Die Herpes-simplex-Keratitis ist eine Hornhautentzündung, die durch eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) verursacht wird. In den meisten Fällen handelt es sich um Typ 1 (HSV-1); Fälle durch Typ 2 (HSV-2) sind äußerst selten. HSV gehört zur Familie der Herpesviridae, Subfamilie Alphaherpesvirinae, und ist ein neurotropes Virus, das latent im Ganglion trigeminale und anderen Ganglien persistiert und lebenslang bestehen bleibt.
Eine Erstinfektion führt selten zu einer Keratitis. Meist wird das im Ganglion trigeminale latente HSV durch Auslöser wie Fieber, Erkältung, Stress oder UV-Exposition reaktiviert, gelangt über den Nervus trigeminus zur Hornhaut und verursacht dort verschiedene Läsionen. Das Hauptmerkmal ist der rezidivierende Verlauf; unabhängig vom Erkrankungstyp ist eine sorgfältige Anamnese der Ausgangspunkt für Diagnose und Therapieentscheidung.
Basierend auf Schätzungen aus dem Jahr 2016 beträgt die Inzidenz der HSV-Keratitis insgesamt 24,0 pro 100.000 Einwohner pro Jahr, was weltweit etwa 1,7 Millionen Erkrankungen pro Jahr entspricht2). Davon entfallen auf die epitheliale Form etwa 16,1 pro 100.000 (etwa 1,2 Millionen pro Jahr) und auf die stromale Form etwa 4,9 pro 100.000 (etwa 370.000 pro Jahr)2). Schätzungsweise etwa 230.000 Menschen pro Jahr erleiden eine neu aufgetretene einseitige Sehbeeinträchtigung (Sehschärfe unter 6/12) im Zusammenhang mit HSV-Keratitis2).
Etwa 67 % der Weltbevölkerung (4,85 Milliarden Menschen) sind mit HSV-1 infiziert. Insbesondere in Regionen außerhalb der USA und Europas ist die HSV-1-Prävalenz noch höher und der Zugang zur Behandlung ist eingeschränkt, sodass die tatsächliche Krankheitslast wahrscheinlich unterschätzt wird2). Die HSV-Keratitis ist die häufigste Ursache für hornhautbedingte Erblindung in Industrieländern. Insbesondere bei der stromalen Form erreichen 24–42 % der Fälle eine korrigierte Sehschärfe von unter 6/12, und 1,5–3,0 % entwickeln eine schwere Sehbeeinträchtigung (unter 6/60)2).
In Japan hat die landesweite Überwachung der infektiösen Keratitis gezeigt, dass die virale Keratitis neben der bakteriellen, fungalen und Acanthamoeba-Keratitis eine wichtige Stellung einnimmt. Die HSV-Keratitis gilt auch in Japan als eine repräsentative Erkrankung, die chronisch und rezidivierend verläuft und die Sehprognose maßgeblich beeinflusst1). Hinsichtlich der Altersverteilung treten Fälle häufiger ab dem mittleren Lebensalter auf, das Ersterkrankungsalter reicht jedoch von der Kindheit bis ins hohe Alter. Die mit dem Alter einhergehende Abnahme der zellulären Immunität ist ein Faktor, der die Neuerkrankungsrate erhöht6).
Die von der Arbeitsgemeinschaft für okuläre Herpesinfektionen vorgeschlagene Klassifikation (Ohashi Yuichi et al., 1995) wurde auch in die dritte Auflage der Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der infektiösen Keratitis aufgenommen1). Diese Klassifikation basiert auf der Lokalisation und den pathologischen Merkmalen der Läsion und stellt ein wichtiges Rahmenwerk dar, das die Behandlungsstrategie maßgeblich beeinflusst.
