단순포진각막염

한눈에 보는 핵심 포인트

단순포진바이러스(HSV, 주로 1형)가 삼차신경절에 잠복감염하고 재활성화되어 각막에 염증을 일으키는 재발성 질환이다.
안헤르페스감염연구회에 의한 병형 분류(상피형·실질형·내피형·이차병변)가 감염성 각막염 진료 가이드라인에 채택되어 있다.
상피형의 대표적인 것은 수지상 각막염으로, 말단 팽대부(terminal bulb)를 동반한 가지 모양 궤양이 특이적인 소견이다.
치료의 대원칙은 상피형에서는 아시클로비르 안연고 3% 1일 5회, 실질형·내피염에서는 스테로이드 점안액과 항바이러스제 병용이다.
상피형에 대한 스테로이드 점안은 금기이다. 바이러스 증식을 촉진하여 병태를 악화시킨다.
전 세계적으로 매년 약 170만 명이 발병하며, 선진국에서 각막성 실명의 가장 큰 원인이다²⁾
HEDS(Herpetic Eye Disease Study)에서 실질형에 대한 스테로이드 점안의 유효성과 재발 방지를 위한 아시클로버 경구 투여의 유용성이 입증되었다^{3, 4)}

1. 단순포진각막염이란?

단순포진각막염은 단순포진바이러스(herpes simplex virus: HSV) 감염에 의해 발생하는 각막염이다. 대부분의 증례에서 원인 바이러스는 1형(HSV-1)이며, 2형(HSV-2)에 의한 증례는 극히 드물다. HSV는 헤르페스바이러스과의 알파헤르페스바이러스아과에 속하는 신경친화성(뉴로트로픽) 바이러스로, 삼차신경절 등에 잠복감염되어 평생 지속된다.

초감염에서 각막염을 발병하는 예는 드물다. 일반적으로 삼차신경절에 잠복한 HSV가 발열·감기·스트레스·자외선 노출 등의 유인으로 재활성화되어 삼차신경을 따라 각막에 도달함으로써 다양한 병변을 일으킨다. 재발성 질환이라는 것이 가장 큰 특징이며, 병형을 불문하고 병력의 세심한 청취가 진단·치료 방침 결정의 출발점이 된다.

역학

2016년 인구 기반 추정에 따르면 HSV 각막염의 전체 발생률은 인구 10만 명당 연간 24.0명으로 추산되며, 전 세계적으로 매년 약 170만 명이 이 질환을 앓고 있습니다²⁾. 이 중 상피형은 인구 10만 명당 약 16.1명(연간 약 120만 명), 실질형은 약 4.9명(연간 약 37만 명)을 차지합니다²⁾. 매년 약 23만 명이 HSV 각막염 관련 단안 시력 장애(시력 6/12 미만)를 새로 획득하는 것으로 추정됩니다²⁾.

전 세계 인구의 약 67%(48억 5천만 명)가 HSV-1에 감염된 적이 있으며, 특히 미국과 유럽 외 지역에서는 HSV-1 유병률이 더 높고 치료 접근성도 제한적이어서 실제 질병 부담은 과소평가되었을 가능성이 높습니다²⁾. HSV 각막염은 선진국에서 각막 실명의 가장 큰 원인이며, 특히 실질형의 경우 24~~42%에서 교정 시력이 6/12 미만으로 떨어지고, 1.5~~3.0%는 중증 시력 장애(6/60 미만)에 이릅니다²⁾.

일본 고유의 역학조사로서 전국 감염성 각막염 감시체계에서 세균성, 진균성, 아칸토아메바 각막염과 함께 바이러스성 각막염이 중요한 위치를 차지하는 것으로 나타났으며, HSV 각막염은 일본에서도 만성·재발성 경과를 보이며 시력 예후를 좌우하는 대표적 질환으로 자리매김되어 있습니다¹⁾. 연령 분포에서는 중년 이후의 증례가 많지만, 초발은 소아부터 고령자까지 폭넓게 나타나며, 노화에 따른 세포성 면역 저하가 신규 발병률을 증가시키는 요인이 됩니다⁶⁾.

안허페스감염증연구회에 의한 병형 분류

안허페스감염증연구회가 제창한 병형 분류(오하시 유이치 외, 1995년)는 감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판에도 채택되었습니다¹⁾. 이 병형 분류는 병변의 국소화와 병태의 차이에 기반하여 치료 방침을 결정하는 중요한 체계입니다.

