کراتیت هرپس سیمپلکس

نکات کلیدی در یک نگاه

ویروس هرپس سیمپلکس (HSV، عمدتاً نوع 1) به‌صورت نهفته در گانگلیون سه‌قلو (تری‌ژمینال) باقی می‌ماند و با فعال‌سازی مجدد، التهاب قرنیه ایجاد می‌کند — این یک بیماری عودکننده است
طبقه‌بندی انجمن مطالعات عفونت‌های هرپسی چشم (اشکال اپیتلیال، استرومال، اندوتلیال و ضایعات ثانویه) در راهنمای بالینی کراتیت عفونی پذیرفته شده است
شکل شایع اپیتلیال کراتیت دندریتیک (شاخه‌شاخه) است که زخم‌های منشعب با برجستگی‌های انتهایی (terminal bulb) یافته اختصاصی آن محسوب می‌شود
اصل کلی درمان: در فرم اپیتلیال، پماد چشمی آسیکلوویر ۳٪ ۵ بار در روز؛ در فرم استرومال و اندوتلیت، ترکیب قطره‌های استروئیدی و داروهای ضدویروس
قطره‌های استروئیدی در فرم اپیتلیال منع مصرف دارند، زیرا تکثیر ویروس را افزایش داده و سیر بیماری را بدتر می‌کنند
سالانه حدود ۱٫۷ میلیون نفر در جهان به این بیماری مبتلا می‌شوند و این شایع‌ترین علت نابینایی ناشی از قرنیه در کشورهای توسعه‌یافته است²⁾
مطالعه HEDS (Herpetic Eye Disease Study) اثربخشی قطره‌های استروئیدی در فرم استرومال و سودمندی آسیکلوویر خوراکی را برای پیشگیری از عود تأیید کرده است^{3, 4)}

۱. کراتیت هرپس سیمپلکس چیست؟

کراتیت هرپس سیمپلکس یک التهاب قرنیه است که در اثر عفونت با ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) ایجاد می‌شود. در اکثر موارد، ویروس عامل از نوع ۱ (HSV-1) است و موارد ناشی از نوع ۲ (HSV-2) بسیار نادر هستند. HSV متعلق به خانواده Herpesviridae، زیرخانواده Alphaherpesvirinae، یک ویروس نوروتروپیک است که به‌صورت نهفته در گانگلیون سه‌قلو و سایر گانگلیون‌ها باقی می‌ماند و تا پایان عمر در بدن پایدار می‌ماند.

عفونت اولیه به‌ندرت منجر به کراتیت می‌شود. معمولاً HSV نهفته در گانگلیون سه‌قلو با عواملی مانند تب، سرماخوردگی، استرس یا قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش فعال‌سازی مجدد می‌شود و از طریق عصب سه‌قلو به قرنیه می‌رسد و ضایعات مختلفی ایجاد می‌کند. مهم‌ترین ویژگی آن سیر عودکننده است؛ صرف‌نظر از نوع بیماری، گرفتن شرح حال دقیق نقطه شروع تشخیص و تعیین رویکرد درمانی است.

همه‌گیری‌شناسی

بر اساس برآوردهای جمعیتی سال ۲۰۱۶، بروز کلی کراتیت HSV، ۲۴.۰ مورد در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر در سال تخمین زده می‌شود که سالانه حدود ۱.۷ میلیون نفر در جهان را مبتلا می‌کند²⁾. از این تعداد، نوع اپیتلیال حدود ۱۶.۱ مورد در هر ۱۰۰٬۰۰۰ (حدود ۱.۲ میلیون نفر در سال) و نوع استرومایی حدود ۴.۹ مورد در هر ۱۰۰٬۰۰۰ (حدود ۳۷۰٬۰۰۰ نفر در سال) را تشکیل می‌دهد²⁾. تخمین زده می‌شود که سالانه حدود ۲۳۰٬۰۰۰ نفر دچار کاهش بینایی یک‌طرفه جدید (حدت بینایی کمتر از ۶/۱۲) مرتبط با کراتیت HSV می‌شوند²⁾.

حدود ۶۷٪ از جمعیت جهان (۴.۸۵ میلیارد نفر) به HSV-۱ آلوده هستند. به‌ویژه در مناطق خارج از ایالات متحده و اروپا، شیوع HSV-۱ حتی بالاتر است و دسترسی به درمان محدود می‌باشد، بنابراین بار واقعی بیماری احتمالاً کمتر از مقدار واقعی برآورد شده است²⁾. کراتیت HSV مهم‌ترین علت نابینایی ناشی از قرنیه در کشورهای توسعه‌یافته است. به‌ویژه در نوع استرومایی، ۲۴–۴۲٪ موارد به حدت بینایی اصلاح‌شده کمتر از ۶/۱۲ می‌رسند و ۱.۵–۳.۰٪ به اختلال شدید بینایی (کمتر از ۶/۶۰) مبتلا می‌شوند²⁾.

در ژاپن، مراقبت ملی کراتیت عفونی نشان داده است که کراتیت ویروسی در کنار کراتیت باکتریایی، قارچی و آکانتامبا جایگاه مهمی دارد. کراتیت HSV در ژاپن نیز به‌عنوان یک بیماری شاخص در نظر گرفته می‌شود که سیر مزمن و عودکننده دارد و به‌طور قابل‌توجهی بر پیش‌آگهی بینایی تأثیر می‌گذارد¹⁾. از نظر توزیع سنی، موارد ابتلا بیشتر از میانسالی به بعد دیده می‌شود، اما سن اولین بروز از کودکی تا سالمندی طیف وسیعی را شامل می‌شود. کاهش ایمنی سلولی مرتبط با افزایش سن، عاملی است که میزان بروز موارد جدید را افزایش می‌دهد⁶⁾.

طبقه‌بندی بر اساس انجمن تحقیقات عفونت‌های هرپسی چشمی

طبقه‌بندی ارائه‌شده توسط انجمن تحقیقات عفونت‌های هرپسی چشمی (اوهاشی یوایچی و همکاران، ۱۹۹۵) در ویرایش سوم راهنمای تشخیص و درمان کراتیت عفونی نیز گنجانده شده است¹⁾. این طبقه‌بندی بر اساس محل و ویژگی‌های پاتولوژیک ضایعه است و چارچوب مهمی را تشکیل می‌دهد که بر استراتژی درمان تأثیر می‌گذارد.