Epithelialer Typ (Epithelial type)
Dendritische Keratitis (Dendritica): Charakteristische verzweigte Epithelläsion mit kolbenförmigen Endauftreibungen
Geografische Keratitis (Geographica): Zustand, bei dem sich der Epitheldefekt durch Verzögerung der dendritischen Keratitis ausgedehnt hat
Stromaler Typ
Diskiforme Keratitis: Rundliche Stromatrübung und -ödem aufgrund einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion
Nekrotisierende Keratitis: dichte Stromatrübung mit Gefäßeinsprossung, Perforationsrisiko
Endothelialer Typ
Cornea-Endothelitis: Hornhautödem und hintere Endothelbeschläge stehen im Vordergrund, Stromatrübung ist gering
Limbuskeratitis: fächerförmiges Ödem mit Basis am Limbus, begleitet von erhöhtem Augeninnendruck
Sekundäre Läsionen
Persistierender Epitheldefekt: sekundärer Epitheldefekt durch verzögerte Wundheilung
Neurotrophes Hornhautulkus: Ulkus infolge sensorischer Neuropathie und gestörter Wundheilung
Der epitheliale Typ wird durch direkte Virusvermehrung in Epithelzellen verursacht, während der stromale Typ überwiegend auf Immun- und Entzündungsreaktionen gegen das Virus zurückzuführen ist. Beim endothelialen Typ ist noch nicht vollständig geklärt, ob die direkte Infektion oder die Immunreaktion überwiegt. Das neurotrophe Hornhautulkus ist eine Störung der Wundheilung ohne Virusvermehrung und stellt keine eigentliche HSV-Läsion dar, sondern eine Folgeerscheinung. Diese Unterschiede in der Pathologie führen zu grundlegend unterschiedlichen Behandlungsstrategien.
Die subjektiven Symptome der Herpes-simplex-Keratitis variieren stark je nach Krankheitstyp.
Die dendritische Keratitis, die charakteristische Läsion der epithelialen Hornhautherpes, weist vier diagnostisch entscheidende Merkmale auf1).
Die Fluorescein-Färbung zeigt einen positiven Ulkusgrund, während das geschwollene Randepithel mit Bengalrosa anfärbbar ist. Bei Persistenz der dendritischen Keratitis vergrößert sich der Epitheldefekt und nimmt die Form einer geografischen Keratitis an. Sie tritt häufiger bei immunsupprimierten und steroidbehandelten Patienten auf; die Randabgrenzung bleibt erhalten, und das Vorliegen eines dendritischen Ausläufers (dendritic tail) ist ein diagnostischer Hinweis.
Hornhautherpes ist in der Regel einseitig, die Häufigkeit beidseitiger Fälle wird in der Literatur mit 1,3–12 % angegeben6). Atopische Diathese, rheumatoide Arthritis (40 % beidseitig), Immunsuppression und Kindesalter (26 %) erhöhen das Risiko einer beidseitigen Beteiligung6).
Die disciforme Keratitis, die klassische Form der stromalen Hornhautherpes, ist durch folgende Befunde gekennzeichnet1):
Mit wiederholten Rezidiven wird die Trübung unregelmäßig und erstreckt sich auf tiefere Schichten. Da neben der Trübung auch verschiedene andere Läsionsformen auftreten, ist die Diagnose allein anhand des Spaltlampenbefunds in vielen Fällen schwierig.
Die nekrotisierende Keratitis ist ein Krankheitszustand, bei dem die HSV-Vermehrung im Hornhautstroma oder die Immunreaktion gegen das Antigen übermäßig stark ist1). Sie tritt leicht auf bei wiederholten Rezidiven in Augen, die bereits Gefäßeinsprossung, Narbenbildung oder fettige Degeneration im Stroma aufweisen. Es zeigt sich eine unregelmäßige, dichte stromale Trübung mit Gefäßeinsprossung; bei Fällen mit Epitheldefekt kann es von einer Stromaverdünnung bis zur Perforation kommen. In den letzten Jahren sind schwere Fälle aufgrund frühzeitiger angemessener Behandlung selten geworden.
Die Endotheliitis wird klinisch diagnostiziert, wenn ein Ödem des Epithels und Stromas der Hornhaut sowie KP im Bereich der Läsion vorliegen, die Stromatrübung oder die Zellen in der Vorderkammer jedoch sehr gering sind1). Der typische Typ der HSV-bedingten Endotheliitis ist der parazentrale ödematöse Typ, bei dem das Hornhautödem fächerförmig mit der Basis am Limbus auftritt und KP im Zentrum zu finden sind. Sie kann von erhöhtem Augeninnendruck durch Trabekulitis und Limbusentzündung begleitet sein.
Der Keratouveitis-Typ ist eine schwere Form mit gleichzeitiger Stromatitis, Endotheliitis und Iritis, die eine ausgeprägte Injektion, Hornhautödem, Falten der Descemet-Membran, KP und Zellen in der Vorderkammer aufweist; in schweren Fällen tritt ein Hypopyon auf.