상피형

수지상 각막염: 말단 팽대부를 동반한 특징적인 가지 모양의 상피 병변

지도상 각막염: 수지상 각막염의 지연으로 상피 결손이 확대된 병태

실질형

원반상 각막염: 지연형 과민반응에 의한 원형의 실질 혼탁·부종

괴사성 각막염: 혈관 침입을 동반한 농후한 실질 혼탁, 천공 위험 있음

내피형

각막내피염: 각막 부종과 각막후침착물이 주체이며, 실질 혼탁은 경미함

각막윤부염: 윤부를 밑변으로 하는 부채꼴 부종과 높은 안압을 동반함

이차 병변

지속성 상피 결손: 창상 치유 지연에 따른 이차성 상피 결손

영양장애성 각막궤양: 지각신경 장애와 창상 치유 이상으로 인한 궤양

상피형은 상피세포에서 바이러스가 직접 증식하는 병태이며, 실질형은 바이러스에 대한 면역·염증 반응이 주체입니다. 내피형은 직접 감염과 면역 반응 중 어느 것이 주체인지 충분히 밝혀지지 않았습니다. 영양장애성 각막궤양은 바이러스 증식을 동반하지 않는 창상 치유 이상으로, HSV 본래의 병변이 아니라 속발증입니다. 이러한 병태의 차이가 치료 전략의 근본적인 차이를 가져옵니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Imrankabirhossain, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

플루오레세인 염색을 통해 코발트 블루 광선 아래에서 수지상 각막 궤양의 분지 패턴이 형광 녹색으로 나타납니다. 이는 본문 「2. 주요 증상과 임상 소견」항에서 다루는 말단 팽대(terminal bulb)를 동반한 상피형 병변에 해당합니다.

자각 증상

단순포진각막염의 자각 증상은 병형에 따라 크게 다릅니다.

상피형: 이물감, 충혈, 눈부심, 눈물이 주된 증상입니다. 동공 부위에 병변이 생기면 시력 저하를 호소합니다. 심한 통증을 호소하는 환자는 드물며, 심한 통증이 있는 경우 오히려 재발성 각막 미란이나 아칸토아메바 각막염을 의심해야 합니다.
실질형: 시력 저하와 안개시가 가장 흔한 주된 증상입니다. 충혈도 빈번하게 호소합니다. 상피 병변을 동반하는 경우 이물감, 눈물을 동반합니다.
내피형: 각막 부종으로 인한 안개시가 주요 증상이며, 안압 상승에 따른 안통과 두통을 호소하는 경우가 있습니다.
HSV 앞포도막염: 한쪽 눈의 충혈, 안통, 안개시로 발병합니다.

임상 소견 (상피형)

상피형 각막 헤르페스의 대표적 병변인 수지상 각막염에는 진단의 결정적 단서가 되는 4가지 특징이 있습니다¹⁾.

가지분기: 이분지상의 형태
어느 정도의 폭: 대상포진각막염 등의 위수지상 병변과의 감별에 중요합니다.
말단 팽대부: 말단이 가늘어지지 않고 부풀어 오른 상태입니다. 대상포진각막염(VZV)의 위수지상 병변에서는 이 소견이 나타나지 않습니다.
상피내침윤: 변연부 상피가 융기되어 병변이 뚜렷하게 경계 지어진 것처럼 보임

플루오레세인 염색에서 궤양저는 양성을 나타내고, 변연부 종창 상피는 로즈뱅갈로 염색됩니다. 수지상각막염이 지속되면 상피결손이 확대되어 **지도상각막염(geographic keratitis)**의 형태를 취합니다. 면역저하 환자나 스테로이드 사용 환자에서 진행되기 쉽고, 경계 소견은 유지되며 dendritic tail(수지상 형태를 의심하게 하는 부분)이 인정되는 것이 진단의 단서가 됩니다.

각막단순포진은 원칙적으로 단안성이지만, 양안성 증례의 빈도는 문헌상 1.3~12%로 보고됩니다⁶⁾. 아토피 소인, 류마티스관절염(양안성 빈도 40%), 면역억제 상태, 소아(26%)에서는 양안성 위험이 높습니다⁶⁾.

임상 소견(실질형 원반상각막염)

실질형 각막단순포진의 정형례인 원반상각막염(disciform keratitis)은 다음 소견을 특징으로 합니다¹⁾.

깨끗한 원형의 연한 실질 천층혼탁과 실질·상피부종
중심보다 주변부에 강한 혼탁, 종종 면역륜(immune ring) 형성
병변 중심의 각막후면침착물(keratic precipitates: KP)
Descemet막 주름
모양체충혈
전방 염증을 동반할 수 있음

재발을 반복함에 따라 혼탁은 불규칙한 형태가 되고 깊은 층까지 영향을 미칩니다. 혼탁 외에도 다양한 형태의 병변을 나타내므로 세극등 소견만으로는 진단이 어려운 증례도 많습니다.

임상 소견 (실질형 괴사성 각막염)

괴사성 각막염(necrotizing keratitis)은 각막 실질 내에서 HSV 증식 또는 항원에 대한 면역 반응이 과도해진 병태입니다¹⁾. 재발을 반복하면서 실질 내에 혈관 침습, 반흔 형성, 지방 변성 등이 있는 눈에서 재발했을 경우 발생하기 쉽습니다. 혈관 침습을 동반한 불규칙한 농후한 실질 혼탁을 나타내며, 상피 결손을 동반한 예에서는 실질의 얇아짐에서 천공에 이르는 예도 있습니다. 최근에는 조기 적절 치료로 중증 예는 드뭅니다.

