각막 이식 후 거부 반응

각막 이식 후 거부 반응은 공여자 각막에 대한 지연형 과민 반응이며, 전층 각막 이식(PKP) 실패의 주요 원인입니다.
PKP에서는 수술 후 10~30%에서 발생하며, 절반 이상이 수술 후 1년 이내에 발생하지만 장기 경과 후 발생하는 경우도 있습니다.
거부 반응은 상피형·실질형·내피형의 3가지로 분류되며, 이식편 예후에 가장 큰 영향을 미치는 것은 내피형입니다.
내피형 거부 반응에서는 이식편 내에 국한된 각막 후면 침착물(KP)과 Khodadoust line이 특징적인 소견입니다.
치료는 스테로이드 빈번 점안이 기본이며, 내피형에서는 결막하 주사·미니펄스 요법(솔루메드롤 250mg 정맥주사 3일)을 추가합니다.
2사분면 이상의 각막 신생혈관·재이식안·40세 이하 등의 고위험안에서는 사이클로스포린·타크로리무스 전신 투여를 병용합니다.
데스메막 내피 각막 이식술(DMEK)은 항원량이 최소이며, 거부 반응률은 평균 1.9%(범위 0~5.9%)로 가장 낮습니다.

1. 각막 이식 후 거부 반응이란?

각막 이식 후 거부 반응(corneal allograft rejection)은 공여자 각막 조직에 대한 수혜자의 동종 면역 반응입니다. 병태는 지연형 과민 반응으로 분류되며, 각막 이식 후 일정 비율에서 발생하는 합병증입니다. 전층 각막 이식술(PKP) 후 거부 반응 발생률은 약 10~30%로, 각막 이식편 부전(graft failure)의 주요 원인 중 하나입니다. 거부 반응, 녹내장, 감염이 각막 이식의 3대 합병증입니다.

각막 이식은 장기 이식 중 성공률이 가장 높은 부류에 속합니다. 저위험안의 첫 PKP에서는 수술 후 5년 생존율이 약 95%에 이릅니다 ¹⁾. 이 높은 성공률은 각막의 면역 특권(immune privilege)에 의해 뒷받침됩니다.

각막 면역 특권을 구성하는 주요 인자는 다음과 같습니다.

혈관의 부재: 면역 세포 및 보체 성분의 물리적 전달 장벽 역할을 합니다.
림프관의 부재: 항원 제시 세포의 국소 림프절로의 이동을 제한합니다.
Fas 리간드의 발현: 침윤된 활성화 T 세포에 세포자멸사를 유도합니다.
MHC 클래스 II 항원의 낮은 발현: 항원 제시 능력이 본질적으로 제한됩니다.
전방 관련 면역 편위(ACAID): 전방 내 항원에 대한 전신 면역 관용이 유도됩니다.

면역 특권은 완전하지 않습니다. 각막 신생혈관을 동반한 고위험안에서는 수술 후 3년 시점의 이식편 부전율이 35%를 초과할 수 있습니다. 이식 부전의 가장 흔한 원인은 비가역적인 면역학적 거부 반응이며, 거부 반응에서 이식편 부전으로의 진행률은 약 49%로 보고됩니다 ¹⁾.

이식편 부전과의 구별

「이식 거부 반응」은 공여자 각막에 대한 수혜자의 특이적 면역 반응을 지칭하는 용어입니다. 반면, 원발성 공여자 부전(primary graft failure)은 공여자 조직 자체의 결함, 수술 외상, 부적절한 보존으로 인해 발생하며, 수술 후 8주 이내에 이식편이 한 번도 투명해지지 않는 상태입니다. 원발성 공여자 부전은 면역 매개성이 아니며, PKP의 약 0.1%에서 발생합니다 ³⁾.

거부 반응의 진단은 수술 후 최소 2주 동안 투명성을 유지한 이식편에 대해서만 성립됩니다. 발병의 절반 이상은 수술 후 1년 이내에 집중되며, 특히 수술 후 6개월에서 1년 사이에 정점이 있습니다. 그러나 수술 후 20년 이상이 지나서 첫 거부 반응이 발생하는 예도 존재합니다.

역학과 예후

각막 이식은 전 세계적으로 가장 빈번하게 시행되는 조직 이식이며, 2012년 국제 조사에 따르면 PKP가 각막 이식 전체의 약 70%를 차지했습니다 ¹⁾. 최근에는 내피 질환에 대한 DSAEK 및 DMEK가 급속히 보급되었고, 원추각막 및 실질염 후 반흔에 대한 DALK도 표준적 선택지가 되면서 수술 방식의 구성비가 크게 변화하고 있습니다 ¹⁾. 한편 PKP는 여전히 광범위한 각막 혼탁이나 형성 이상에 필수적이며, 거부 반응의 가장 큰 위험을 수반하는 수술 방식입니다 ¹⁾.

첫 PKP에서 거부 반응 발생률은 약 10~30%의 범위로 보고되며, 발생 시기의 대부분은 수술 후 6개월에서 1년에 집중됩니다. 거부 반응 에피소드에서 이식편 부전으로의 진행률은 약 49%이며, 한 번이라도 거부 반응을 경험한 이식편은 장기 생존율이 감소합니다 ¹⁾. 따라서 거부 반응의 조기 발견과 신속한 치료 시작이 이식편의 생존을 좌우하는 결정적 요인이 됩니다.