Bei Patienten mit wiederholten Rezidiven wird die Hornhauthypästhesie ausgeprägt und stellt unabhängig vom Krankheitstyp ein wichtiges diagnostisches Hilfsmerkmal dar. Da die virologische Diagnose bei stromalem und endothelialem Keratitis schwieriger ist als bei epithelialem, ist die Hornhautsensibilitätsprüfung hier von größerer Bedeutung. Mit dem Cochet-Bonnet-Ästhesiometer kann durch Anpassung der Nylonfadenlänge die Empfindungsschwelle schrittweise bewertet und auch der Seitenvergleich durchgeführt werden. Bei einseitiger wiederkehrender Rötung in der Vorgeschichte und deutlicher Hypästhesie auf der betroffenen Seite ist dies ein starkes Indiz für einen Herpes corneae, unabhängig vom Krankheitstyp. In der frühen Rezidivphase der epithelialen Form kann die Hypästhesie jedoch unauffällig sein, sodass die Erkrankung allein durch einen negativen Sensibilitätstest nicht ausgeschlossen werden kann.
In der Literatur wird die Häufigkeit einer bilateralen HSV-Keratitis mit 1,3–12 % angegeben6). In einer über 30 Jahre laufenden retrospektiven Studie waren 4 % aller Patienten bei der Erstmanifestation bilateral betroffen, weitere 1 % entwickelten eine bilaterale Beteiligung bei Rezidiven6). Eine große koreanische Studie berichtete über 12 %, eine indische Studie über bis zu 25 % bilaterale Fälle6). Besonders hoch ist die Rate bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (40 %) und bei Kindern (26 %); auch bei atopischer Diathese und Immunsuppression ist eine bilaterale Beteiligung häufiger, sodass besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist6).
Die Herpes-simplex-Keratitis wird durch das doppelsträngige DNA-Virus HSV verursacht. HSV-1 infiziert vorwiegend den orofazialen Bereich, HSV-2 vorwiegend den Genitalbereich, beide können jedoch Augeninfektionen verursachen. Die Mehrzahl der Hornhautherpesfälle wird durch HSV-1 verursacht.
Die Primärinfektion verläuft meist im Kindesalter asymptomatisch. Das Virus gelangt über sensorische Nervenaxone zum Ganglion trigeminale und etabliert dort eine lebenslange Latenzinfektion. Das latente Virus wird durch bestimmte Auslöser reaktiviert, gelangt über den Nervus trigeminus zur Hornhaut und löst eine rezidivierende Entzündung aus.
Die folgenden Erkrankungen bergen ein hohes Risiko für eine bilaterale Manifestation6).
Eine HSV-Keratitis nach Keratoplastik wurde in einer chinesischen retrospektiven Studie (411 Fälle) mit einer Inzidenz von 9,73 % berichtet7). 65 % der Fälle traten in den ersten 1–3 Monaten nach der Operation auf, und es wird angenommen, dass der postoperative Steroidgebrauch die virale Reaktivierung fördert7). Die Verteilung der Krankheitstypen der postkeratoplastischen HSV-Keratitis war: epithelialer Typ 27,5 %, nekrotisierender Stroma-Typ 20 %, gemischter Typ 42,5 %, endothelialer Typ 10 %7). Eine Keratoplastik an Augen mit einer Vorgeschichte von HSV-Keratitis birgt im Vergleich zu Transplantationen bei Keratokonus oder Fuchs-Endotheldystrophie ein signifikant höheres Risiko für Abstoßung und Transplantatversagen7).
Die Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis, 3. Auflage1), stellt auf der Grundlage der Diagnosekriterien der Arbeitsgemeinschaft für okuläre Herpesinfektionen Folgendes vor.
Da die Virusisolierung und -kultur im klinischen Alltag jedoch kaum durchgeführt werden, erfolgt die Diagnose in der Praxis durch eine Gesamtbewertung von Spaltlampenbefund, Hilfsdiagnostik und virologischen Untersuchungen.
In typischen Fällen kann die Diagnose allein anhand des Spaltlampenbefunds gestellt werden. Beim epithelialen Typ werden dendritische Ulzera mit terminalen Endkolben, beim stromalen Typ scheibenförmige oberflächliche Trübungen und ein Immunring, bei der Endothelitis fächerförmige Hornhautödeme und KP als formspezifische Befunde festgestellt. Zusätzlich werden die Fluorescein- und Rose-Bengal-Färbung unter der Wood-Lampe eingesetzt.
Der Hornhautsensibilitätstest ist eine wichtige ergänzende Untersuchung zur Diagnose des Herpes corneae. Das Cochet-Bonnet-Ästhesiometer wird empfohlen, da es einfach anzuwenden ist und den Grad der herabgesetzten Sensibilität schrittweise beurteilen kann1). Bei Patienten mit wiederholten Rezidiven zeigt sich eine deutliche Hypästhesie, jedoch ist zu beachten, dass der Test nicht spezifisch ist und bei Ersterkrankungen oder milden Fällen nicht unbedingt hilfreich ist.