نوع اپیتلیال (Epithelial type)

کراتیت دندریتیک (شاخه‌شکل): ضایعه اپیتلیال منشعب مشخص با برآمدگی‌های انتهایی

کراتیت جغرافیایی: وضعیتی که در آن نقص اپیتلیال به دلیل طولانی‌شدن کراتیت دندریتیک گسترش یافته است

نوع استرومایی

کراتیت دیسکی شکل: کدورت و ادم گرد استروما ناشی از واکنش حساسیت تأخیری

کراتیت نکروزان: کدورت غلیظ استروما همراه با تهاجم عروقی، خطر سوراخ شدن

نوع اندوتلیال

اندوتلیت قرنیه: ادم قرنیه و رسوبات پشت قرنیه غالب هستند، کدورت استروما خفیف است

التهاب لیمبوس قرنیه: ادم بادبزنی شکل با قاعده در لیمبوس، همراه با فشار بالای چشم

ضایعات ثانویه

نقص اپیتلیال پایدار: نقص اپیتلیال ثانویه ناشی از تأخیر در ترمیم زخم

زخم نوروتروفیک قرنیه: زخم ناشی از نوروپاتی حسی و اختلال در ترمیم زخم

نوع اپیتلیال ناشی از تکثیر مستقیم ویروس در سلول‌های اپیتلیال است، در حالی که نوع استرومایی عمدتاً ناشی از واکنش‌های ایمنی و التهابی علیه ویروس می‌باشد. در نوع اندوتلیال، هنوز به طور کامل مشخص نشده است که عفونت مستقیم غالب است یا واکنش ایمنی. زخم نوروتروفیک قرنیه یک اختلال در ترمیم زخم بدون تکثیر ویروس است و ضایعه اولیه HSV نیست، بلکه یک عارضه ثانویه محسوب می‌شود. این تفاوت‌های پاتولوژیک منجر به تفاوت‌های اساسی در استراتژی‌های درمانی می‌شوند.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

زخم دندریتیک کراتیت هرپس سیمپلکس (رنگ‌آمیزی با فلورسئین)

Imrankabirhossain, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

در زیر نور آبی کبالت، الگوی شاخه‌ای زخم دندریتیک قرنیه پس از رنگ‌آمیزی با فلورسئین به رنگ سبز فلورسنت دیده می‌شود. این مربوط به ضایعه اپیتلیال با پیازک‌های انتهایی (terminal bulb) است که در بخش «۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» توضیح داده شده است.

علائم ذهنی

علائم ذهنی کراتیت هرپس سیمپلکس بسته به نوع بیماری به طور قابل توجهی متفاوت است.

نوع اپیتلیال: احساس جسم خارجی، قرمزی، نورگریزی و اشک‌ریزش غالب هستند. در صورت درگیری ناحیه مردمک، بیمار از کاهش بینایی شکایت می‌کند. درد شدید نادر است؛ در صورت وجود درد شدید، باید به فرسایش مکرر قرنیه یا کراتیت آکانتامبا شک کرد.
نوع استرومایی: کاهش بینایی و تار شدن دید شایع‌ترین شکایات هستند. قرمزی چشم نیز با فراوانی بالا گزارش می‌شود. در صورت همراهی با ضایعات اپیتلیال، احساس جسم خارجی و اشک‌ریزش نیز رخ می‌دهد.
نوع اندوتلیایی: تار شدن دید ناشی از ادم قرنیه علامت اصلی است. ممکن است به دلیل افزایش فشار داخل چشم، درد چشم و سردرد نیز رخ دهد.
یووئیت قدامی ناشی از HSV: با قرمزی یک‌طرفه، درد چشم و تار شدن دید تظاهر می‌کند.

یافته‌های بالینی (نوع اپیتلیال)

کراتیت دندریتیک (شاخه‌ای)، ضایعه شاخص هرپس قرنیه اپیتلیال، چهار ویژگی تشخیصی قطعی دارد¹⁾.

انشعاب: شکل انشعاب دوگانه (dichotomous branching)
عرض قابل توجه: برای افتراق از ضایعات شبه‌دندریتیک مانند کراتیت هرپس زوستر اهمیت دارد
انبساط انتهایی (terminal bulb): انتهاها باریک نمی‌شوند بلکه متورم می‌شوند. ضایعات شبه‌دندریتیک هرپس زوستر (VZV) فاقد این یافته هستند.
نفوذ داخل اپیتلیال: اپیتلیال حاشیه‌ای برجسته می‌شود و ضایعه را به وضوح محصور نشان می‌دهد.

در رنگ‌آمیزی فلورسئین، کف زخم مثبت می‌شود و اپیتلیال متورم حاشیه با رزبنگال رنگ می‌گیرد. اگر کراتیت دندریتیک تداوم یابد، نقص اپیتلیال گسترش یافته و به شکل کراتیت جغرافیایی (geographic keratitis) درمی‌آید. در بیماران دچار نقص ایمنی و مصرف‌کنندگان استروئید شایع‌تر است. حاشیه‌نگاری حفظ می‌شود و وجود دم دندریتیک (dendritic tail) سرنخ تشخیصی محسوب می‌شود.

هرپس قرنیه معمولاً یک‌طرفه است، اما فراوانی موارد دوطرفه در مطالعات ۱٫۳ تا ۱۲٪ گزارش شده است⁶⁾. زمینه آتوپیک، آرتریت روماتوئید (۴۰٪ دوطرفه)، سرکوب ایمنی و سن کودکان (۲۶٪) خطر درگیری دوطرفه را افزایش می‌دهد⁶⁾.

یافته‌های بالینی (نوع استرومایی – کراتیت دیسکی‌فرم)

کراتیت دیسکی‌فرم (دیسکی شکل)، مورد کلاسیک هرپس قرنیه استرومایی، با یافته‌های زیر مشخص می‌شود¹⁾:

کدورت کم‌رنگ استرومای سطحی به شکل دایره‌ای منظم همراه با ادم استروما و اپیتلیال
کدورت بیشتر در ناحیه محیطی نسبت به مرکز، اغلب با تشکیل حلقه ایمنی (immune ring)
رسوبات قرنیه‌ای خلفی (KP) در مرکز ضایعه
چین‌خوردگی غشای دسمه
پرخونی مژگانی
ممکن است با التهاب اتاق قدامی همراه باشد

با عودهای مکرر، کدورت نامنظم شده و به لایه‌های عمیق‌تر گسترش می‌یابد. از آنجایی که علاوه بر کدورت، اشکال مختلف دیگری از ضایعه نیز ظاهر می‌شوند، تشخیص تنها با یافته‌های لامپ اسلیت در بسیاری از موارد دشوار است.

یافته‌های بالینی (نوع پارانشیمی: کراتیت نکروزان)

کراتیت نکروزان (necrotizing keratitis) یک وضعیت پاتولوژیک است که در آن تکثیر HSV در استرومای قرنیه یا واکنش ایمنی به آنتی‌ژن بیش از حد می‌شود¹⁾. این وضعیت در عودهای مکرر در چشم‌هایی که از قبل تهاجم عروقی، تشکیل اسکار یا دژنراسیون چربی در استروما دارند، به راحتی ایجاد می‌شود. با کدورت ضخیم و نامنظم استروما همراه با تهاجم عروقی ظاهر می‌شود؛ در موارد همراه با نقص اپیتلیال، نازک شدن استروما ممکن است تا سوراخ شدن پیش رود. در سال‌های اخیر، موارد شدید به دلیل درمان زودهنگام و مناسب نادر شده‌اند.

یافته‌های بالینی (اندوتلیت)

اندوتلیت (endotheliitis) زمانی تشخیص بالینی داده می‌شود که ادم اپیتلیال و استرومایی قرنیه و KP مطابق با ناحیه ضایعه وجود داشته باشد، اما کدورت استرومای قرنیه یا سلول‌های اتاق قدامی بسیار خفیف باشند¹⁾. نوع کلاسیک اندوتلیت ناشی از HSV نوع ادماتوز پارامرکزی است که در آن ادم قرنیه به شکل بادبزنی با قاعده در لیمبوس ایجاد می‌شود و KP در مرکز آن دیده می‌شود. ممکن است با افزایش فشار داخل چشم ناشی از ترابکولیت و التهاب لیمبوس همراه باشد.