Q 각막 이식의 거부 반응은 언제 주로 발생하기 쉽습니까?

발생의 절반 이상은 수술 후 1년 이내에 발생하며, 특히 수술 후 6개월에서 1년 사이에 많습니다. 그러나 거부 반응은 장기 경과 후에도 발생할 수 있으므로, 수술 후 몇 년이 지나도 충혈, 안개시, 시력 저하 등의 증상이 나타나면 신속히 진료를 받아야 합니다. 수술 후 20년 이상 경과한 환자에서 예방 접종을 계기로 거부 반응이 발생한 보고도 있습니다¹⁰⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

급격한 안개시·시력 저하: 이식 각막의 부종을 반영하며, 가장 중요한 초기 증상입니다.
충혈: 모양체 충혈이 중심이 됩니다.
눈부심: 전방 내 염증을 동반하는 경우 현저해집니다.
안통·이물감: 경도에서 중등도로 나타납니다.
수술 후 3개월 전후와 1년 전후에 발생의 피크가 있습니다.
자각 증상이 나타난 시점에 신속히 진료를 받는 것이 중요합니다.

임상 소견

거부 반응의 판정 기준에는 충혈, 눈부심, 시력 저하, 전방 내 세포, 각막 후면 침착물(KP), 내피 또는 상피의 거부 반응선, 상피하 침윤, 국소적 이식편 부종 중 어느 하나가 포함됩니다¹⁾. 이식편 국소성 KP가 가장 큰 특징이며, 수용자 각막에 KP가 없는 점이 바이러스성 내피염과의 중요한 감별점입니다.

거부 반응의 3형 분류

거부 반응은 침범되는 층에 따라 상피형, 실질형, 내피형의 3형으로 분류됩니다. 이식편의 예후에 가장 강하게 영향을 미치는 것은 내피형이며, 치료 지연은 비가역적 내피 부전과 시력 저하를 초래합니다.

상피형 거부 반응

빈도는 거부 반응 전체의 약 2%로 낮습니다.
전구 병변으로 Bowman막 바로 아래에 0.2~0.5mm의 원형 상피하 침윤이 관찰됩니다.
진행되면 부종성으로 융기된 선상 병변(상피 거부 반응선)을 형성합니다.
이식편의 투명 치유 자체에는 거의 영향을 미치지 않습니다.
내피형 거부 반응을 유발할 수 있으므로 주의가 필요합니다.

실질형 거부 반응

실질 부종이 유일한 소견입니다.
내피형 거부 반응이 발생하지 않는 (심층) 판상 각막 이식안에서는 진단이 쉽습니다.
PKP안에서 내피형 거부 반응에 의한 각막 부종과의 감별은 어렵습니다.
DALK에서는 실질 면역 거부 반응으로 실질 침윤 및 경계면 신생혈관이 나타날 수 있습니다⁴⁾.

내피형 거부 반응

전체 거부 반응의 약 50%를 차지하며 임상적으로 가장 중요합니다.
이식편 내에 국한된 각막 후면 침착물이 중요한 소견입니다.
KP가 이식편 내피면 전체에 산재하는 경우와 Khodadoust line(거부 반응선)을 형성하는 경우가 있습니다.
Khodadoust line을 형성하는 경우 동일 부위에 실질 부종을 동반합니다.
모양체 충혈과 전방 염증을 동반하지만, 일반적인 포도막염보다는 경미한 경우가 많습니다.
혼합형(예: 상피형+내피형)은 거부 반응의 약 30%에서 나타납니다.

Q Khodadoust line이란 무엇입니까?

Khodadoust line은 내피형 거부 반응에 특징적인 선상 각막 후면 침착물입니다. 이식편 내피면을 점진적으로 이동하는 거부 반응의 진행 전선을 나타내며, 라인이 통과한 영역에서는 내피 세포가 손상되어 해당 부위에 실질 부종이 발생합니다. Khodadoust line이 관찰되면 신속하게 강력한 스테로이드 치료를 시작해야 합니다.

수술법별 거부 반응률

각막 이식 수술법은 전층 각막 이식술(PKP), 심층 전층 각막 이식술(DALK), 각막 내피 이식술(DSAEK), 데스메막 내피 각막 이식술(DMEK)로 크게 나뉩니다. 이식하는 공여 조직량과 면역원성의 차이로 인해 거부 반응률은 수술법 간에 크게 다릅니다.

전층 각막 이식술(PKP)

거부 반응률: 약 4.9~28.9%^{1, 3)}

특징: 상피, 실질, 데스메막, 내피를 포함한 전층을 이식하므로 항원량이 가장 많습니다.

발생 시기: 수술 후 6개월~1년에 최고조, 1년 이내에 절반 이상 발생합니다.

심층 전층 각막 이식술(DALK)

거부 반응률: 1~24%⁴⁾

특징: 공여자 내피를 보존하므로 내피형 거부 반응은 원칙적으로 발생하지 않습니다.

과제: 실질형 거부 반응은 발생할 수 있습니다. 데스메막 천공과 이중 전방이 특징적인 합병증입니다.