Die Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis, 3. Auflage, empfiehlt die folgenden Untersuchungen unter bestimmten Bedingungen1).
Die Abgrenzung von Pseudodendriten und ähnlichen Hornhautveränderungen ist wichtig.
| Differenzialdiagnose | Unterscheidungsmerkmale |
|---|---|
| Herpes-Zoster-Keratitis (VZV) | Pseudodendriten: keine kolbenförmigen Enden, schwache Fluorescein-Anfärbung, Hutchinson-Zeichen, begleitende Hautausschläge |
| Akanthamöben-Keratitis | Starke Schmerzen, radiale Keratitis, Kontaktlinsentragen |
| Rezidivierende Hornhauterosion | Akuter Beginn beim Aufwachen, starke Schmerzen, Trauma in der Vorgeschichte |
| Medikamentös-toxische Keratopathie | Anwendung von Augentropfen, diffuse punktförmige oberflächliche Keratopathie |
| CMV-Endotheliitis der Hornhaut | Coin-Läsionen, lineare KP, spricht nicht auf Aciclovir an |
| Abstoßungsreaktion nach Keratoplastik | KP auf die Rückseite des Transplantats beschränkt, Khodadoust-Linie, gut ansprechbar auf Steroide |
Die Unterscheidung zwischen Endotheliitis und Abstoßungsreaktion nach Keratoplastik ist besonders wichtig. Bei der postkeratoplastischen HSV-Endotheliitis verteilen sich die KP über die Grenze zwischen Spender- und Empfängergewebe hinaus und bessern sich unter alleiniger Steroidtherapie nicht, sondern erst durch die zusätzliche Gabe von Virostatika7). Bei der Endothelabstoßung hingegen bleiben die KP hauptsächlich auf die Rückseite des Transplantats beschränkt, und die Khodadoust-Linie schreitet vom Rand zur Mitte fort7).
Der Hornhaut-Sensibilitätstest ist eine wertvolle Hilfsuntersuchung bei der Diagnose des Herpes corneae1). Besonders bei wiederkehrenden Rezidiven zeigt sich eine ausgeprägte Herabsetzung der Hornhautsensibilität. Das Cochet-Bonnet-Ästhesiometer ist einfach anwendbar und ermöglicht eine abgestufte Beurteilung, daher ist es nützlich. Da es sich jedoch nicht um einen spezifischen Test handelt, kann eine alleinige Diagnosestellung nicht erfolgen. Da die Virusisolierung und PCR bei der stromalen und endothelialen Form eine geringere Sensitivität aufweisen als bei der epithelialen Form, gewinnen die Anamnese (Erhebung von Rezidiven) und der Nachweis einer herabgesetzten Hornhautsensibilität diagnostisch an Bedeutung.
Die Behandlung der Keratitis durch Herpes-simplex-Virus unterscheidet sich grundlegend je nach Krankheitstyp. Bei der epithelialen Form steht aufgrund der direkten viralen Replikation die antivirale Therapie im Vordergrund; steroidhaltige Augentropfen sind kontraindiziert. Bei der stromalen und endothelialen Form, bei denen die Immunreaktion im Vordergrund steht, ist die Kombination von Virostatika und steroidhaltigen Augentropfen das Behandlungsprinzip.
Mittel der ersten Wahl ist Aciclovir (ACV, Zovirax®) 3% Augensalbe 5-mal täglich1). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist die Einhaltung der Anwendungshäufigkeit wichtig; bei zu niedriger Dosierung besteht das Risiko der Entstehung resistenter Stämme. Nach Abheilung der epithelialen Läsionen wird auf 3-mal täglich reduziert und nach 1–2 Wochen abgesetzt. Zur Prophylaxe von Mischinfektionen werden antibakterielle Augentropfen (z. B. Levofloxacin 0,5% 3-mal täglich) kombiniert.
