogénicité de l’adjuvant (hydroxyde d’aluminium) pourrait contribuer 9). Cependant, au niveau de la méta-analyse, aucune augmentation du rejet après vaccination contre la COVID-19 dans les greffes d’organes solides n’a été confirmée, et la relation causale dans la greffe de cornée n’est pas non plus établie à l’heure actuelle.

Le rejet de greffe de cornée lié au vaccin contre la COVID-19 fait l’objet d’une collecte de cas à l’échelle mondiale, avec au moins 20 cas rapportés 9). La plupart des cas concernent des retransplantations, survenant 1 à 2 semaines après la vaccination, et la majorité se rétablit avec un traitement aux stéroïdes 9). L’utilité d’une augmentation préventive des stéroïdes avant la vaccination a été proposée, mais aucun essai contrôlé randomisé n’existe, et une décision individuelle est nécessaire pour chaque cas 8, 9).

Concernant la signification clinique du typage HLA, le CTFS II a achevé une vaste validation prospective 1). À l’heure actuelle, aucun bénéfice clinique clair du typage HLA-DR dans la greffe de cornée n’a été démontré, mais le rôle des anticorps anti-HLA et du rejet médié par les anticorps devient plus clair, ce qui pourrait conduire à l’élucidation des mécanismes de l’insuffisance endothéliale tardive et à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques 1).

Dans la comparaison entre DMEK et UT-DSAEK, la méta-analyse de Sela 2023 2) et l’essai randomisé multicentrique de Dunker 2020 11) n’ont montré aucune différence significative dans le taux de rejet à 12 mois, tandis que le groupe DMEK a montré une meilleure acuité visuelle corrigée. Cependant, l’échec du greffon était légèrement plus fréquent dans le groupe DMEK 2), et le risque de rebulage (réinjection d’air) était également plus élevé dans le groupe DMEK (OR 2,76) 2). Le choix de la technique chirurgicale doit être basé sur une évaluation globale des lésions oculaires individuelles, des antécédents et de l’expérience de l’établissement 2, 11).

Les orientations futures suivantes sont notables.

  • Inhibiteurs de la Rho kinase (ripasudil, netarsudil) : ils devraient favoriser la prolifération des cellules endothéliales cornéennes et avoir un effet anti-inflammatoire. Des études animales ont montré une récupération de la densité des cellules endothéliales cornéennes, ouvrant la perspective d’une régénération de l’endothélium cornéen, auparavant considéré comme non régénératif.
  • Agents anti-VEGF préopératoires : la régression de la néovascularisation cornéenne est étudiée pour réduire le taux de rejet dans les yeux à haut risque. Des essais cliniques sur l’injection sous-conjonctivale ou l’instillation de bévacizumab sont en cours.
  • Profilage des cytokines : la mesure des concentrations de cytokines telles que l’IFN-γ, l’IL-6 et l’IL-17 dans les larmes et l’humeur aqueuse est en cours pour stratifier les patients à haut risque et servir de base à une immunosuppression personnalisée.
  • Thérapie par injection de cellules endothéliales cornéennes cultivées : en tant qu’approche de médecine régénérative pour éviter les problèmes de pénurie de donneurs et de rejet, des études cliniques sur l’injection de cellules endothéliales cultivées autologues ou allogéniques dans la chambre antérieure sont en cours.
  • Cellules cornéennes dérivées d’iPS : l’utilisation de banques de cellules iPS allogéniques avec des types HLA spéciaux à faible immunogénicité et la création de feuillets de cellules épithéliales cornéennes cultivées ont été rapportées, et une transplantation sans rejet est recherchée pour l’avenir.
  • Thérapie génique et immunomodulatrice : De nouvelles approches ciblant la suppression de la présentation antigénique des cellules dendritiques et l’induction de lymphocytes T régulateurs sont à l’étude au stade préclinique.
  • Cornée artificielle (Boston KPro) : Pour les cas présentant des cicatrices cornéennes sévères et une néovascularisation entraînant un risque très élevé de rejet après une PKP conventionnelle, la kératoprothèse est une option. Bien que le rejet immunologique soit évité, des complications à long terme telles que l’infection, le glaucome et la membrane rétroprothétique restent des défis.
  • Bio-impression cornéenne : La recherche visant à créer des tissus cornéens à l’aide d’une bio-imprimante 3D est en cours, et cette technologie est prometteuse pour résoudre à la fois la dépendance aux donneurs et le rejet à l’avenir.
  1. Armitage WJ, Winton HL, Jones MNA, Crewe JM, Rogers CA, Tole DM, Dick AD. Corneal transplant follow-up study II (CTFS II): a prospective clinical trial to determine the influence of HLA class II matching on corneal transplant rejection: baseline donor and recipient characteristics. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
  2. Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
  3. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
  4. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
  5. Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
  6. Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
  7. Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
  8. Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
  9. Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
  10. Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
  11. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.

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