임상 소견 (내피염)

각막 내피염(endotheliitis)은 각막 상피·실질 부종과 병변 부위에 일치하는 KP가 인정되지만 각막 실질 혼탁이나 전방 내 세포가 매우 경미한 경우에 임상적으로 진단합니다¹⁾. HSV에 의한 내피염의 전형적인 유형은 중심주변부 부종형이며, 각막 부종이 윤부를 밑변으로 하는 부채꼴로 발생하고 그 중앙에 KP가 인정됩니다. 섬유주염(trabeculitis)에 의한 고안압과 윤부염을 동반할 수 있습니다.

각막 포도막염형은 실질염·내피염·홍채염을 동반한 중증형으로, 현저한 충혈·각막 부종·Descemet막 주름·KP·전방 내 세포가 인정되며, 중증 예에서는 전방 축농이 발생합니다.

각막 지각 저하

재발을 반복한 증례에서는 각막 지각 저하가 현저해지며, 병형에 관계없이 진단의 중요한 보조 소견이 됩니다. 실질형·내피형은 상피형보다 바이러스학적 진단이 어렵기 때문에 각막 지각 검사의 중요성이 더 높습니다. Cochet-Bonnet 각막 지각계를 사용하면 나일론 실의 길이를 조절하여 지각 역치를 단계적으로 평가할 수 있으며, 좌우 차이 확인에도 유용합니다. 한쪽 눈의 반복적 충혈 병력이 있고 환측에서 명확한 지각 저하가 확인되는 경우, 병형에 관계없이 각막 헤르페스를 강력히 의심할 근거가 됩니다. 다만 상피형 재발 초기에는 지각 저하가 뚜렷하지 않은 증례도 있어, 지각 검사 음성만으로 본 질환을 배제할 수는 없습니다.

Q 양측성 헤르페스 각막염은 얼마나 흔한가요?

문헌에 따르면 양측성 HSV 각막염의 발생 빈도는 1.3~12%로 보고되고 있습니다⁶⁾. 30년간의 후향적 연구에서는 전체 환자의 4%가 첫 발병 시 양측성이었고, 추가로 1%가 재발 시 양측성이 되었습니다⁶⁾. 한국의 대규모 연구에서는 12%, 인도의 연구에서는 최대 25%의 양측성 빈도가 보고되었습니다⁶⁾. 특히 류마티스 관절염 환자에서는 40%, 소아에서는 26%로 높은 비율을 보이며, 아토피 소인이나 면역억제 상태에서도 양측성이 되기 쉬우므로 주의가 필요합니다⁶⁾.

3. 원인과 위험 요인

병인

단순포진각막염은 이중가닥 DNA 바이러스인 HSV에 의해 발생합니다. HSV-1은 주로 구강안면 부위에, HSV-2는 주로 생식기 부위에 감염을 일으키지만, 둘 다 눈 감염을 유발할 수 있습니다. 각막포진의 대부분은 HSV-1에 의한 것입니다.

초기 감염은 대부분 소아기에 무증상으로 발생합니다. 바이러스는 감각 신경 축삭을 따라 삼차신경절에 도달하여 영구적인 잠복 감염을 확립합니다. 잠복된 바이러스가 어떤 유발 요인에 의해 재활성화되어 삼차신경을 통해 각막에 도달하고 재발성 염증을 유발합니다.

재활성화의 유발 요인

전신 요인: 발열, 감기, 스트레스, 월경, 피로, 면역억제 상태
국소 요인: 자외선 노출, 외상, 삼차신경 조작
감염: COVID-19 감염. 팬데믹 첫 번째 파동에서 HSV 각막염 발생이 2.0~2.5배 증가했다는 보고가 있습니다⁶⁾
백신 접종: COVID-19 백신 접종 후 재활성화가 보고되었습니다
안과 수술: LASIK, PRK, 각막 콜라겐 가교술(CXL), 백내장 수술, 유리체내 주입⁶⁾
약물: 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등 프로스타글란딘 계열 항녹내장 점안약⁶⁾. 내인성 프로스타글란딘의 방출이 염증 매개체로 작용하여 HSV 재활성화를 유발하는 것으로 추정됩니다.
스테로이드 급속 감량: 전신 스테로이드의 급격한 감량이 재활성을 유발한다⁶⁾

양측 단순포진 각막염의 위험인자

다음 상태에서는 양측 발병의 위험이 높다⁶⁾.

면역억제 상태: HIV/AIDS, 악성 종양, 장기 이식 후, 장기간 면역억제제 사용
자가면역 질환: 류마티스 관절염(양측 빈도 40%), 천포창
아토피 소인: 아토피 피부염, 안구 주사
소아기: 26%로 성인보다 높은 비율
노화: 세포 면역 저하에 따라 신규 발병률이 증가한다

각막 이식 후 HSV 각막염 위험

각막 이식 후 HSV 각막염은 중국의 후향적 연구(411예)에서 발병률 9.73%로 보고되었다⁷⁾. 발병의 65%는 수술 후 1~3개월에 집중되었으며, 수술 후 스테로이드 사용이 바이러스 재활성을 촉진하는 것으로 생각된다⁷⁾. 이식 후 HSV 각막염의 임상 유형별 빈도는 상피형 27.5%, 괴사성 실질형 20%, 혼합형 42.5%, 내피형 10%였다⁷⁾. HSV 각막염 병력이 있는 눈의 각막 이식은 원추각막이나 Fuchs 각막 내피 이영양증에 대한 이식과 비교하여 거부 반응 및 이식 실패의 위험이 유의하게 높다⁷⁾.