| Medikament | Dosierung | Merkmale |
|---|---|---|
| ACV Augensalbe 3% (Zovirax®) | 5-mal täglich | Mittel der ersten Wahl. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist die Einhaltung der Anwendungshäufigkeit wichtig |
| Valaciclovir Tabletten (Valtrex®) 500 mg | 2 Tabletten, 2-mal täglich, nach den Mahlzeiten | Prodrug von ACV. Wechsel bei Nebenwirkungen oder resistenten Stämmen |
| Levofloxacin Augentropfen 0,5 % (Cravit®) | 3-mal täglich, Augentropfen | Prophylaxe von Mischinfektionen |
| Trifluridin Augentropfen 1 % (TFT) | 8- bis 9-mal täglich | Wirksam bei ACV-resistenten Stämmen. In den USA verwendet (in Japan nicht zugelassen) |
Umgang mit Nebenwirkungen: ACV-Augensalbe kann eine punktförmige superfizielle Keratopathie im unteren zentralen Hornhautbereich und eine Blepharokonjunktivitis (Grundlagenreaktion) verursachen. Bei leichten Fällen kann die Dosis reduziert und fortgesetzt werden, bei schweren Fällen wird auf Valaciclovir 500 mg, 2 Tabletten 2-mal täglich nach den Mahlzeiten umgestellt. Wenn nach einwöchiger kontinuierlicher Anwendung der ACV-Augensalbe keine Wirkung eintritt, sollten ACV-resistente Stämme oder andere Erkrankungen, die eine pseudodendritische Keratitis verursachen, in Betracht gezogen werden.
Systemische Verabreichung: Die Leitlinie für die Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) empfiehlt die systemische Gabe von antiviralen Medikamenten bei der epithelialen Form unter bestimmten Bedingungen (schwache Empfehlung, Evidenzstärke C)1). Aciclovir oral 2.000 mg/Tag kann eine ähnliche Wirkung wie ACV-Augensalbe erzielen und ist nützlich bei Fällen von Augensalben-Toxizität, resistenten Stämmen und schlechter Compliance. In Japan ist die orale Gabe von ACV bei HSV-Keratitis jedoch nicht von der Krankenversicherung abgedeckt1).
Bei der epithelialen Form sind Steroid-Augentropfen kontraindiziert. Steroide fördern die Virusreaktivierung und verschlimmern das Krankheitsbild.
Debridement (epitheliale Kürettage): Zur Verringerung der Viruslast kann in Kombination mit antiviralen Medikamenten eine Kürettage der dendritischen Läsionen durchgeführt werden.
Da die stromale Form hauptsächlich auf einer Immunreaktion gegen das Virus beruht, ist die Kombination von steroidhaltigen Augentropfen zur Unterdrückung der Immunreaktion und ACV-Augensalbe das Prinzip der Behandlung1). Wenn nur Steroide ohne ACV-Augensalbe eingesetzt werden, bessert sich der Zustand zunächst, neigt jedoch zu Rezidiven und Schüben, und es besteht die Gefahr, im Verlauf eine epitheliale Form auszulösen1).
Die HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 SKN (Stromal Keratitis Not on steroids)-Studie zeigte, dass topische Steroide (Prednisolonphosphat in absteigender Dosierung) bei HSV-Stromakeratitis im Vergleich zu Placebo das Risiko einer anhaltenden oder fortschreitenden Entzündung um 68% reduzierten und die Heilungszeit verkürzten3). Die Therapieversagerrate nach 6 Monaten war in der Verumgruppe signifikant niedriger, und auch die Sehverbesserung trat früher ein3). Dies ist die wichtigste Evidenz für den Einsatz von Steroid-Augentropfen bei Stromakeratitis und wird in der japanischen Leitlinie für infektiöse Keratitis (3. Auflage) als Grundlage der Therapie des Stromatyps übernommen1). Da im Studiendesign der HEDS kein zusätzlicher Nutzen der oralen ACV-Gabe nachgewiesen wurde, wird die gleichzeitige Anwendung systemischer antiviraler Medikamente fallabhängig entschieden.
Praktische Anwendung von Steroid-Augentropfen:
Kombination mit antiviralen Mitteln: ACV-Augensalbe 3 % 5-mal täglich gleichzeitig anwenden1).
Orale Steroide: Bei starker Entzündung wie Keratouveitis oder bei Epitheldefekten zusätzlich zu Augentropfen Betamethason (Rinderon® Tabletten 0,5 mg, 2 Tabletten 1-mal täglich nach dem Frühstück) oral einnehmen.
Verschreibungsbeispiel (schwere Stromakeratitis):
Verschreibungsbeispiel (bei kombiniertem Epitheldefekt):
Die Endothelitis wird analog zum stromalem Typ behandelt1). Wenn sie zusammen mit dem stromalem Typ auftritt, richtet sich die Behandlung nach der des stromalem Typs. Hinsichtlich der ACV-Gabe bei reiner Endothelitis gibt es keine einheitliche Meinung, ob lokal oder systemisch verabreicht werden sollte. Wenn das Hornhautödem irreversibel wird, ist eine Hornhautendotheltransplantation indiziert.