نوع کراتووئیتی یک فرم شدید با استروماتیت، اندوتلیت و ایریت همزمان است که با پرخونی قابل توجه، ادم قرنیه، چین‌خوردگی غشای دسمه، KP و سلول‌های اتاق قدامی همراه است؛ در موارد شدید، هیپوپیون (چرک در اتاق قدامی) ایجاد می‌شود.

کاهش حس قرنیه

در موارد عودهای مکرر، کاهش حس قرنیه بارز می‌شود و صرف‌نظر از نوع بیماری، یک یافته کمکی مهم برای تشخیص به شمار می‌رود. از آنجا که تشخیص ویروس‌شناختی در انواع استرومایی و اندوتلیایی دشوارتر از نوع اپیتلیالی است، آزمایش حس قرنیه اهمیت بیشتری دارد. با استفاده از استزیومتر کوکه-بونه می‌توان با تنظیم طول نخ نایلونی، آستانه حسی را به تدریج ارزیابی کرد که برای تأیید تفاوت دو طرفه نیز مفید است. در صورت سابقه قرمزی مکرر یک‌طرفه و کاهش واضح حس در سمت مبتلا، صرف‌نظر از نوع بیماری، این یافته دلیل محکمی برای مشکوک شدن به هرپس قرنیه است. در مراحل اولیه عود نوع اپیتلیالی ممکن است کاهش حس واضح نباشد، بنابراین نتیجه منفی آزمایش حسی به تنهایی نمی‌تواند این بیماری را رد کند.

Q کراتیت هرپسی دوطرفه چقدر شایع است؟

بر اساس مطالعات، فراوانی کراتیت هرپسی دوطرفه HSV بین ۱٫۳ تا ۱۲٪ گزارش شده است⁶⁾. در یک مطالعه گذشته‌نگر ۳۰ ساله، ۴٪ از تمام بیماران در اولین حمله درگیری دوطرفه داشتند و ۱٪ دیگر در زمان عود دوطرفه شدند⁶⁾. یک مطالعه بزرگ کره‌ای ۱۲٪ و یک مطالعه هندی تا ۲۵٪ موارد دوطرفه را گزارش کرده است⁶⁾. این میزان در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید (۴۰٪) و در کودکان (۲۶٪) به ویژه بالاست و در استعداد آتوپیک و سرکوب ایمنی نیز دوطرفه شدن شایع‌تر است، بنابراین توجه ویژه الزامی است⁶⁾.

۳. علل و عوامل خطر

علت‌شناسی

کراتیت هرپس سیمپلکس توسط ویروس HSV که یک ویروس DNA دو رشته‌ای است ایجاد می‌شود. HSV-1 عمدتاً ناحیه دهانی-صورتی و HSV-2 عمدتاً ناحیه تناسلی را آلوده می‌کند، اما هر دو می‌توانند باعث عفونت چشمی شوند. اکثر موارد هرپس قرنیه ناشی از HSV-1 است.

عفونت اولیه اغلب در دوران کودکی بدون علامت رخ می‌دهد. ویروس از طریق آکسون‌های عصبی حسی به گانگلیون سه‌قلو می‌رسد و عفونت نهفته دائمی ایجاد می‌کند. ویروس نهفته در اثر برخی عوامل محرک دوباره فعال شده، از طریق عصب سه‌قلو به قرنیه می‌رسد و التهاب عودکننده ایجاد می‌کند.

عوامل محرک فعال‌سازی مجدد

عوامل سیستمیک: تب، سرماخوردگی، استرس، قاعدگی، خستگی، سرکوب ایمنی
عوامل موضعی: قرارگیری در معرض اشعه فرابنفش، ضربه، دستکاری عصب سه‌قلو
عفونت‌ها: عفونت COVID-19. گزارش شده است که در موج اول همه‌گیری، بروز کراتیت HSV 2.0 تا 2.5 برابر افزایش یافته است⁶⁾
واکسیناسیون: فعال‌سازی مجدد پس از واکسیناسیون COVID-19 گزارش شده است
جراحی‌های چشمی: LASIK، PRK، کراس لینکینگ قرنیه (CXL)، جراحی آب مروارید، تزریقات داخل زجاجیه‌ای⁶⁾
داروها: قطره‌های ضد آب سیاه پروستاگلاندینی مانند لاتانوپروست، تراووپروست، بیماتوپروست⁶⁾. تصور می‌شود که آزادسازی پروستاگلاندین‌های درون‌زا به عنوان واسطه‌های التهابی، فعال‌سازی مجدد HSV را القا می‌کند
کاهش سریع استروئید: کاهش تدریجی سریع استروئیدهای سیستمیک باعث فعال‌سازی مجدد می‌شود⁶⁾

عوامل خطر کراتیت هرپس سیمپلکس دوطرفه

شرایط زیر خطر درگیری دوطرفه را افزایش می‌دهد⁶⁾.

شرایط سرکوب سیستم ایمنی: HIV/AIDS، تومورهای بدخیم، پس از پیوند عضو، مصرف طولانی‌مدت داروهای سرکوب‌کننده ایمنی
بیماری‌های خودایمنی: آرتریت روماتوئید (فراوانی دوطرفه 40%)، پمفیگوس
آتوپی: درماتیت آتوپیک، روزاسه چشمی
کودکی: 26%، بالاتر از بزرگسالان
افزایش سن: بروز موارد جدید با کاهش ایمنی سلولی افزایش می‌یابد

خطر کراتیت HSV پس از پیوند قرنیه

بروز کراتیت HSV پس از پیوند قرنیه در یک مطالعه گذشته‌نگر چینی (411 مورد) 9.73% گزارش شده است⁷⁾. 65% موارد در 1 تا 3 ماه اول پس از جراحی رخ داده است و تصور می‌شود استفاده از استروئیدهای پس از جراحی فعال‌سازی مجدد ویروس را تسهیل می‌کند⁷⁾. فراوانی انواع کراتیت HSV پس از پیوند به تفکیک نوع: نوع اپیتلیال 27.5%، نوع استرومال نکروزان 20%، نوع مختلط 42.5%، نوع اندوتلیال 10% بود⁷⁾. پیوند قرنیه در چشم‌هایی با سابقه کراتیت HSV در مقایسه با پیوند برای قوز قرنیه یا دیستروفی اندوتلیال فوکس، خطر رد پیوند و نارسایی پیوند را به طور معنی‌داری افزایش می‌دهد⁷⁾.

4. تشخیص و روش‌های معاینه

معیارهای تشخیصی ژاپن (گروه تحقیقات عفونت هرپس چشمی)

راهنمای بالینی درمان کراتیت عفونی، ویرایش سوم¹⁾، بر اساس معیارهای تشخیصی گروه تحقیقات عفونت هرپس چشمی موارد زیر را ارائه می‌دهد.