4. 진단과 검사 방법

일본 진단 기준 (안구포진 감염증 연구회)

감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판¹⁾에서는 안구포진 감염증 연구회의 진단 기준에 따라 다음을 제시하고 있습니다.

확정 진단: 병변 부위에서 HSV 분리·배양
확실 진단: terminal bulb를 가진 수지상 또는 지도상 병변, 또는 형광항체법에 의한 바이러스 항원 증명
보조 진단: 각막 지각 저하, 상피형 각포진의 확실한 과거력, PCR법에 의한 바이러스 DNA 증명

다만 바이러스 분리·배양은 일상 진료에서 거의 시행되지 않으므로, 실제로는 세극등 소견, 보조 진단, 바이러스학적 검사를 종합하여 진단합니다.

세극등 현미경 검사

전형적인 경우 세극등 소견만으로 진단이 가능하다. 상피형에서는 말단 팽대를 동반한 수지상 궤양, 실질형에서는 원반 모양의 표층 혼탁과 면역 윤(immune ring), 내피염에서는 부채꼴 모양의 각막 부종과 KP 등 각 병형에 특이적인 소견을 확인한다. 우드 필터 아래에서의 플루오레세인 염색 및 로즈벵갈 염색을 병용한다.

각막 지각 검사

각막 지각 검사는 각막 헤르페스 진단의 유용한 보조 검사이다. Cochet-Bonnet 각막 지각계가 간편하고 지각 저하 정도를 단계적으로 평가할 수 있어 권장된다¹⁾. 재발을 반복한 증례에서는 현저한 지각 저하를 보이나, 특이적인 검사가 아니며 초발 증례나 경증 증례에서는 반드시 유용한 것은 아님에 유의한다.

바이러스학적 검사

감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판에서는 다음 검사를 조건부로 권장하고 있다¹⁾.

면역크로마토그래피법(ICG)：Checkmate® 헤르페스 아이(와카모토 제약)가 보험 적용으로 사용 가능하다. 15분 만에 결과를 얻을 수 있고 특이도는 높으나 민감도는 약 60%이다. 음성이어도 HSV 감염을 배제할 수 없다.
PCR법：눈물이나 전방수를 이용한 정성 PCR은 상피형 각포진에서 DNA 검출률이 높은 반면, 실질형에서는 민감도가 떨어진다. 전방수 PCR은 내피염 및 HSV 전방 포도막염 진단에 필수적이다. HSV는 삼차신경에서 자연 배출(spontaneous shedding)이 있으므로 양성만으로 확진할 수 없다는 점에 유의해야 한다.
바이러스 분리：확진 검사이나 배양 시설과 시간이 필요하여 실제 임상에서는 거의 시행되지 않는다.
혈청 항체가：대부분의 성인이 HSV에 이미 감염되었으므로 양성이라도 진단적 의의는 낮다. 음성인 경우 배제 진단에 유용하다.

감별 진단

가수지상각막염 및 유사 병변을 보이는 질환과의 감별이 중요하다.

감별 질환	감별 포인트
대상포진 각막염 (VZV)	가수지상 병변: 말단 팽대부 없음, 플루오레세인 염색 약함, Hutchinson 징후, 발진 동반
아칸토아메바 각막염	심한 통증, 방사상 각막신경염, 콘택트렌즈 사용력
재발성 각막미란	기상 시 급성 발병, 심한 통증, 외상력
약물 독성 각막병증	점안약 사용력, 미만성 점상 표층 각막병증
CMV 각막내피염	코인 모양 병변, 선상 KP, 아시클로버에 반응 없음
각막이식 거부반응	KP가 이식편 후면에 국한, Khodadoust line, 스테로이드에 현저한 반응

각막이식 후 내피염과 거부반응의 감별은 특히 중요하다. 이식 후 HSV 내피염에서는 KP가 공여자-수여자 접합부를 넘어 분포하며 스테로이드 단독으로는 개선되지 않고 항바이러스제 추가로 개선된다⁷⁾. 반면, 내피 거부반응에서는 KP가 주로 이식편 후면에 국한되고 Khodadoust line이 변연에서 중심으로 진행한다⁷⁾.

Q 각막 지각 검사는 진단에 얼마나 도움이 됩니까?

각막 지각 검사는 헤르페스 각막염 진단에 유용한 보조 검사입니다¹⁾. 특히 재발을 반복하는 증례에서는 현저한 각막 지각 저하가 관찰됩니다. Cochet-Bonnet 각막 지각계는 간편하고 정도를 단계화할 수 있어 유용합니다. 그러나 특이적인 검사가 아니므로 단독으로 확정 진단을 내릴 수 없습니다. 실질형·내피형은 상피형보다 바이러스 분리나 PCR의 민감도가 낮기 때문에, 병력(재발력 청취)과 각막 지각 저하 확인이 진단에 더 중요합니다.