각막 내피 이식술(DSAEK)

거부 반응률: 평균 10%(범위 0~45%)³⁾

원발성 부전율: 평균 5% (범위 0~29%)

특징: 후부 실질 약 50~100μm를 캐리어로 사용합니다. 각막 후면에 미세한 KP나 색소 침착이 산재되어 나타나는 정도로 경증이 많습니다.

데스메막 내피 각막 이식술 (DMEK)

거부 반응률: 평균 1.9% (범위 0~5.9%)^{3, 7)}

원발성 부전율: 1.7%

특징: Descemet막과 내피층만 이식하여 항원량이 최소입니다. 봉합이 없으므로 봉합사 관련 거부가 없습니다.

대규모 코호트 연구에서 DMEK는 PKP 및 DSAEK에 비해 거부 반응 위험이 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다³⁾. 그러나 UT-DSAEK (초박형 DSAEK, 이식편 두께 130μm 미만)과 DMEK를 비교한 8개 연구, 376안의 메타 분석에서는 수술 후 12개월 시점의 거부 반응 위험에 두 군 간 유의한 차이가 없었습니다²⁾. 동일 메타 분석에서 수술 후 12개월 logMAR 교정 시력은 DMEK가 UT-DSAEK보다 우수했지만 (평균 차이 −0.06, 95% CI −0.10~−0.02), 재기체 주입 (리버블링) 위험은 DMEK군에서 유의하게 높았습니다 (OR 2.76, 95% CI 1.46~5.22)²⁾. 54안을 대상으로 한 네덜란드 다기관 무작위 대조 시험에서도 DMEK군에서 수술 후 12개월에 20/25 이상 달성률이 DSAEK군보다 유의하게 높았지만 (66% vs 33%, P=0.02), 내피 세포 밀도나 굴절 변화에는 유의한 차이가 없었습니다¹¹⁾.

각막 후면 침착물의 감별

내피형 거부 반응과 바이러스성 내피염은 임상 양상이 유사하며, KP의 부착 양상이 가장 신뢰할 수 있는 감별점입니다.

소견	거부 반응	HSV/VZV 내피염	CMV 내피염
KP 분포	이식편 내에 국한	이식편 외에도 부착	이식편 외에도 부착
KP 색조	백색~회백색	갈색	갈색~백색
특징적 소견	Khodadoust 선	Arlt 삼각	동전 병변

거부 반응에서는 이식편 국소 KP가 가장 큰 특징이며, 수용자 각막에 KP가 존재하는 바이러스성 내피염과 이 점에서 감별됩니다. 또한 각막 후면 침착물은 각막 이식 시 공여자 유래로 부착되기도 하므로, 일상 진찰 시 KP의 분포를 기록해 두는 것이 감별에 매우 유용합니다.

3. 원인과 위험 요인

전층 각막 이식술의 위험 요인

PKP에서 거부 반응이 발생하기 쉬운 증례는 고위험안이라고 하며, 다음 요인이 있습니다.

2사분면 이상의 각막 실질 혈관 침입: 가장 확립된 위험 인자.
재이식안: 기존 감작의 영향으로 거부율이 상승합니다.
거부 반응의 과거력: 재발 위험이 높습니다.
안구표면질환 및 감염성 각막염 후 염증성 각막질환: 수술 전 염증이 이식상을 활성화합니다.
큰 크기의 이식편: 이식되는 항원량과 윤부 혈관에 대한 근접성이 증가합니다.
홍채 전유착: 홍채와 공여자 내피의 접촉이 면역 반응을 유발합니다.
환자 연령 40세 이하: 젊을수록 면역 반응이 활발합니다.
아토피 소인: Th2 우세 면역 배경이 거부 반응에 관여할 수 있습니다.
녹내장 병력 또는 녹내장 수술력: 안구표면과 방수 흐름의 변화에 영향을 미칩니다.
봉합사의 느슨함 또는 파열: 노출된 봉합사가 신생혈관과 면역 반응을 유발합니다.

각막내피이식술 및 데스메막내피각막이식술의 위험 요인

기존 녹내장
스테로이드 감량기: 급격한 감량은 거부 반응의 유발 요인이 됩니다.
주변부 홍채 전유착(PAS): 동물 모델에서 거부 반응 위험을 높이는 것으로 확인됨⁷⁾.
헤르페스 감염 병력
봉합이 없음에도 내피에 가해지는 물리적 스트레스: 이식편 부착 불량 또는 재기체 주입

DMEK에서 내피형 거부 반응은 드물지만, 스테로이드 감량 시 유발될 수 있습니다. DMEK 수술 후 15개월에 베타메타손에서 플루오로메톨론으로 변경 시 거부 반응이 발생한 증례가 보고되었습니다⁷⁾. 또한 주변부 홍채 전유착이 있는 증례에서는 DMEK 후 거부 반응 위험이 높은 것으로 나타났습니다⁷⁾.