تشخیص قطعی: جداسازی و کشت HSV از ضایعه
تشخیص قطعی: ضایعات دندریتیک یا جغرافیایی دارای برآمدگی انتهایی، یا اثبات آنتی‌ژن ویروس با روش آنتی‌بادی فلورسنت
تشخیص کمکی: کاهش حس قرنیه، سابقه قطعی هرپس قرنیه اپیتلیال، اثبات DNA ویروس با روش PCR

با این حال، از آنجایی که جداسازی و کشت ویروس در عمل بالینی روزمره به ندرت انجام می‌شود، در واقعیت تشخیص با ترکیب یافته‌های لامپ اسلیت (بیومیکروسکوپ)، تشخیص کمکی و آزمایش‌های ویروس‌شناسی داده می‌شود.

معاینه با لامپ اسلیت (بیومیکروسکوپ)

در موارد معمول، تنها با یافته‌های لامپ اسلیت می‌توان تشخیص داد. در نوع اپیتلیال، زخم‌های دندریتیک با برآمدگی انتهایی، در نوع استرومایی، کدورت‌های سطحی دیسک‌شکل و حلقه ایمنی، و در اندوتلیت، ادم قرنیه بادبزنی‌شکل و رسوبات اندوتلیال (KP) به عنوان یافته‌های اختصاصی هر نوع مشاهده می‌شود. رنگ‌آمیزی با فلورسئین و رز بنگال زیر فیلتر وود نیز به کار می‌رود.

آزمایش حس قرنیه

آزمایش حس قرنیه یک آزمایش کمکی مهم برای تشخیص هرپس قرنیه است. دستگاه حس‌سنجی قرنیه کوشه-بوننه (Cochet-Bonnet) به دلیل سادگی و توانایی ارزیابی مرحله‌ای میزان کاهش حس توصیه می‌شود¹⁾. در بیماران با عودهای مکرر، کاهش حس قابل توجهی مشاهده می‌شود، اما باید توجه داشت که این آزمایش اختصاصی نیست و در موارد اولیه یا خفیف لزوماً مفید نمی‌باشد.

آزمایش‌های ویروس‌شناسی

راهنمای بالینی درمان کراتیت عفونی، ویرایش سوم، آزمایش‌های زیر را به صورت مشروط توصیه می‌کند¹⁾.

کروماتوگرافی ایمنی (ICG): چک‌میت® هرپس آی (Wakamoto Pharmaceutical) در ژاپن تحت پوشش بیمه قابل استفاده است. نتیجه در ۱۵ دقیقه قابل دریافت است، ویژگی بالا است اما حساسیت حدود ۶۰٪ است. منفی بودن به معنی رد عفونت HSV نیست.
PCR: در PCR کیفی از اشک یا مایع اتاق قدامی، میزان تشخیص DNA در هرپس اپیتلیال قرنیه بالا است، اما در نوع استرومایی حساسیت کاهش می‌یابد. PCR مایع اتاق قدامی برای تشخیص اندوتلیت و یوئیت قدامی HSV ضروری است. HSV ممکن است به صورت خودبه‌خودی از عصب سه‌قلو آزاد شود (spontaneous shedding)؛ بنابراین نتیجه مثبت به تنهایی به معنی تشخیص قطعی نیست.
جداسازی ویروس: تشخیص قطعی محسوب می‌شود، اما نیاز به امکانات کشت و زمان دارد و در عمل بالینی به ندرت انجام می‌شود.
تیتر آنتی‌بادی سرم: از آنجایی که بیشتر بزرگسالان قبلاً به HSV آلوده شده‌اند، نتیجه مثبت ارزش تشخیصی کمی دارد. نتیجه منفی برای رد تشخیص مفید است.

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از کراتیت‌های سودودندریتیک و بیماری‌هایی با تظاهرات مشابه اهمیت دارد.

تشخیص افتراقی	نکات افتراقی
کراتیت هرپس زوستر (VZV)	ضایعات سودودندریتیک: بدون اتساع انتهایی، رنگ‌پذیری ضعیف با فلورسین، علامت هاچینسون، همراه با ضایعات جلدی
کراتیت آکانتامبا	درد شدید، نوریت شعاعی قرنیه، سابقه استفاده از لنز تماسی
فرسایش مکرر قرنیه	شروع حاد هنگام بیدار شدن از خواب، درد شدید، سابقه تروما
کراتوپاتی سمی دارویی	سابقه استفاده از قطره چشمی، کراتوپاتی نقطه‌ای سطحی منتشر
اندوتلییت قرنیه CMV	ضایعات سکه‌ای، KP خطی، عدم پاسخ به آسیکلوویر
رد پیوند قرنیه	KP محدود به سطح پشتی پیوند، خط Khodadoust، پاسخ خوب به استروئیدها

تشخیص افتراقی بین اندوتلییت و رد پیوند پس از کراتوپلاستی بسیار مهم است. در اندوتلییت HSV پس از پیوند، KP فراتر از محل اتصال دهنده-گیرنده پراکنده می‌شوند و با استروئید به تنهایی بهبود نمی‌یابند، بلکه با افزودن داروهای ضدویروس بهبود می‌یابند⁷⁾. در رد اندوتلیال، KP عمدتاً محدود به سطح پشتی پیوند باقی می‌مانند و خط Khodadoust از حاشیه به سمت مرکز پیشروی می‌کند⁷⁾.

Q آزمایش حس قرنیه تا چه میزان در تشخیص کمک‌کننده است؟

آزمایش حس قرنیه یک تست کمکی ارزشمند برای تشخیص هرپس قرنیه است¹⁾. به‌ویژه در موارد عود مکرر، کاهش قابل توجه حس قرنیه مشاهده می‌شود. استزیومتر Cochet-Bonnet ساده و قابل استفاده بوده و امکان درجه‌بندی شدت را فراهم می‌کند، بنابراین مفید است. با این حال، از آنجایی که این آزمایش اختصاصی نیست، تشخیص قطعی به تنهایی با آن امکان‌پذیر نیست. از آنجایی که حساسیت جداسازی ویروس و PCR در انواع استرومایی و اندوتلیال کمتر از نوع اپیتلیالی است، شرح حال (گرفتن سابقه عود) و تأیید کاهش حس قرنیه از نظر تشخیصی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند.

5. درمان استاندارد

درمان کراتیت هرپس سیمپلکس اساساً بر اساس نوع بیماری متفاوت است. در نوع اپیتلیالی که به دلیل تکثیر مستقیم ویروس ایجاد می‌شود، داروهای ضدویروس محور اصلی درمان هستند و قطره‌های استروئیدی منع مصرف دارند. در انواع استرومایی و اندوتلیالی که پاسخ ایمنی غالب است، اصل درمان بر اساس ترکیب داروهای ضدویروس و قطره‌های استروئیدی است.

5-1. درمان نوع اپیتلیالی

درمان خط اول پماد چشمی آسیکلوویر (ACV، Zovirax®) 3%، 5 بار در روز است¹⁾. به دلیل نیمه‌عمر کوتاه، رعایت دفعات مصرف اهمیت دارد؛ در دوزهای پایین خطر ظهور سویه‌های مقاوم وجود دارد. پس از بهبود ضایعات اپیتلیالی، دفعات مصرف به 3 بار در روز کاهش یافته و پس از 1–2 هفته قطع می‌شود. برای پیشگیری از عفونت مختلط، قطره‌های ضدباکتریایی (مانند لووفلوکساسین 0.5% 3 بار در روز) همراه می‌شوند.