5. 표준 치료법

단순 포진 각막염의 치료는 병형에 따라 근본적으로 다릅니다. 상피형은 바이러스 직접 증식에 의한 병태이므로 항바이러스제가 중심이 되며, 스테로이드 점안은 금기입니다. 실질형·내피형은 면역 반응이 주체이므로 항바이러스제와 스테로이드 점안의 병용이 원칙입니다.

5-1. 상피형의 치료

1차 선택은 아시클로버(ACV, Zovirax®) 안연고 3%를 하루 5회 점안하는 것입니다¹⁾. 반감기가 짧기 때문에 횟수 준수가 중요하며, 저용량에서는 내성주 출현 위험이 있습니다. 상피 병변이 소실되면 하루 3회로 감량하고 1~2주 후에 중단합니다. 혼합 감염 예방을 위해 항균 점안액(레보플록사신 0.5% 하루 3회 등)을 병용합니다.

약제	투여량	특징
ACV 안연고 3%(Zovirax®)	1일 5회 점안	1차 선택제. 반감기가 짧아 횟수 준수가 중요함
발라시클로버정(Valtrex®) 500mg	2정, 1일 2회, 식후	ACV의 전구약물. 부작용 발생 시 또는 내성 균주로 전환
레보플록사신 점안액 0.5%(Cravit®)	1일 3회 점안	혼합 감염 예방
트리플루리딘 점안액 1%(TFT)	1일 8~9회	ACV 내성주에 유효합니다. 미국에서 사용 (일본 미승인)

부작용 대응: ACV 안연고는 각막 하방 중심의 점상 표층 각막병증이나 안검결막염(기제 반응)을 유발할 수 있습니다. 경미한 경우 감량 후 지속 가능하나, 중증인 경우 발라시클로버 500mg 2정을 식후 2회 분할 경구 투여로 변경합니다. ACV 안연고를 1주일간 지속했음에도 효과가 없는 경우, ACV 내성주나 가수지상 각막염을 나타내는 다른 질환을 고려합니다.

전신 투여: 감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판에서는 상피형에 대한 항바이러스제 전신 투여를 조건부로 권장합니다(약한 권장, 근거 수준 C)¹⁾. 아시클로버 경구 2,000 mg/일은 ACV 안연고와 동등한 효과가 기대되며, 안연고 독성 사례, 내성주 사례, 순응도 불량 사례에서 유용합니다. 다만 일본에서는 HSV 각막염에 대한 ACV 경구 투여가 보험 적용 범위 밖입니다¹⁾.

상피형에서는 스테로이드 점안이 금기입니다. 스테로이드는 바이러스 활성화를 촉진하여 병태를 악화시킵니다.

데브리드먼트(상피 소파술): 바이러스 양을 감소시키기 위해 항바이러스제와 병용하여 수지상 병변의 소파를 시행하는 경우가 있습니다.

5-2. 실질형의 치료

실질형 각막염은 바이러스에 대한 면역 반응이 주된 원인이므로, 스테로이드 점안액을 통한 면역 반응 억제와 ACV 안연고 병용이 원칙이다¹⁾. ACV 안연고 없이 스테로이드 단독으로 치료하면 초기에는 호전되나 재발·재연이 발생하기 쉽고, 경과 중 상피형 각막염이 유발될 위험이 있다¹⁾.

HEDS(Herpetic Eye Disease Study)-1의 SKN(Stromal Keratitis Not on Steroids) 시험에서는 HSV 실질형 각막염에 대한 국소 스테로이드(프레드니솔론 인산염 점감 투여)가 위약과 비교하여 염증의 지속·진행 위험을 68% 감소시키고 치유 시간을 단축시키는 것이 입증되었다³⁾. 6개월 시점에서 치료 실패율은 실험군에서 유의하게 낮았으며, 시력 개선도 조기에 얻을 수 있는 것으로 나타났다³⁾. 이것이 실질형 각막염에서 스테로이드 점안 사용의 주요 근거이며, 일본 감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판에서도 실질형 치료의 기본으로 채택되었다¹⁾. 다만 HEDS 시험 설계에서는 시험약 ACV 경구 투여의 추가 효과가 입증되지 않았으므로, 전신 항바이러스제 병용은 증례에 따라 판단해야 한다.

스테로이드 점안의 실제：

중증 예：베타메타손인산에스테르나트륨(Sanbetazon®0.1%) 등 강한 스테로이드로 하루 5회 시작
경증 예：0.1% 플루오로메토론(Flumetholon®)으로 시작
상태를 보면서 월 단위로 서서히 감량하고, 1~~2개월 후 0.1% 플루오로메토론으로 전환한 후 횟수를 점차 줄여 **약 3~~4개월에 중단**
갑작스러운 중단은 재발의 원인이 되므로 점진적 감량이 필수
결막하 주사는 효과는 강하지만 재발·재연이 쉽게 일어나므로 가급적 피함

항바이러스제 병용：ACV 안연고 3% 하루 5회 병용¹⁾.