HLA 일치의 영향

고형 장기 이식에서는 HLA 일치에 의한 거부 반응 억제 효과가 확립되어 있지만, 각막 이식에서는 연구 결과가 일치하지 않습니다 ¹⁾. 영국에서 수행된 **각막 이식 추적 연구 II (CTFS II)**는 고위험 PKP를 대상으로 HLA 클래스 II (HLA-DR) 일치의 영향을 전향적으로 조사한 대규모 임상 시험입니다 ¹⁾. 1998년부터 2011년까지 1133건의 이식을 축적했으며, HLA 클래스 I 부적합 2개 이하라는 조건 하에 HLA-DR 부적합 수를 0, 1, 2로 층화하여 코호트 최소화 방법으로 할당했습니다 ¹⁾. 공여자와 수혜자의 조직 검사에는 혈청학적 방법의 오류를 피하기 위해 PCR-SSP/PCR-SSO를 이용한 DNA 기반 방법을 사용했습니다 ¹⁾.

CTFS II에서 HLA-DR 부적합 수와 거부 반응 발생률 사이에 명확한 관계는 인정되지 않았습니다 ¹⁾. 설치류 모델에서 나타난 바와 같이 각막 이식 거부 반응에는 여러 다른 면역 경로가 관여하며, 이러한 면역 반응의 중복성이 HLA 일치 연구 결과의 불일치를 설명하는 한 가지 요인으로 생각됩니다 ¹⁾. 한편 HLA 클래스 I 일치는 고위험 이식에서 유익한 경향이 있다는 합의도 존재합니다 ¹⁾.

COVID-19 백신 접종 관련 거부 반응

COVID-19 백신 접종 후 각막 이식 거부 반응은 mRNA 백신(BNT162b2), 바이러스 벡터 백신(ChAdOx1), 불활성화 백신(시노팜) 모두에서 보고되었습니다.

BNT162b2 백신: 첫 접종 후 약 2주 후에 급성 PKP 거부 반응을 보인 2예가 보고되었으며, 모두 국소 및 전신 스테로이드에 잘 반응했습니다 ⁶⁾. 수술 후 20년 이상 경과한 PKP에서 BNT162b2 접종 10일 후 거부 반응이 발생한 사례도 있습니다 ¹⁰⁾.
ChAdOx1 백신: 접종 2주 후 펨토초 레이저 PKP의 내피 거부 반응이 발생한 사례가 있으며, Khodadoust line과 전방 내 염증이 관찰되었고 스테로이드 치료로 5주 후 회복되었습니다 ⁸⁾.
시노팜 불활성화 백신: 접종 후 거부 반응 2예가 보고되었습니다 ⁹⁾.

여러 백신과 여러 수술 방식에 걸친 20건 이상의 증례가 축적되어 있으며, 대다수는 스테로이드 치료에 반응하여 회복되었습니다 ⁹⁾. 인과 관계는 확정되지 않았지만, 백신 접종에 의한 전신 면역 항진이 이식 각막에 대한 교차 반응 또는 비특이적 면역 활성화를 통해 거부 반응을 유발할 수 있다는 가설이 제시되었습니다 ^{6, 9)}.

Q COVID-19 백신 접종 후 거부 반응이 발생할 수 있나요?

mRNA 백신, 바이러스 벡터 백신, 불활화 백신 모두 접종 후 1~3주 내에 거부 반응이 발생한 사례가 보고되었습니다. 대부분은 스테로이드 치료에 반응하여 회복됩니다⁹⁾. 각막 이식 병력이 있는 환자는 담당 의사와 접종 전 스테로이드 점안액 증량 및 접종 후 자가 모니터링(시력, 충혈, 안통)에 대해 상담하는 것이 좋습니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 현미경 검사

거부 반응의 진단은 세극등 현미경 검사를 중심으로 이루어집니다. 다음 소견을 체계적으로 확인합니다.

이식편 국소 각막 후면 침착물: 거부 반응의 가장 큰 특징입니다.
Khodadoust line: 내피면을 이동하는 선상 KP입니다.
각막 부종, Descemet막 주름: 내피 기능 저하의 지표입니다.
전방 내 세포 및 플레어: 종종 경미하지만 거부 반응의 중요한 소견입니다.
상피하 침윤, 상피 거부선: 상피형 거부 반응에서 관찰됩니다.
모양체 충혈: 이식편 주변 충혈이 심합니다.
안압 상승: 동반될 수 있지만, 만성 지속성 상승은 바이러스성 내피염을 시사합니다.

보조 검사

각막 두께 측정: 각막 두께 증가는 내피 기능 저하의 조기 지표입니다. 수술 전 기준 데이터가 있으면 거부 반응 조기 발견에 유용합니다³⁾.
전안부 OCT: 이식편과 숙주 각막 간의 접착 상태, 실질 부종의 분포, DSAEK 이식편의 접착 불량을 평가합니다.
각막 내피 현미경: 각막 내피 세포 밀도를 정량적으로 평가합니다. 공여 각막의 최소 내피 세포 밀도는 CTFS II에 따라 2200 cells/mm²이며, 평균 2684 (SD 231) cells/mm²였습니다¹⁾.
전방수 PCR 검사: 헤르페스 바이러스 또는 CMV 감염과의 감별이 어려운 경우 시행합니다⁷⁾.
형광 안저 조영술(FA) 및 인도시아닌 그린 조영술: 이식편의 혈관 신생 및 신생 혈관의 활동성 평가에 사용되기도 합니다.
공초점 현미경: 각막의 수지상 세포 침윤 및 염증 세포 평가가 가능하며, 연구 영역에서 활용이 확대되고 있습니다.