دارو	مقدار مصرف	ویژگی‌ها
پماد چشمی ACV 3% (Zovirax®)	5 بار در روز	خط اول درمان. به دلیل نیمه‌عمر کوتاه، رعایت تعداد دفعات مصرف مهم است
قرص والاسیکلوویر (Valtrex®) 500 میلی‌گرم	2 قرص، 2 بار در روز، بعد از غذا	پیش‌داروی ACV. در صورت بروز عوارض جانبی یا سویه‌های مقاوم تغییر دهید
لووفلوکساسین قطره چشمی 0.5٪ (Cravit®)	3 بار در روز، قطره چشمی	پیشگیری از عفونت مختلط
تری‌فلوریدین قطره چشمی 1٪ (TFT)	8 تا 9 بار در روز	موثر بر سویه‌های مقاوم به ACV. مصرف در ایالات متحده (تأیید نشده در ژاپن)

مدیریت عوارض جانبی: پماد چشمی ACV ممکن است باعث کراتوپاتی سطحی نقطه‌ای در مرکز تحتانی قرنیه و بلفاروکانژنکتیویت (واکنش به پایه) شود. در موارد خفیف، می‌توان با کاهش دوز ادامه داد، اما در موارد شدید به والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم، 2 قرص 2 بار در روز بعد از غذا تغییر دهید. اگر پس از یک هفته مصرف مداوم پماد چشمی ACV اثری مشاهده نشد، باید سویه‌های مقاوم به ACV یا سایر بیماری‌های تظاهرکننده با کراتیت شبه‌دندریتیک را در نظر گرفت.

تجویز سیستمیک: راهنمای بالینی کراتیت عفونی (ویرایش سوم) تجویز سیستمیک داروهای ضدویروس را در نوع اپیتلیالی به‌صورت مشروط توصیه می‌کند (توصیه ضعیف، سطح شواهد C)¹⁾. آسیکلوویر خوراکی ۲۰۰۰ میلی‌گرم در روز می‌تواند اثری مشابه پماد چشمی ACV داشته باشد و در موارد سمیت پماد، سویه‌های مقاوم و تبعیت ضعیف از درمان مفید است. با این حال در ژاپن، ACV خوراکی برای کراتیت HSV تحت پوشش بیمه نیست¹⁾.

در نوع اپیتلیالی، قطره چشمی استروئیدی منع مصرف دارد. استروئیدها باعث فعال‌سازی مجدد ویروس و تشدید بیماری می‌شوند.

دبریدمان (خراشیدن اپیتلیوم): به منظور کاهش بار ویروسی، ممکن است خراشیدن ضایعات دندریتیک همراه با داروهای ضدویروس انجام شود.

۵-۲. درمان نوع استرومایی

از آنجایی که نوع استرومایی عمدتاً ناشی از پاسخ ایمنی به ویروس است، اصل درمان ترکیب قطره چشمی استروئیدی برای سرکوب پاسخ ایمنی و پماد چشمی ACV می‌باشد¹⁾. اگر تنها از استروئیدها بدون پماد چشمی ACV استفاده شود، وضعیت ابتدا بهبود می‌یابد اما عود و تشدید به راحتی رخ می‌دهد و خطر القای نوع اپیتلیالی در طول دوره درمان وجود دارد¹⁾.

در مطالعه HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 در آزمایش SKN (Stromal Keratitis Not on steroids) نشان داده شد که استروئیدهای موضعی (پردنیزولون فسفات با دوز کاهش‌یابنده) در کراتیت استرومال HSV خطر تداوم و پیشرفت التهاب را در مقایسه با دارونما ۶۸٪ کاهش داده و زمان بهبودی را کوتاه‌تر می‌کنند³⁾. میزان شکست درمان در ۶ ماهگی در گروه داروی فعال به طور معنی‌داری کمتر بود و همچنین بهبود بینایی زودتر حاصل شد³⁾. این شواهد اصلی برای استفاده از قطره‌های چشمی استروئیدی در کراتیت استرومال است و در دستورالعمل بالینی کراتیت عفونی ژاپن (ویرایش سوم) نیز به عنوان اساس درمان نوع استرومال پذیرفته شده است¹⁾. با این حال، از آنجایی که در طراحی مطالعه HEDS اثر افزوده‌ای برای ACV خوراکی نشان داده نشد، تصمیم‌گیری در مورد مصرف همزمان داروهای ضدویروسی سیستمیک به صورت موردی انجام می‌شود.

روش عملی استفاده از قطره‌های چشمی استروئیدی:

موارد شدید: شروع با استروئیدهای قوی مانند بتامتازون سدیم فسفات (Sanbetazon® ۰.۱٪) ۵ بار در روز
موارد خفیف: شروع با فلورومتولون ۰.۱٪ (Flumetolon®)
کاهش تدریجی دوز در طول ماه‌ها بر اساس وضعیت، پس از ۱–۲ ماه تغییر به فلورومتولون ۰.۱٪، سپس کاهش تدریجی تعداد دفعات و قطع پس از ۳–۴ ماه
قطع ناگهانی باعث عود می‌شود، بنابراین کاهش تدریجی ضروری است
تزریق زیرملتحمه‌ای اگرچه مؤثر است اما به راحتی باعث عود و تشدید می‌شود، بنابراین تا حد امکان از آن خودداری شود

ترکیب با داروهای ضدویروسی: پماد چشمی ACV ۳٪ ۵ بار در روز همزمان استفاده شود¹⁾.

استروئید خوراکی: در صورت التهاب شدید مانند کراتواوئیت یا در صورت وجود نقص اپیتلیال، علاوه بر قطره‌ها، بتامتازون خوراکی (Rinderon® قرص ۰.۵ میلی‌گرم ۲ قرص ۱ بار در روز بعد از صبحانه) تجویز می‌شود.

نمونه نسخه (نوع استرومال شدید):

Sanbetazon محلول گوش-بینی-چشم ۰.۱٪ ۵ بار در روز قطره چشمی
Zovirax پماد چشمی ۳٪ ۵ بار در روز
گاتیفلوکساسین قطره چشمی ۰.۳٪ ۳ بار در روز

مثال نسخه (همراه با نقص اپیتلیال):

قرص ریندرون 0.5 میلی‌گرم، 2 قرص، یک بار در روز بعد از صبحانه
پماد چشمی زوویراکس 3%، 5 بار در روز
قطره چشمی لووفلوکساسین 0.5%، 3 بار در روز

۵-۳. درمان اندوتلیت

اندوتلیت مشابه نوع استرومال درمان می‌شود¹⁾. در صورت همراهی با نوع استرومال، درمان بر اساس نوع استرومال انجام می‌شود. در مورد تجویز ACV به صورت موضعی یا سیستمیک برای اندوتلیت خالص، اتفاق نظر وجود ندارد. اگر ادم قرنیه غیرقابل برگشت شود، پیوند اندوتلیوم قرنیه اندیکاسیون دارد.