스테로이드 경구 투여：각막포도막염 등 심한 염증을 동반하거나 상피 결손이 있는 경우, 점안에 추가로 베타메타손(Rinderon®정 0.5mg 2정 1일 1회 아침 식후) 경구 투여를 병용.

처방 예(중증 실질형)：

Sanbetazon 이비인후과용액 0.1% 1일 5회 점안
Zovirax 안연고 3% 1일 5회 점입
Gatifloxacin 점안액 0.3% 1일 3회 점안

처방 예(상피 결손 동반 시)：

Rinderon정 0.5mg 2정 1일 1회 아침 식후
Zovirax 안연고 3% 1일 5회 점입
Levofloxacin 점안액 0.5% 1일 3회 점안

5-3. 각막내피염의 치료

내피염은 실질형 각막염에 준하여 치료한다¹⁾. 실질형이 동반된 경우에는 실질형의 치료에 따른다. 순수 내피염에 대한 ACV 투여를 국소적으로 할지 전신적으로 할지에 대해서는 일정한 견해가 정립되어 있지 않다. 각막 부종이 비가역적이 된 경우 각막 내피 이식의 적응증이 된다.

5-4. HSV 전부 포도막염의 치료

단안성 양지방양 KP와 전방 염증, 안압 상승을 보이는 HSV 전부 포도막염에 대해서는 항바이러스제와 스테로이드 점안액, 동공 관리, 안압 관리를 병용한다.

발라시클로비르 경구 복용 또는 ACV 안연고 3% 하루 5회 (두 가지를 동시에 보험 청구할 수 없음)
베타메타손 0.1% 점안액 하루 4-8회 (염증 정도에 따라 조절)
트로피카마이드 하루 1-4회 (동공 관리)
안압 상승에 대해 베타차단제, 탄산탈수효소억제제 등을 사용
프로스타글란딘 점안액은 HSV 재활성화를 유발할 가능성이 있으므로 각막 상피염 합병 시 주의 깊은 경과 관찰이 필요하다

5-5. 영양장애성 각막 궤양의 치료

영양장애성 각막 궤양은 바이러스 증식을 수반하지 않는 창상 치유 이상이므로 치료 전략이 크게 다르다.

ACV 안연고를 중단한다
상피 치유 촉진을 위해 피브로넥틴 점안액, 압박 안대, 치료용 소프트 콘택트렌즈 착용 및 검판봉합술을 시행한다
사용하는 점안약은 방부제가 없는 것을 선택한다
염증이 심한 증례에서는 스테로이드 경구약을 병용하는 경우가 있다
바이러스 재활성화 예방 목적으로 발라시클로버 경구약을 병용한다

5-6. 재발 예방（장기 항바이러스제 경구 투여）

감염성 각막염 진료 가이드라인 제3판에서는 상피형 각대상포진의 재발 예방을 위한 항바이러스제 전신 투여를 조건부로 권장한다（약한 권장, 근거 수준 C）¹⁾.

HEDS-APT 시험에서 ACV 400mg을 1일 2회 12개월 투여한 결과, 상피형 및 실질형 HSV 질환의 재발 위험이 실약군 19% 대 위약군 32%로 거의 절반으로 감소하였다⁴⁾.12개월을 초과하는 장기 투여에서 재발 간격이 더욱 연장되는 것으로 나타났다⁴⁾.ACV 내성주 출현 가능성에 유의하면서도, 재발을 반복하는 증례나 고위험 증례에서는 효과적인 선택지가 된다.

5-7. 각막 이식

약물 요법에 반응하지 않는 반흔성 각막 혼탁이 남은 경우 각막 이식술의 적응이 된다. 최근 수술법의 발전과 수술 후 항바이러스 예방에 의해 성적이 크게 향상되었다⁵⁾.

전층 각막 이식술(PKP)

적응증: 각막 천공 또는 전층 혼탁

결과: 항바이러스 예방 없이 재발률 44%, 거부반응률 46%⁵⁾. 경구 ACV 병용 시 이식편부전 상대위험도 0.3으로 감소⁵⁾

문제점: 면역학적 거부반응이 이식편부전의 주요 원인⁵⁾

심부 전층 각막 이식술(DALK)

적응증: 실질 혼탁이 있으나 내피가 건강한 증례

결과: 재발률 6~~10%, 거부반응률 0~~4.5%, 5년 생존율 96%⁵⁾. PKP(5년 생존율 78.8%)와 비교하여 현저히 우수

장점: 숙주 내피를 보존하여 면역학적 거부반응이 적음⁵⁾

머쉬룸 각막 이식술(MK)

적응증: DALK 중 데스메막 천공 시 전환 수술법

성적: 10년 이식편 생존율 92%, 거부율 9.7%, 재발율 7.8%⁵⁾

특징: 9mm 전면부 + 6mm 후면부의 2피스 구성. 최소한의 내피 치환으로 항원 부하 감소⁵⁾

수술 후 항바이러스 예방: 미국안과학회(AAO)의 Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern 및 AAO의 HSV 각막염 치료 가이드라인에서는 각막 이식 후 항바이러스 예방으로 경구 ACV 800 mg을 1일 3회 이상 또는 발라시클로비르 500 mg을 1일 2회 최소 1년간 지속할 것을 권장한다^{5, 8, 9)}. 수술 후 1~3개월이 재발의 최고 시기이며, 이 기간 동안 특히 주의가 필요하다⁷⁾. 이식 후 HSV 각막염이 재발한 경우에는 전신 항바이러스 요법을 적극적으로 시행하고, 상피 상태, 감염 중증도, 거부 반응의 활동성에 따라 스테로이드 용량을 신중히 조절한다⁷⁾.