감별 진단

내피형 거부 반응과 감별이 필요한 주요 질환은 다음과 같습니다.

헤르페스성 각막 포도막염: 내피형 거부 반응과 매우 감별이 어렵습니다. 각막 헤르페스 병력이 명확하지 않은 환자에서도 발생할 수 있습니다. 거부 반응 치료로 헤르페스성 각막 포도막염도 치료될 수 있어 임상 진단이 더욱 어렵습니다. 유일한 감별점은 각막 후면 침착물(KP)의 부착 양상으로, 헤르페스에서는 이식편뿐만 아니라 주변 수용자 각막에도 부착됩니다.
CMV 각막 내피염: 동전 모양의 KP와 만성 지속성 안압 상승이 특징입니다. 확진에는 전방수 PCR이 유용합니다.
이식편 내피 기능 부전: 거부 반응 없이 내피 세포 밀도가 점차 감소하여 시간이 지나 기능 부전에 빠집니다. 염증 반응의 병력 유무로 감별하지만, 긴 진료 간격 중에 각막 부종이 발생한 경우 감별이 어려운 경우가 많습니다.
수술 후 감염: 각막 이식 후 감염에 취약하며, 세균성, 진균성, 헤르페스 바이러스성 감염을 배제한 후 면역 억제를 강화해야 합니다. 특히 봉합사 노출 부위는 감염 병소가 되기 쉬우며, 긁어낸 검체의 배양(세균 및 진균)과 현미경 검사를 시행하여 원인균과 약제 감수성에 기반하여 치료합니다. 후기 감염의 절반 이상은 봉합사에 기인하는 것으로 알려져 있습니다.
스테로이드 반응성 고안압: 장기 스테로이드 사용 중 안압이 상승한 경우, 스테로이드 녹내장과의 감별이 필요합니다. 로테프레드놀 또는 플루오로메톨론과 같은 저안압 작용을 가진 스테로이드로 변경을 고려합니다.

Q 거부 반응과 헤르페스성 각막 내피염은 어떻게 감별합니까?

가장 중요한 감별점은 KP의 분포입니다. 거부 반응에서는 이식편 내에 국한되는 것이 원칙이며, HSV/VZV 내피염에서는 이식편 외부의 수용자 각막에도 KP가 부착됩니다. CMV 내피염에서는 동전 모양 KP와 만성 지속성 안압 상승을 동반합니다. 확정이 어려운 경우 전방수 PCR 검사, 혈청 항체 검사, 스테로이드에 대한 치료 반응성을 종합적으로 판단합니다.

5. 표준적 치료법

거부 반응의 치료는 기본적으로 스테로이드에 의한 소염이 기본입니다. 상피형과 실질형은 스테로이드 점안 단독으로 충분한 경우가 많지만, 내피형에서는 신속한 소염에 의한 내피세포 보호가 필수적입니다. 면역억제제는 급성기 치료에 효과 발현까지 시간이 걸리므로 단독으로는 효과적이지 않으며, 스테로이드와 병용하는 것이 원칙입니다.

급성 거부 반응의 치료 프로토콜

경증 (상피형·실질형)

Rinderon PF 이비인후과용액 0.1% (베타메타손 인산에스테르 나트륨, 방부제 무함유)를 1일 6~8회 빈번 점안으로 시작합니다.
상피에 대한 영향을 고려하여 방부제가 포함되지 않은 스테로이드 점안액을 선택합니다.
6~8주에 걸쳐 점감합니다.

중증 (내피형·Khodadoust line 양성)

**Rinderon PF 이비인후과용액 0.1%**를 1시간마다 빈번히 점안합니다.
필요에 따라 Solu-Medrol 주사 (메틸프레드니솔론 코하산에스테르 나트륨) 250mg/일을 3일간 정맥 주사합니다 (미니펄스 요법).
결막하에 덱사메타손 또는 베타메타손을 주사하기도 합니다.
관해 후에는 베타메타손 0.1%를 1일 4회로 1년 이상 지속하고, 이후 저농도 스테로이드로 전환하여 장기 유지합니다.

급성 거부 반응은 조기 치료로 50% 이상에서 회복되는 반면, 치료 시작이 늦어지면 비가역적인 내피세포 소실로 인해 이식 실패에 이릅니다. 환자 교육으로서 수술 후 자각 증상 (충혈, 시야 흐림, 안통, 눈부심)을 파악하게 하고, 이상 징후 시 조기 내원을 철저히 하는 것이 중요합니다.

수술 후 예방 관리

각막 이식 후 거부 반응 예방 관리는 위험 계층화에 따른 2단계 프로토콜이 사용됩니다.