۵-۴. درمان یوئیت قدامی HSV

برای یوئیت قدامی HSV با رسوبات چربی‌مانند یک طرفه، التهاب اتاق قدامی و افزایش فشار داخل چشم، ترکیبی از داروهای ضدویروس، قطره‌های استروئیدی، مدیریت مردمک و کنترل فشار داخل چشم به کار می‌رود.

والاسیکلوویر خوراکی یا پماد چشمی ACV 3%، ۵ بار در روز (هر دو هم‌زمان قابل محاسبه بیمه نیستند)
بتامتازون ۰.۱% قطره چشمی ۴-۸ بار در روز (تنظیم بر اساس میزان التهاب)
تروپیکامید ۱-۴ بار در روز (مدیریت مردمک)
برای افزایش فشار داخل چشم از بتا بلاکرها، مهارکننده‌های کربنیک انیدراز و … استفاده می‌شود
قطره‌های چشمی پروستاگلاندین ممکن است باعث فعال‌سازی مجدد HSV شوند؛ در صورت کراتیت اپیتلیال همزمان، پیگیری دقیق ضروری است.

۵-۵. درمان زخم قرنیه تروفیک (تغذیه‌ای)

زخم قرنیه تروفیک یک اختلال ترمیم زخم بدون تکثیر ویروس است، بنابراین استراتژی درمانی تفاوت اساسی دارد.

پماد چشمی ACV قطع شود
برای تسریع ترمیم اپیتلیوم از قطره چشمی فیبرونکتین، بانداژ فشاری، لنز تماسی نرم درمانی و تارسورافی استفاده می‌شود.
قطره‌های چشمی مصرفی باید بدون مواد نگهدارنده انتخاب شوند.
در موارد التهاب شدید، گاهی استروئید خوراکی نیز همزمان تجویز می‌شود.
برای پیشگیری از فعال‌سازی مجدد ویروس، والاسیکلوویر خوراکی همراه استفاده می‌شود

5-6. پیشگیری از عود (مصرف طولانی‌مدت داروهای ضدویروس خوراکی)

راهنمای بالینی کراتیت عفونی (ویرایش سوم) استفاده سیستمیک از داروهای ضدویروس را برای پیشگیری از عود هرپس قرنیه اپیتلیال به‌صورت مشروط توصیه می‌کند (توصیه ضعیف، شواهد C)¹⁾.

در مطالعه HEDS-APT، مصرف ACV 400 mg دو بار در روز به مدت ۱۲ ماه، خطر عود بیماری HSV اپیتلیال و استرومال را تقریباً به نصف کاهش داد (۱۹٪ در گروه دارو در مقابل ۳۲٪ در گروه دارونما)⁴⁾. درمان طولانی‌مدت بیش از ۱۲ ماه افزایش بیشتر فاصله بین عودها را نشان داد⁴⁾. با توجه به احتمال ظهور سویه‌های مقاوم به ACV، این گزینه برای موارد با عود مکرر یا پرخطر یک انتخاب مؤثر است.

5-7. پیوند قرنیه

در صورت باقی ماندن کدورت اسکارمانند قرنیه که به درمان دارویی پاسخ نمی‌دهد، پیوند قرنیه اندیکاسیون دارد. پیشرفت‌های اخیر در روش‌های جراحی و پیشگیری ضدویروسی پس از عمل، نتایج را به‌طور قابل توجهی بهبود بخشیده است⁵⁾.

پیوند تمام‌لایه قرنیه (PKP)

اندیکاسیون: سوراخ شدن قرنیه یا کدورت تمام‌لایه

نتایج: بدون پیشگیری ضدویروسی، میزان عود ۴۴٪ و میزان رد ۴۶٪⁵⁾. با مصرف خوراکی ACV، خطر نسبی نارسایی پیوند به ۰٫۳ کاهش می‌یابد⁵⁾

مشکلات: رد ایمونولوژیک علت اصلی نارسایی پیوند است⁵⁾

پیوند لایه‌ای قدامی عمیق قرنیه (DALK)

اندیکاسیون: کدورت استروما با اندوتلیوم سالم

نتایج: میزان عود ۶-۱۰٪، میزان رد ۰-۴٫۵٪، بقای ۵ ساله ۹۶٪⁵⁾. به‌طور قابل توجهی برتر از PKP (بقای ۵ ساله ۷۸٫۸٪)

مزایا: با حفظ اندوتلیوم میزبان، رد ایمونولوژیک کمتر رخ می‌دهد⁵⁾

پیوند قرنیه قارچی‌شکل (MK)

اندیکاسیون: روش تبدیلی هنگام سوراخ شدن غشای دسمه در حین DALK

نتایج：بقای 10 ساله پیوند 92%، میزان رد 9.7%، میزان عود 7.8%⁵⁾

ویژگی‌ها：طراحی دو تکه 9 میلی‌متری قدامی + 6 میلی‌متری خلفی. حداقل جایگزینی اندوتلیوم برای کاهش بار آنتی‌ژنی⁵⁾

پیشگیری ضدویروسی پس از جراحی：Preferred Practice Pattern درباره ادم و کدورت قرنیه و دستورالعمل‌های درمان کراتیت HSV آکادمی چشم‌پزشکی آمریکا (AAO) توصیه می‌کنند که پس از پیوند قرنیه، پیشگیری ضدویروسی با آسیکلوویر خوراکی 800 میلی‌گرم حداقل 3 بار در روز یا والاسیکلوویر 500 میلی‌گرم 2 بار در روز به مدت حداقل یک سال ادامه یابد^{5, 8, 9)}. اوج عود 1 تا 3 ماه پس از عمل است و در این دوره باید احتیاط ویژه‌ای به عمل آید⁷⁾. در صورت عود کراتیت HSV پس از پیوند، درمان ضدویروسی سیستمیک باید فعالانه انجام شود و دوز استروئید با توجه به وضعیت اپیتلیوم، شدت عفونت و فعالیت واکنش رد پیوند با دقت تنظیم گردد⁷⁾.

Q آیا می‌توان از قطره‌های چشمی استروئیدی برای هرپس اپیتلیال قرنیه استفاده کرد؟

در نوع اپیتلیال (وجود بیماری فعال اپیتلیوم)، قطره‌های چشمی استروئیدی منع مصرف دارند. این قطره‌ها تکثیر ویروس را فعال کرده و منجر به پیشرفت به زخم جغرافیایی و تشدید بیماری می‌شوند. در مقابل، در نوع استرومایی (مانند کراتیت دیسکی‌شکل)، پاسخ ایمنی به ویروس غالب است و بنابراین ترکیب پماد چشمی ACV و قطره‌های استروئیدی درمان استاندارد محسوب می‌شود^{1, 3)}. مهم است که قطره‌های استروئیدی به‌طور ناگهانی قطع نشوند بلکه طی چند ماه به تدریج کاهش یابند¹⁾.