Q 상피형 각단순포진에 스테로이드 점안액을 사용할 수 있나요?

상피형(활동성 상피 질환이 있는 상태)에서 스테로이드 점안액은 금기입니다. 바이러스 증식을 활성화하여 지도상 궤양으로 진행되고 병태가 악화됩니다. 반면, 실질형(원반모양 각막염 등)은 바이러스에 대한 면역 반응이 주된 기전이므로 ACV 안연고와 스테로이드 점안액 병용이 표준 치료입니다^{1, 3)}. 스테로이드 점안액은 갑자기 중단하지 않고 수개월에 걸쳐 점감하는 것이 중요합니다¹⁾.

Q 각막 이식 후 HSV 재발을 어떻게 예방합니까?

HSV 각막염 병력이 있는 환자에서는 수술 전부터 경구 항바이러스제(아시클로버 800mg 1일 3회 또는 발라시클로버 500mg 1일 2회)를 시작하고, 수술 후 최소 1년간 지속하는 것이 권장됩니다^{5, 8)}. 수술 후 1~3개월이 재발의 최고조 기간으로, 이 시기가 특히 중요합니다⁷⁾. 수술법 선택에서 DALK는 숙주 내피를 보존하므로 PKP(5년 생존율 78.8%)와 비교하여 우수한 5년 생존율 96%를 보입니다⁵⁾. 머쉬룸 각막 이식술도 10년 동안 92%의 이식편 생존율을 달성하고 있습니다⁵⁾.

6. 병태생리학·상세 발병 기전

HSV 감염 주기

초감염: 초감염은 일반적으로 소아기에 구강안면 부위 접촉을 통해 발생하며, 대부분 무증상으로 경과합니다. 바이러스는 각막 상피 세포의 특이적 수용체(Nectin-1, HVEM 등)를 통해 세포 내로 침입합니다⁶⁾. 감염 후 바이러스는 감각 신경 축삭을 따라 삼차신경절에 도달하여 영구적인 잠복 감염을 확립합니다.

잠복 감염: HSV-1은 뉴런의 핵 내에서 게놈을 유지하며 면역계의 감시를 회피합니다⁵⁾. 잠복기에는 잠복 관련 전사체(LAT)를 생성하여 바이러스 게놈의 완전성을 유지하고 세포자멸사를 억제합니다⁶⁾. CD8 양성 T세포와 사이토카인이 바이러스 유전자 발현을 억제하여 바이러스를 휴면 상태로 유지합니다⁵⁾.

재활성화: 다양한 유발 요인에 의해 잠복 바이러스가 재활성화되어 삼차신경을 따라 각막에 도달한다. COVID-19 환자에서는 면역억제와 사이토카인 폭풍 증후군이 발생하고, HSV-1 특이적 CD8 양성 T 세포의 고갈로 인해 잠복 바이러스의 재활성화가 촉진되는 것으로 생각된다⁶⁾.

상피형의 병태생리

상피형 단순포진 각막염에서는 HSV가 각막 상피 세포에서 활발히 증식한다. 상피 결손 부위가 아니라 변연부에서 바이러스가 활발히 증식하는 것이 특징이다. 수지상 병변은 각막 신경 패턴을 따라 형성된다. 재발을 반복하면 각막 감각 신경이 손상되어 감각 저하가 진행된다.

실질형의 면역 기전

HSV 실질형 각막염은 CD4 양성 T 세포가 주도하는 면역 반응이 중심이다. HSV 항원을 흡수한 Langerhans 세포(각막의 항원 제시 세포)가 CD4 양성 T 세포에 항원을 제시하고, 활성화된 T 세포가 사이토카인을 방출한다. 이에 따라 호중구가 각막 실질에 침윤하여 조직 파괴를 유발한다. 마우스 모델에서는 각막 실질에서 CD4 양성 T 세포를 제거하면 실질염이 발생하지 않는 것으로 나타나, 면역 반응이 실질형의 중심 병태임을 뒷받침한다.

또한, HSV UL6 단백질과 인간 각막 항원 사이에 분자 모방(molecular mimicry)이 존재함이 밝혀져, 자가면역 기전이 실질염의 만성화 및 재발에 관여할 가능성이 있다.

괴사성과 비괴사성의 차이: 비괴사성(원반모양) 각막염은 순수한 지연형 과민반응으로, 바이러스의 활발한 증식을 동반하지 않습니다. 반면 괴사성 각막염은 재발을 반복한 각막에서 실질 내에 축적된 항원-항체 복합체에 대해 신생혈관을 통한 호중구 침윤이 발생하여 더 심각한 조직 파괴를 초래합니다.