일반 위험안의 수술 후 관리

항균 점안액: 크라비트 점안액 1.5%(레보플록사신) 1일 5회 → 점차 감량 중단

스테로이드 점안액: 린데론 점안액 0.01%(베타메타손) 1일 5회 → 플루메트론 점안액 0.1%(플루오로메톨론) 1일 2~3회로 전환

보조: 린데타 PF 이비인후과용액 0.1%를 상피 장애가 심할 때 병용

전신: 플루마린 정맥주사 1g/일(플로목세프나트륨)을 수술 당일부터 수일간 점적

고위험안의 수술 후 관리

스테로이드 점안액: 일반 위험안과 동일하게 시작하고 1년 이상 지속

전신 스테로이드: 린데론 주사 0.4% 1회 2mg 1일 1회 정맥점적을 수술일부터 3일간, 이후 린데론 정 0.5mg 2정 1회를 2주간 감량

사이클로스포린 A: 네오랄 캡슐 25mg 3mg/kg/일, 트라프 농도 70~100 ng/mL 유지

타크로리무스(CsA 불응 예): 프로그라프(타크로리무스 수화물) 0.05~~0.1 mg/kg/일, 트라프 농도는 수술 후 2개월까지 8~~10 ng/mL, 이후 5~6 ng/mL

면역억제제의 전신 투여

사이클로스포린 A는 2사분면 이상의 각막 실질 혈관 침윤 예, 재이식 예, 거부 반응 과거력 예, 동종 윤부 이식 예 등의 고위험 증례에서 사용한다. C2값(복용 2시간 후 약물 혈중 농도)이나 트라프 농도를 보면서 투여량을 조절하고, 수술 후 약 6개월간 지속한다. 신기능을 중심으로 한 전신적 부작용을 수시로 모니터링한다.

타크로리무스는 사이클로스포린 경구 복용 하에 거부 반응을 발병한 증례에 대한 전환약으로 사용된다. 트라프 농도는 수술 후 2개월까지 8~~10 ng/mL, 2개월 이후는 5~~6 ng/mL를 목표로 한다. 국소 점안으로도 0.03% 타크로리무스 점안액이 고위험 각막 이식의 거부 반응 예방에 사용되고 있다.

사이클로스포린 A 1% 점안액은 스테로이드 반응성 고안압을 나타내는 증례에서 스테로이드의 조기 감량을 가능하게 하는 대체약으로 유용하다. 양측 동시 거부 반응을 나타낸 18세 PKP 증례에서는 메틸프레드니솔론 펄스 요법으로 관해를 얻은 후 CsA 1% 점안액으로 전환하여 유지에 성공했다⁵⁾. CsA 1% 점안액은 강력한 스테로이드의 조기 감량을 가능하게 하고 장기적인 이식편 유지에 기여한다⁵⁾.

거부 반응 후 장기 관리

관해 후에도 스테로이드 점안을 장기 지속함으로써 재발 억제가 기대된다³⁾. 봉합사는 느슨해지거나 파열을 발견한 시점에 신속히 제거한다. 봉합사의 노출은 거부 반응과 후기 감염의 양쪽 유인이 되므로 경과 관찰의 요점이 된다. 발사로 인한 국소 염증이 거부 반응의 유인이 될 수도 있으므로 발사 후에는 스테로이드나 항균제의 점안 치료를 일시적으로 강화한다.

봉합사 관리는 각막 이식 후 장기 예후를 좌우하는 중요한 요소입니다. 세극등 현미경 검사에서 플루오레세인 염색을 사용하면 봉합사의 느슨함이나 파열, 주변 상피 장애를 파악하기 쉽습니다. 연속 봉합사의 제거는 원칙적으로 전부 제거하며, 안전하게 제거할 수 있는 수술 후 1년 이후에 시행하는 것이 바람직합니다. 전층 각막 이식 후 더 나은 시력을 얻기 위해서는 난시 감소가 필수적이며, 수술 후 초기부터 봉합사 조정(어드저스트먼트)을 마이어링 상이나 토포그래피로 평가하면서 반복적으로 시행합니다. 5디옵터 이상의 원시성 난시는 전부 봉합사 제거의 좋은 적응증이 됩니다.

급성기 이후의 스테로이드 감량

거부 반응의 급성기 치료가 효과를 본 후에도 스테로이드의 급격한 중단은 재발의 원인이 되므로, 감량은 수주에서 수개월에 걸쳐 신중하게 시행합니다. 베타메타손 0.1%로 시작한 경우, 먼저 하루 4회 유지기를 수개월~~1년 지속한 후, 플루오로메톨론 0.1% 등의 저농도 스테로이드로 전환하여 하루 1~~2회로 장기 유지합니다. 안압 상승이 있는 경우 로테프레드놀로 변경, 녹내장 점안약(프로스타글란딘 관련 약물, 베타 차단제 등)의 병용을 고려합니다.

Q 고위험안에서는 스테로이드를 얼마나 오래 계속해야 합니까?

고위험 PKP안에서는 국소 베타메타손 0.1%를 하루 4회로 1년 이상 지속하고, 이후 저농도 스테로이드(플루오로메톨론 등)로 전환하여 장기 유지하는 것이 표준입니다. 면역억제제(네오랄, 프로그라프)의 전신 투여는 수술 후 약 6개월간 지속하며, 신기능과 혈중 트로프 농도를 모니터링하면서 조정합니다. 조기 감량은 거부 반응의 유발 요인이 되므로 감량은 신중히 시행합니다.

Q PKP와 DMEK의 거부 반응률은 얼마나 차이가 납니까?