Q چگونه از عود HSV پس از پیوند قرنیه پیشگیری می‌شود؟

در بیماران با سابقه کراتیت هرپس، توصیه می‌شود داروهای ضدویروسی خوراکی (آسیکلوویر ۸۰۰ میلی‌گرم ۳ بار در روز یا والاسیکلوویر ۵۰۰ میلی‌گرم ۲ بار در روز) قبل از عمل شروع شده و حداقل به مدت یک سال پس از عمل ادامه یابند^{5, 8)}. دوره ۱ تا ۳ ماه پس از عمل اوج عود بیماری است و بنابراین این دوره بسیار مهم است⁷⁾. در انتخاب روش جراحی، DALK با بقای ۵ ساله ۹۶٪ نسبت به PKP (بقای ۵ ساله ۷۸.۸٪) برتری دارد، زیرا اندوتلیوم میزبان را حفظ می‌کند⁵⁾. کراتوپلاستی قارچی نیز بقای پیوند ۹۲٪ را در ۱۰ سال به دست می‌آورد⁵⁾.

پماد چشمی آسیکلوویر به دلیل فرمولاسیون پمادی، پس از استفاده باعث تاری دید می‌شود. به دلیل نیمه‌عمر کوتاه، رعایت دفعات مصرف ۵ بار در روز مهم است. کاهش دفعات مصرف می‌تواند منجر به ظهور سویه‌های مقاوم شود. در صورت عدم بهبود پس از یک هفته مصرف، احتمال وجود سویه‌های مقاوم یا سایر بیماری‌هایی که با کراتیت شبه‌دندریتیک تظاهر می‌کنند وجود دارد، بنابراین با پزشک معالج مشورت کنید. بیمارانی که از قطره‌های استروئیدی چشمی برای فرم استرومایی استفاده می‌کنند، نباید خودسرانه آن‌ها را به طور ناگهانی قطع کنند و باید حتماً طبق دستور پزشک دوز را کاهش دهند.

۶. پاتوفیزیولوژی / پاتوژنز دقیق

چرخه عفونت HSV

عفونت اولیه: عفونت اولیه معمولاً در دوران کودکی از طریق تماس با ناحیه دهانی-صورتی رخ می‌دهد و در اکثر موارد بدون علامت است. ویروس از طریق گیرنده‌های اختصاصی (Nectin-1، HVEM و غیره) روی سلول‌های اپیتلیال قرنیه وارد سلول‌ها می‌شود⁶⁾. پس از عفونت، ویروس از طریق آکسون‌های عصبی حسی به گانگلیون سه‌قلو می‌رسد و عفونت نهفته دائمی ایجاد می‌کند.

عفونت نهفته: HSV-1 ژنوم خود را در هسته نورون‌ها حفظ می‌کند و از نظارت سیستم ایمنی فرار می‌کند⁵⁾. در دوره نهفتگی، رونوشت مرتبط با نهفتگی (LAT) تولید می‌شود که یکپارچگی ژنوم ویروسی را حفظ کرده و آپوپتوز سلولی را سرکوب می‌کند⁶⁾. لنفوسیت‌های T CD8 مثبت و سایتوکاین‌ها بیان ژن‌های ویروسی را سرکوب کرده و ویروس را در حالت غیرفعال نگه می‌دارند⁵⁾.

فعال‌سازی مجدد: عوامل محرک مختلف باعث فعال‌سازی مجدد ویروس نهفته می‌شوند که در امتداد عصب سه‌گانه به قرنیه می‌رسد. در بیماران مبتلا به COVID-19، تصور می‌شود که سرکوب ایمنی و سندرم طوفان سیتوکینی، همراه با تحلیل سلول‌های T CD8 مثبت اختصاصی HSV-1، فعال‌سازی مجدد ویروس نهفته را تسهیل می‌کند⁶⁾.

پاتوژنز نوع اپیتلیال

در کراتیت هرپسی اپیتلیال، HSV به طور فعال در سلول‌های اپیتلیال قرنیه تکثیر می‌شود. ویژگی بارز آن این است که تکثیر فعال ویروس در ناحیه نقص اپیتلیال رخ نمی‌دهد، بلکه در ناحیه حاشیه‌ای رخ می‌دهد. ضایعات دندریتیک در امتداد الگوی عصبی قرنیه تشکیل می‌شوند. با عودهای مکرر، اعصاب حسی قرنیه آسیب می‌بینند و حساسیت قرنیه به تدریج کاهش می‌یابد.

مکانیسم ایمنی نوع استرومایی

کراتیت استرومایی HSV عمدتاً توسط پاسخ ایمنی به رهبری سلول‌های T CD4 مثبت ایجاد می‌شود. سلول‌های لانگرهانس (سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن قرنیه) که آنتی‌ژن‌های HSV را جذب کرده‌اند، آنتی‌ژن را به سلول‌های T CD4 مثبت عرضه می‌کنند و سلول‌های T فعال شده سیتوکین‌ها را آزاد می‌کنند. این امر منجر به نفوذ نوتروفیل‌ها به استرومای قرنیه و تخریب بافت می‌شود. مدل‌های موشی نشان داده‌اند که حذف سلول‌های T CD4 مثبت از استرومای قرنیه از ایجاد استرومیت جلوگیری می‌کند که این امر نقش مرکزی پاسخ ایمنی را در پاتوژنز نوع استرومایی تأیید می‌کند.

علاوه بر این، نشان داده شده است که شباهت مولکولی (molecular mimicry) بین پروتئین UL6 HSV و آنتی‌ژن‌های قرنیه انسانی وجود دارد که احتمال دخالت مکانیسم‌های خودایمنی در مزمن‌شدن و عود استرومیت را مطرح می‌کند.

تفاوت بین نوع نکروزان و غیرنکروزان: کراتیت غیرنکروزان (دیسکوئید) یک واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری خالص است و با تکثیر فعال ویروس همراه نیست. در مقابل، در کراتیت نکروزان، در قرنیه‌ای که عودهای مکرر داشته است، کمپلکس‌های آنتی‌ژن-آنتی‌بادی در استروما تجمع می‌یابند و به دنبال آن نوتروفیل‌ها از طریق عروق نوساز نفوذ می‌کنند که منجر به تخریب بافت شدیدتر می‌شود.

پاتوژنز اندوتلیت

هنوز به طور قطعی مشخص نشده است که اندوتلیت عمدتاً ناشی از آسیب مستقیم سلولی توسط ویروس است یا عمدتاً ناشی از حمله ایمنی. به نظر می‌رسد که احتمالاً هر دو مکانیسم در این فرآیند نقش دارند. اندوتلیت ناشی از HSV اغلب در طول دوره کراتیت استرومایی یا اپیتلیالی رخ می‌دهد، در حالی که اندوتلیت خالص بدون درگیری سایر لایه‌ها بیشتر توسط سیتومگالوویروس (CMV) ایجاد می‌شود¹⁾.