Bei einer HSV-bedingten anterioren Uveitis mit einseitigen speckigen Präzipitaten, Vorderkammerentzündung und erhöhtem Augeninnendruck wird eine Kombination aus antiviralen Medikamenten, Steroid-Augentropfen, Pupillenmanagement und Augeninnendruckkontrolle durchgeführt.
Das trophische Hornhautulkus ist eine Wundheilungsstörung ohne Virusvermehrung, daher unterscheidet sich die Behandlungsstrategie grundlegend.
Die Leitlinie für infektiöse Keratitis (3. Auflage) empfiehlt die systemische Gabe von antiviralen Medikamenten zur Rezidivprophylaxe des epithelialen Herpes corneae unter bestimmten Bedingungen (schwache Empfehlung, Evidenz C)1).
In der HEDS-APT-Studie reduzierte die 12-monatige Gabe von ACV 400 mg zweimal täglich das Rezidivrisiko der epithelialen und stromalen HSV-Erkrankung nahezu um die Hälfte (19 % in der Verumgruppe vs. 32 % in der Placebogruppe)4). Eine über 12 Monate hinausgehende Langzeittherapie zeigte eine weitere Verlängerung des Rezidivintervalls4). Unter Berücksichtigung der möglichen Entstehung ACV-resistenter Stämme stellt dies eine wirksame Option für Patienten mit wiederholten Rezidiven oder hohem Risiko dar.
Bei verbleibender narbiger Hornhauttrübung, die auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht, ist eine Keratoplastik indiziert. Durch die jüngsten Fortschritte in der Operationstechnik und die postoperative antivirale Prophylaxe haben sich die Ergebnisse deutlich verbessert5).
Perforierende Keratoplastik (PKP)
Indikation: Hornhautperforation oder vollschichtige Trübung
Ergebnisse: Ohne antivirale Prophylaxe Rezidivrate 44 %, Abstoßungsrate 46 %5). Mit oralem ACV sinkt das relative Risiko eines Transplantatversagens auf 0,35)
Probleme: Die immunologische Abstoßungsreaktion ist die Hauptursache für ein Transplantatversagen5)
Tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK)
Indikation: Stromale Trübung bei intaktem Endothel
Ergebnisse: Rezidivrate 6–10 %, Abstoßungsrate 0–4,5 %, 5-Jahres-Überlebensrate 96 %5). Im Vergleich zur PKP (5-Jahres-Überlebensrate 78,8 %) deutlich überlegen
Vorteile: Durch Schonung des Wirtsendothels geringeres Risiko einer immunologischen Abstoßung5)
Pilzförmige Keratoplastik (MK)
Indikation: Konversionsverfahren bei Perforation der Descemet-Membran während einer DALK
Ergebnisse：10-Jahres-Transplantatüberlebensrate 92%, Abstoßungsrate 9,7%, Rezidivrate 7,8%5)
Merkmale：9 mm vorderes + 6 mm hinteres Zweiteil-Design. Minimale Endothelersetzung zur Reduzierung der Antigenbelastung5)
Postoperative antivirale Prophylaxe：Die Preferred Practice Pattern zu Corneal Edema and Opacification der American Academy of Ophthalmology (AAO) und die AAO-Leitlinien zur Behandlung der HSV-Keratitis empfehlen nach Keratoplastik eine antivirale Prophylaxe mit oralem Aciclovir 800 mg mindestens 3-mal täglich oder Valaciclovir 500 mg 2-mal täglich für mindestens ein Jahr5, 8, 9). Der Rezidivgipfel liegt 1–3 Monate postoperativ; in diesem Zeitraum ist besondere Vorsicht geboten7). Bei einem Rezidiv der HSV-Keratitis nach Transplantation ist eine systemische antivirale Therapie einzuleiten und die Steroiddosis je nach Epithelzustand, Infektionsschwere und Aktivität der Abstoßungsreaktion sorgfältig anzupassen7).
Bei epithelialer Form (bei aktivem Epithelbefall) sind Steroid-Augentropfen kontraindiziert. Sie aktivieren die Virusvermehrung und führen zur Ausbreitung in Richtung geografischem Ulkus und Verschlechterung des Krankheitsbildes. Bei der stromalen Form (z. B. disziformer Keratitis) hingegen steht die Immunreaktion gegen das Virus im Vordergrund, sodass die Kombination von ACV-Augensalbe und Steroid-Augentropfen die Standardtherapie darstellt1, 3). Steroid-Augentropfen sollten nicht abrupt abgesetzt, sondern über Monate hinweg ausgeschlichen werden1).