내피염의 병태생리

내피염이 바이러스의 직접 감염에 의한 세포 손상인지, 면역학적 공격이 주된 것인지에 대한 결론은 아직 얻어지지 않았습니다. 아마도 두 가지 병태가 혼재되어 있는 것으로 생각됩니다. HSV에 의한 내피염은 실질형이나 상피형의 경과 중에 동반되는 경우가 많으며, 순수한 내피염만의 병태는 거대세포바이러스(CMV)에 의한 경우가 많은 것으로 알려져 있습니다¹⁾.

영양장애성 각막궤양의 병태생리

영양장애성 각막궤양은 재발을 반복하는 과정에서 축적된 여러 요인이 겹쳐 발생하는 창상 치유 이상입니다. 관련 요인으로는 실질의 염증, 각막 감각신경 손상, 상피 기저막 손상, 항바이러스제의 부작용 등이 있습니다. HSV 감염에 의한 각막 신경 손상은 “신경영양성 각막병증” 상태를 유발하고, 눈물 분비 감소와 눈깜빡임 반사 약화도 더해져 상피 치유가 지연됩니다. 임상적으로 바이러스 증식을 동반하는 지도상 각막염이 불규칙한 상피 결손을 보이는 반면, 영양장애성 각막궤양은 상피 결손이 타원형을 보이고 변연 상피가 회백색으로 둥글게 융기되며 실질에서 약간 떠 있는 듯한 소견을 보이는 것이 특징입니다. 바이러스는 분리되지 않지만 고감도 PCR법에서는 잔여 DNA가 검출될 수 있습니다. 바이러스 증식을 동반하지 않으므로 항바이러스 점안액 중단과 상피 치유 촉진이 치료의 기본이 됩니다.

항바이러스제의 작용 기전

아시클로버는 감염 세포 내에서 바이러스 유래 티미딘 키나제(thymidine kinase: TK)에 의해 일인산화되고, 이후 숙주 세포의 키나제에 의해 삼인산화됩니다. 이 활성형이 바이러스 DNA 중합효소를 억제하여 바이러스 DNA 합성을 차단합니다. 정상 세포에서는 인산화되지 않으므로 헤르페스 바이러스에 대한 선택성이 높고 부작용이 적습니다. ACV 내성주는 주로 TK 활성의 결손이나 변이로 인해 ACV가 인산화되지 않음으로써 발생하며, 면역결핍 환자에서 특히 위험이 높습니다⁶⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망

신규 항바이러스제 개발

ACV 내성주에 대한 대책으로 HSV-1 감염의 여러 단계를 표적으로 하는 다양한 신규 분자에 대한 연구가 진행되고 있습니다⁶⁾.

바이러스 부착 억제: 앱타머, 레트로사이클린 2, 항체
숙주 세포 침입 억제: G1/G2 양이온 펩타이드
DNA 복제 억제: 뉴클레오사이드 유사체, CRISPR/Cas9
단백질 합성 억제: BX795
바이러스 방출 억제: OGT 2115

BX795와 OGT 2115는 ACV 내성 HSV 균주에 대해 유효성을 보여 유망한 후보입니다⁶⁾. HSV-1이 3가지 다른 치료 메커니즘에 동시에 내성을 획득하는 것은 어렵기 때문에, 여러 분자의 병용 요법이 향후 치료 전략으로 기대됩니다⁶⁾.

눈물 대사체학을 통한 진단 바이오마커

활동성 상피형 HSV 각막염 환자의 눈물에서 특이적 대사 변화(아르기닌 감소, 스핑고지질 대사 변화)가 확인되었으며, 비침습적 눈물 채취를 통한 새로운 진단 바이오마커로서의 가능성이 시사된다.

각막 이식의 발전과 양막 이식 병용

DALK 및 버섯형 각막 이식의 도입으로 HSV 각막염에 대한 각막 이식 성적이 비약적으로 향상되었다⁵⁾. 대구경(9mm) DALK에서는 수술 후 난시가 유의하게 감소하였으며, 44%가 20/20 이상의 시력을 달성한 것으로 보고되었다⁵⁾. 고용량 초기 투여와 장기적 점감 프로토콜을 통해 신생혈관을 동반한 반흔안에서도 양호한 10년 성적이 보고되었다⁵⁾.

심한 염증 반응, 크고 깊은 궤양, 지속성 상피 결손을 동반한 HSV 각막염에 대해 약물 요법과 양막 이식의 병용이 보고되었다⁷⁾. 양막 조직은 상피 치유 촉진, 염증 반응 감소, 섬유아세포 증식 억제, 신생혈관 억제에 기여한다⁷⁾.

치료용 백신과 공여자 각막 HSV 검사

HSV 각막염 재발 예방을 목적으로 한 치료용 백신 연구가 진행 중이며, 동물 실험에서 각막 증상의 감소가 확인되었다. 또한 공여자 각막의 일상적 HSV 검사도 제안되었으며, 검출·치료·예방을 통한 이식편 생존율 향상이 기대되나, 비용 및 법적 환경의 제약으로 현재 시점에서는 일반화되지 않았다⁷⁾.

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