PKP의 거부 반응률은 약 10~~30%(문헌에 따라 4.9~~28.9%)인 반면, DMEK는 평균 1.9%(범위 0~5.9%)로 현저히 낮습니다^{2, 3)}. 이 차이는 주로 이식되는 공여 조직량과 항원량의 차이에 기인합니다. PKP는 수지상 세포를 포함하는 상피·실질이 이식되므로 항원성이 높고, 봉합사도 면역 반응의 유발 요인이 됩니다. 반면 DMEK는 데스메막과 내피만 이식되며 항원량이 최소이고 무봉합이므로 위험이 감소합니다. 그러나 DMEK에서도 스테로이드 중단 후 약 6%에서 거부 반응이 발생한다는 보고가 있어, 장기적인 스테로이드 지속이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

면역 특권의 붕괴와 지연형 과민 반응

각막은 전방관련면역편위(ACAID)를 통해 생리적 면역관용을 유지합니다. ACAID에서는 TGF-β가 우세한 환경에서 항원제시세포가 관용원성이 되어 공여자 항원에 대한 지연형 과민반응과 보체결합 항체 생성을 억제합니다. 그러나 신생혈관, 염증, 봉합사 이완 등의 고위험 인자가 존재하면 이 면역특권은 쉽게 파괴됩니다.

거부반응의 중심 기전은 지연형 과민반응이며, 주요 효과세포는 CD4+ Th1 세포입니다. 활성화된 Th1 세포가 IFN-γ를 생성하여 이식 각막 전층에 MHC 클래스 II 항원제시세포를 유도하고, 세포성 면역반응이 자기증폭적으로 진행됩니다⁸⁾. 수지상세포는 천층 실질 및 윤부에 풍부하게 존재하며, 공여자 유래 항원을 수혜자의 국소 림프절에 제시하여 감작을 성립시킵니다. 활성화된 효과 T 세포는 윤부 혈관에서 이식 각막으로 침윤하여 공여자 내피세포와 실질세포를 손상시킵니다.

항체매개 기전의 관여도 최근 주목받고 있습니다. 항HLA 항체가 보체 활성화를 통해 만성적인 내피세포 손상을 일으킬 가능성이 제시되었으며, 이는 장기 경과 후 후기 내피부전의 원인이 될 수 있습니다¹⁾. 고형장기이식에서 확립된 항체매개 거부반응의 개념이 각막이식에도 적용되고 있습니다¹⁾.

수술법 간 면역학적 차이

수술법에 따른 거부반응률의 차이는 주로 이식되는 공여자 조직의 양과 항원성의 차이에 기인합니다³⁾.

PKP: 전층을 이식하므로 천층 실질에 많은 수지상세포와 공여자 상피가 다량의 항원으로 작용합니다. 각막 윤부에 인접한 봉합 부위의 신생혈관과 봉합사 이완이 거부반응 위험을 더욱 높입니다.
DALK: 공여자 내피를 포함하지 않으므로 가장 심각한 내피형 거부반응은 원칙적으로 발생하지 않습니다. 그러나 실질 거부반응은 발생할 수 있습니다.
DSAEK: 후부 실질 약 50–100 μm를 캐리어로 한 내피 이식으로, PKP보다 항원량이 적습니다. 거부반응은 경미한 KP나 색소 침착이 산재성으로 나타나는 정도에 그치는 경우가 많습니다.
DMEK: Descemet 막과 내피세포층만 이식하여 항원량이 최소입니다. 무봉합이므로 봉합사 관련 유발 인자도 존재하지 않습니다.

DSAEK 공여편은 미세각막절개도를 사용하여 두께 300350μm의 프리캡을 만들고, 남은 약 100μm를 수술에 사용합니다. 공여 각막은 직경 8mm의 트레판으로 펀칭하고, 전용 삽입 기구(Busin glide, NS Endo-Inserter 등)를 사용하여 전방 내에 삽입한 후 공기 탐포네이드로 각막 뒷면에 부착시킵니다. 한편 DMEK에서는 Descemet 막과 내피세포층을 박리하고, 트리판 블루로 염색한 이식편을 전방에서 주입합니다. DMEK 수술 후 리버블링(공기 재주입)은 이식편 박리를 복구하기 위해 필요할 수 있으며, 메타분석에서 DMEK군이 UT-DSAEK군보다 유의하게 많음이 나타났습니다(OR 2.76, 95% CI 1.465.22) ²⁾.

주변 홍채 전방 유착과 거부 반응

DMEK 후 거부 반응의 위험 인자로 주변 홍채 전방 유착(PAS)이 주목받고 있습니다. 마우스 각막 이식 모델에서 PAS가 있는 군에서 거부 반응이 유의하게 증가함이 나타났으며, PAS로 인한 홍채와 공여 내피의 직접 접촉이 세포독성 T 림프구 활성을 유도하여 거부 반응을 촉진하는 것으로 생각됩니다 ⁷⁾. 임상적으로도 DMEK 후 PAS를 동반한 증례에서 거부 반응이 발생한 보고가 있습니다 ⁷⁾.

HLA 일치와 면역 반응의 중복성

각막 이식 거부 반응은 주로 세포성 면역에 의해 매개되지만, 설치류 연구에서는 거부에 이르는 여러 다른 면역 경로가 확인되었습니다 ¹⁾. 이러한 면역 반응의 중복성은 HLA 일치 연구에서 결과가 일관되지 않은 한 가지 원인으로 생각됩니다 ¹⁾. CTFS II는 1133건 이식이라는 대규모 코호트와 DNA 기반의 정밀한 조직 타이핑을 사용하여 HLA 클래스 II 일치의 영향을 검증하고, 각막 이식 분야의 면역학적 이해를 심화하는 기반을 제공했습니다 ¹⁾. 최근에는 항HLA 항체와 항체 매개 거부 반응의 역할도 주목받고 있으며, 후기 내피 부전의 기전 규명으로 이어질 가능성이 있습니다 ¹⁾.