پاتوژنز زخم قرنیه نوروتروفیک (تغذیه‌ای)

زخم قرنیه نوروتروفیک (تغذیه‌ای) یک اختلال در ترمیم زخم است که در اثر ترکیبی از چندین عامل انباشته شده در طول عودهای مکرر ایجاد می‌شود. عوامل دخیل شامل التهاب استروما، آسیب به اعصاب حسی قرنیه، آسیب به غشای پایه اپیتلیوم و عوارض جانبی داروهای ضدویروسی هستند. آسیب اعصاب قرنیه ناشی از عفونت HSV منجر به وضعیت کراتوپاتی نوروتروفیک می‌شود که همراه با کاهش ترشح اشک و تضعیف رفلکس پلک زدن، روند بهبود اپیتلیوم را به تأخیر می‌اندازد. از نظر بالینی، برخلاف کراتیت جغرافیایی همراه با تکثیر ویروس که نقص اپیتلیالی نامنظم نشان می‌دهد، زخم قرنیه نوروتروفیک با نقص اپیتلیالی بیضی شکل مشخص می‌شود که در آن حاشیه اپیتلیوم به صورت گرد و خاکستری-سفیدرنگ برجسته شده و کمی از استروما جدا شده به نظر می‌رسد. ویروس جدا نمی‌شود، اما با روش PCR با حساسیت بالا ممکن است گاهی DNA باقی‌مانده تشخیص داده شود. از آنجایی که تکثیر ویروسی وجود ندارد، درمان شامل قطع قطره‌های ضدویروسی و تسریع بهبود اپیتلیوم است.

مکانیسم اثر داروهای ضدویروسی

آسیکلوویر ابتدا در سلول‌های آلوده توسط تیمیدین کیناز (TK) ویروسی مونوفسفریله شده و سپس توسط کینازهای سلول میزبان به شکل فعال تری‌فسفاته تبدیل می‌شود. این شکل فعال، آنزیم DNA پلیمراز ویروسی را مهار کرده و سنتز DNA ویروس را مسدود می‌کند. از آنجایی که در سلول‌های سالم فسفریله نمی‌شود، گزینش‌پذیری بالایی برای ویروس‌های هرپس دارد و عوارض جانبی کمی ایجاد می‌کند. سویه‌های مقاوم به ACV عمدتاً در اثر فقدان یا جهش در فعالیت TK ایجاد می‌شوند که مانع فسفریله شدن ACV می‌گردد. این خطر به ویژه در بیماران دچار نقص ایمنی بالاست⁶⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

توسعه داروهای ضدویروسی جدید

به عنوان اقدامی در برابر سویه‌های مقاوم به ACV، تحقیقات روی چندین مولکول جدید که مراحل مختلف عفونت HSV-1 را هدف قرار می‌دهند، در حال انجام است⁶⁾.

مهار اتصال ویروس: آپتامرها، رتروسایکلین-2، آنتی‌بادی‌ها
مهار ورود به سلول میزبان: پپتیدهای کاتیونی G1/G2
مهار همانندسازی DNA: آنالوگ‌های نوکلئوزیدی، CRISPR/Cas9
مهار سنتز پروتئین: BX795
مهار آزادسازی ویروس: OGT 2115

BX795 و OGT 2115 در برابر سویه‌های HSV مقاوم به ACV کارایی نشان داده‌اند و کاندیدهای امیدوارکننده‌ای هستند⁶⁾. از آنجایی که کسب همزمان مقاومت HSV-1 در برابر سه مکانیسم درمانی مختلف دشوار است، ترکیب چند مولکول به عنوان استراتژی درمانی آینده مورد انتظار است⁶⁾.

بیومارکرهای تشخیصی با استفاده از متابولومیک مایع اشک

در بیماران مبتلا به کراتیت هرپسی اپیتلیال فعال، تغییرات متابولیکی اختصاصی در مایع اشک (کاهش آرژنین، تغییرات متابولیسم اسفنگولیپید) شناسایی شده است که پتانسیل بیومارکرهای تشخیصی جدید را از طریق نمونه‌گیری غیرتهاجمی اشک نشان می‌دهد.

پیشرفت‌های پیوند قرنیه و کاربرد پیوند غشای آمنیوتیک

با معرفی DALK و پیوند قرنیه قارچی‌شکل، نتایج پیوند قرنیه برای کراتیت هرپسی به طور چشمگیری بهبود یافته است⁵⁾. در DALK با قطر بزرگ (9 میلی‌متر)، آستیگماتیسم پس از عمل به طور معنی‌داری کاهش یافت و 44% به حدت بینایی 20/20 یا بهتر دست یافتند⁵⁾. با پروتکل دوز اولیه بالا و کاهش تدریجی طولانی‌مدت، نتایج خوب 10 ساله حتی در چشم‌های دارای زخم با نئوواسکولاریزاسیون گزارش شده است⁵⁾.

برای کراتیت هرپسی همراه با واکنش التهابی شدید، زخم‌های عمیق بزرگ و نقص پایدار اپیتلیال، ترکیب درمان دارویی و پیوند غشای آمنیوتیک گزارش شده است⁷⁾. بافت آمنیون به تسریع ترمیم اپیتلیال، کاهش واکنش التهابی، مهار تکثیر فیبروبلاست‌ها و مهار رگ‌زایی کمک می‌کند⁷⁾.

واکسن‌های درمانی و آزمایش HSV قرنیه اهداکننده

تحقیقات در مورد واکسن‌های درمانی برای پیشگیری از عود کراتیت HSV در حال انجام است و آزمایش‌های حیوانی کاهش علائم قرنیه را تأیید کرده‌اند. همچنین آزمایش روتین HSV قرنیه اهداکننده پیشنهاد شده است و انتظار می‌رود که تشخیص، درمان و پیشگیری میزان بقای پیوند را بهبود بخشد، اما به دلیل محدودیت‌های هزینه و محیط قانونی، در حال حاضر فراگیر نشده است⁷⁾.

روش‌های درمانی و تشخیصی معرفی‌شده در این مقاله شامل اطلاعاتی است که برای متخصصان پزشکی در نظر گرفته شده است. برنامه درمانی حتماً باید با مشورت پزشک متخصص چشم تعیین شود. کراتیت هرپس سیمپلکس یک بیماری عودکننده است و درمان مناسب زودهنگام و پیگیری منظم برای بهبود پیش‌آگهی بینایی اهمیت دارد. از آنجا که استراتژی‌های درمانی در نوع اپیتلیال و استرومایی اساساً متفاوت است، استفاده خودسرانه از استروئیدها یا قطع قطره‌های چشمی می‌تواند وضعیت بیماری را بدتر کند.

8. منابع

日本眼感染症学会, 感染性角膜炎診療ガイドライン改訂委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2023;127(10):859-870.
Looker KJ, Magaret AS, Turner KME, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Incidence of herpes simplex virus keratitis and other ocular disease: global review and estimates. Ophthalmic Epidemiol. 2022;29(4):353-362.
Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1883-1896.
Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998;339(5):300-306.
Nardella M, Yu AC, Busin M, Rizzo R, Zauli G. Outcomes of Corneal Transplantation for Herpetic Keratitis: A Narrative Review. Viruses. 2024;16(9):1403.
Chaloulis SK, Mousteris G, Tsaousis KT. Incidence and Risk Factors of Bilateral Herpetic Keratitis: 2022 Update. Trop Med Infect Dis. 2022;7(6):92.
Wu D, Huang H, Zheng M, et al. Clinical manifestations and outcomes of herpes simplex keratitis following corneal transplantation: a retrospective study. Front Med (Lausanne). 2025;12:1654643.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
White ML, Chodosh J. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline. American Academy of Ophthalmology Hoskins Center, 2014.