Bei Patienten mit HSV-Keratitis in der Vorgeschichte wird empfohlen, bereits präoperativ orale antivirale Medikamente (Aciclovir 800 mg 3-mal täglich oder Valaciclovir 500 mg 2-mal täglich) einzunehmen und diese für mindestens ein Jahr postoperativ fortzusetzen5, 8). Die ersten 1–3 Monate nach der Operation stellen den Höhepunkt des Rezidivrisikos dar; dieser Zeitraum ist besonders kritisch7). Bei der Wahl des Operationsverfahrens zeigt die DALK eine überlegene 5-Jahres-Überlebensrate von 96 % im Vergleich zur PKP (5-Jahres-Überlebensrate 78,8 %), da sie das Wirtsendothel erhält5). Die Mushroom-Keratoplastik erreicht ebenfalls eine 10-Jahres-Transplantatüberlebensrate von 92 %5).
Primärinfektion: Die Primärinfektion erfolgt meist im Kindesalter durch Kontakt mit dem orofazialen Bereich und verläuft überwiegend asymptomatisch. Das Virus dringt über spezifische Rezeptoren (Nectin-1, HVEM u. a.) der Korneaepithelzellen in die Zellen ein6). Nach der Infektion gelangt das Virus über die sensorischen Nervenaxone zum Ganglion trigeminale und etabliert dort eine lebenslange latente Infektion.
Latente Infektion: HSV-1 verbleibt als Genom im Zellkern der Neurone und entgeht so der Überwachung durch das Immunsystem5). Während der Latenzphase wird das Latency-Associated Transcript (LAT) produziert, das die Integrität des viralen Genoms aufrechterhält und die Apoptose der Zelle unterdrückt6). CD8-positive T-Zellen und Zytokine unterdrücken die virale Genexpression und halten das Virus in einem Ruhezustand5).
Reaktivierung: Verschiedene Auslöser reaktivieren das latente Virus, das entlang des Nervus trigeminus zur Hornhaut gelangt. Bei COVID-19-Patienten wird angenommen, dass die Immunsuppression und das Zytokinsturmsyndrom sowie die Erschöpfung der HSV-1-spezifischen CD8-positiven T-Zellen die Reaktivierung des latenten Virus fördern6).
Bei der epithelialen Herpeskeratitis vermehrt sich HSV aktiv in den Hornhautepithelzellen. Charakteristischerweise erfolgt die aktive Virusvermehrung nicht im Epitheldefekt, sondern in der Randzone. Die dendritischen Läsionen bilden sich entlang des Hornhautnervenmusters. Bei wiederholten Rezidiven werden die sensorischen Hornhautnerven geschädigt, und die Hornhautsensibilität nimmt fortschreitend ab.
Die stromale HSV-Keratitis wird vor allem durch eine CD4-positive T-Zell-vermittelte Immunreaktion bestimmt. Langerhans-Zellen (Antigen-präsentierende Zellen der Hornhaut), die HSV-Antigene aufgenommen haben, präsentieren diese den CD4-positiven T-Zellen, woraufhin die aktivierten T-Zellen Zytokine freisetzen. Dies führt zur Infiltration von Neutrophilen in das Hornhautstroma und zur Gewebezerstörung. Mausmodelle haben gezeigt, dass eine Entfernung der CD4-positiven T-Zellen aus dem Hornhautstroma keine Stromitis auslöst, was die zentrale Rolle der Immunreaktion in der Pathogenese des stromalen Typs bestätigt.
Zudem wurde gezeigt, dass eine molekulare Mimikry zwischen dem HSV-UL6-Protein und humanen Hornhautantigenen besteht, was auf eine mögliche Beteiligung autoimmuner Mechanismen an der Chronifizierung und dem Wiederauftreten der Stromitis hindeutet.
Unterschied zwischen nekrotisierender und nicht-nekrotisierender Form: Die nicht-nekrotisierende (diskimale) Keratitis ist eine reine Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ und geht nicht mit aktiver Virusvermehrung einher. Bei der nekrotisierenden Keratitis hingegen kommt es in der wiederholt von Rezidiven betroffenen Hornhaut zu einer Ansammlung von Antigen-Antikörper-Komplexen im Stroma, gefolgt von einer Neutrophileninfiltration über neugebildete Blutgefäße, was zu einer stärker ausgeprägten Gewebezerstörung führt.
Es ist nicht abschließend geklärt, ob die Endothelitis hauptsächlich durch direkte virusbedingte Zellschädigung oder durch immunologische Angriffe verursacht wird. Es wird angenommen, dass wahrscheinlich beide Mechanismen beteiligt sind. Eine durch HSV verursachte Endothelitis tritt häufig im Verlauf einer Stroma- oder Epithelkeratitis auf, während eine reine Endothelitis ohne Beteiligung anderer Schichten häufiger durch Zytomegalievirus (CMV) verursacht wird1).