백신 관련 거부 반응의 추정 기전

COVID-19 백신 접종은 전신 면역 반응을 유발하여 SARS-CoV-2 중화 항체뿐만 아니라 항원 특이적 CD8+ 및 Th1형 CD4+ T 세포 반응을 유도합니다 ⁶⁾. 이 면역 항진이 이식 각막에 대한 교차 반응 또는 비특이적 면역 활성화를 통해 거부 반응을 유발할 수 있다고 추정됩니다 ⁶⁾. 불활성화 백신에서는 아주반트(수산화알루미늄)의 면역원성이 기여할 가능성도 시사됩니다 ⁹⁾. 그러나 메타분석 수준에서는 고형 장기 이식에서 COVID-19 백신 접종 후 거부 반응 증가가 확인되지 않았으며, 각막 이식에서의 인과 관계도 현재로서는 확정되지 않았습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

COVID-19 백신 관련 각막 이식 거부 반응은 전 세계적으로 증례가 축적되고 있으며, 최소 20건 이상 보고되었습니다⁹⁾. 대부분의 증례는 재이식 사례이며, 접종 후 1~2주에 발병하고 대다수가 스테로이드 치료로 회복됩니다⁹⁾. 접종 전 예방적 스테로이드 증량의 유용성이 제안되었지만, 무작위 대조 시험은 존재하지 않으며 각 증례에서 개별적으로 판단해야 합니다^{8, 9)}.

HLA 일치의 임상적 의의에 대해 CTFS II가 대규모 전향적 검증을 완료했습니다¹⁾. 현재 각막 이식에서 HLA-DR 일치의 명확한 임상적 이점은 입증되지 않았지만, 항HLA 항체와 항체 매개 거부 반응의 역할이 밝혀지고 있으며, 이는 후기 내피 부전의 기전 규명과 새로운 치료 표적 발견으로 이어질 수 있습니다¹⁾.

DMEK와 UT-DSAEK의 비교에서 Sela 2023 메타분석²⁾과 Dunker 2020 다기관 RCT¹¹⁾ 모두 12개월 거부 반응률에 유의한 차이가 없는 반면, DMEK군에서 더 나은 교정 시력이 얻어졌습니다. 그러나 이식편 부전은 DMEK군에서 다소 많은 경향이 있고²⁾, 리버블링(공기 재주입) 위험도 DMEK군에서 높습니다(OR 2.76)²⁾. 수술 방식 선택은 환자 개별의 안구 병변, 병력, 시설 경험을 종합하여 이루어져야 합니다^{2, 11)}.

향후 방향으로 다음이 주목받고 있습니다.

Rho 키나제 억제제(리파수딜, 네타르수딜): 각막 내피 세포 증식 촉진과 항염증 작용이 기대됩니다. 동물 실험에서 각막 내피 세포 밀도 회복이 입증되었으며, 전통적으로 ‘재생되지 않는다’고 여겨졌던 각막 내피의 재생이 가능해질 전망입니다.
수술 전 항VEGF 약제: 각막 신생혈관의 퇴축을 통해 고위험안의 거부 반응률 감소가 검토되고 있습니다. 베바시주맙의 결막하 주사 또는 점안 투여 임상 시험이 진행 중입니다.
사이토카인 프로파일링: 눈물이나 방수 내 IFN-γ, IL-6, IL-17 등의 사이토카인 농도를 측정하여 고위험 환자의 계층화와 개별화 면역억제의 기반을 마련하려는 시도가 진행 중입니다.
배양 각막 내피 세포 주입 요법: 공여자 부족과 거부 반응 문제를 피하는 재생 의학 접근법으로, 자가 또는 동종 배양 내피 세포를 전방 내에 주입하는 임상 연구가 진행 중입니다.
iPS 세포 유래 각막 세포: 면역원성이 낮은 특수 HLA형을 가진 동종 iPS 세포 은행의 이용이나 배양 각막 상피 세포 시트의 제작이 보고되었으며, 미래의 거부 반응 없는 이식 의료가 모색되고 있습니다.
유전자 치료 및 면역 조절 치료: 수지상 세포의 항원 제시 억제 및 조절 T 세포 유도를 표적으로 하는 새로운 접근법이 전임상 단계에서 연구되고 있습니다.
인공 각막 (Boston KPro): 심한 각막 반흔 및 신생혈관으로 인해 일반 PKP에서 거부 반응 위험이 매우 높은 경우, 인공 각막 치환술이 선택지가 됩니다. 면역학적 거부 반응은 피할 수 있지만, 감염, 녹내장, 인공 각막 후막(retroprosthetic membrane) 등의 장기 합병증이 과제입니다.
각막 바이오프린팅: 3D 바이오프린터로 각막 조직을 제작하는 연구가 진행 중이며, 향후 공여자 의존성과 거부 반응을 모두 해결할 기술로 기대됩니다.

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