Das trophische Hornhautulkus ist eine Wundheilungsstörung, die durch das Zusammenwirken mehrerer Faktoren entsteht, die sich im Laufe wiederholter Rezidive ansammeln. Zu den beteiligten Faktoren gehören Stromaentzündung, Schädigung der Hornhautnerven, Störung der epithelialen Basalmembran sowie Nebenwirkungen antiviraler Medikamente. Die durch eine HSV-Infektion verursachte Schädigung der Hornhautnerven führt zu einer neurotrophen Keratopathie, die zusammen mit verminderter Tränensekretion und abgeschwächtem Lidschlagreflex die Epithelheilung verzögert. Klinisch zeigt die landkartenartige Keratitis mit Virusvermehrung einen unregelmäßigen Epitheldefekt, während das trophische Hornhautulkus durch einen ovalen Epitheldefekt gekennzeichnet ist, bei dem das Randepithel grau-weißlich abgerundet aufgeworfen ist und leicht vom Stroma abgehoben erscheint. Viren werden nicht isoliert, jedoch kann mit hochempfindlicher PCR manchmal restliche DNA nachgewiesen werden. Da keine Virusvermehrung vorliegt, besteht die Behandlung im Absetzen antiviraler Augentropfen und in der Förderung der Epithelheilung.
Aciclovir wird in infizierten Zellen durch die virale Thymidinkinase (TK) monophosphoryliert und anschließend durch zelluläre Kinasen in die aktive Triphosphatform überführt. Diese aktive Form hemmt die virale DNA-Polymerase und blockiert so die virale DNA-Synthese. Da es in gesunden Zellen nicht phosphoryliert wird, besitzt es eine hohe Selektivität für Herpesviren und verursacht nur wenige Nebenwirkungen. ACV-resistente Stämme entstehen hauptsächlich durch Verlust oder Mutation der TK-Aktivität, wodurch ACV nicht phosphoryliert werden kann. Das Risiko ist besonders bei immungeschwächten Patienten erhöht6).
Als Maßnahme gegen ACV-resistente Stämme wird an mehreren neuen Molekülen geforscht, die auf verschiedene Stadien der HSV-1-Infektion abzielen6).
BX795 und OGT 2115 zeigen Wirksamkeit gegen ACV-resistente HSV-Stämme und sind vielversprechende Kandidaten6). Da es für HSV-1 schwierig ist, gleichzeitig Resistenzen gegen drei verschiedene Wirkmechanismen zu entwickeln, wird die Kombination mehrerer Moleküle als zukünftige Therapiestrategie erwartet6).
Bei Patienten mit aktiver epithelialer HSV-Keratitis wurden spezifische Stoffwechselveränderungen in der Tränenflüssigkeit identifiziert (Arginin-Abnahme, Veränderungen des Sphingolipidstoffwechsels), was auf ein Potenzial als neue diagnostische Biomarker mittels nicht-invasiver Tränensammlung hindeutet.
Mit der Einführung der DALK und der pilzförmigen Keratoplastik haben sich die Ergebnisse der Keratoplastik bei HSV-Keratitis dramatisch verbessert5). Bei großkalibriger DALK (9 mm) wurde der postoperative Astigmatismus signifikant reduziert, und 44 % erreichten einen Visus von 20/20 oder besser5). Mit einem Protokoll aus hoher Anfangsdosis und langfristiger Ausschleichung wurden auch bei Narbenaugen mit Neovaskularisation gute 10-Jahres-Ergebnisse berichtet5).
Bei HSV-Keratitis mit schwerer Entzündungsreaktion, großen tiefen Ulzerationen und anhaltendem Epitheldefekt wurde die Kombination von medikamentöser Therapie und Amnionmembrantransplantation berichtet7). Das Amniongewebe trägt zur Förderung der Epithelheilung, Reduktion der Entzündungsreaktion, Hemmung der Fibroblastenproliferation und Unterdrückung der Angiogenese bei7).
Die Forschung an therapeutischen Impfstoffen zur Prävention von Rezidiven der HSV-Keratitis ist im Gange, und tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der Hornhautsymptome bestätigt. Auch die routinemäßige HSV-Testung von Spenderhornhäuten wird vorgeschlagen, und es wird erwartet, dass die Erkennung, Behandlung und Prävention die Transplantatüberlebensrate verbessern, was jedoch aufgrund von Kosten und rechtlichen Rahmenbedingungen derzeit nicht allgemein umgesetzt ist7).
