单纯疱疹角膜炎

一目了然的要点

单纯疱疹病毒（HSV，多为1型）潜伏感染三叉神经节，再活化后引起角膜炎症，是一种复发性疾病。
眼疱疹感染研究会提出的病理分型（上皮型、实质型、内皮型、继发病变）已被感染性角膜炎诊疗指南采用。
上皮型的典型代表是树枝状角膜炎，末端膨大部（terminal bulb）伴行的分支状溃疡是其特异性表现。
治疗的基本原则是：上皮型使用阿昔洛韦眼膏3%每日5次，实质型及内皮炎则联合使用类固醇滴眼液和抗病毒药物。
上皮型单纯疱疹角膜炎禁用类固醇滴眼液。会促进病毒增殖，加重病情。
全世界每年约170万人患病，是发达国家角膜性失明的主要原因²⁾
HEDS（疱疹性眼病研究）证实了类固醇滴眼液对实质型单纯疱疹角膜炎的疗效以及口服阿昔洛韦预防复发的作用^{3, 4)}

1. 什么是单纯疱疹角膜炎？

单纯疱疹角膜炎是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起的角膜炎。多数病例的病原体为1型（HSV-1），2型（HSV-2）引起的病例极为罕见。HSV属于疱疹病毒科α疱疹病毒亚科，是一种嗜神经病毒，在三叉神经节等处潜伏感染并持续终生。

初次感染即发生角膜炎的病例较少。通常，潜伏在三叉神经节的HSV在发热、感冒、压力、紫外线照射等诱因下再激活，沿三叉神经到达角膜，引起各种病变。该病最大特征是复发性，无论何种病型，详细询问病史都是确定诊断和治疗策略的出发点。

流行病学

根据2016年基于人口的估计，HSV角膜炎的总体发病率为每10万人年24.0例，全球每年约有170万人患病²⁾。其中，上皮型约占每10万人年16.1例（每年约120万例），实质型约占每10万人年4.9例（每年约37万例）²⁾。估计每年约有23万人新发HSV角膜炎相关的单眼视力障碍（视力低于6/12）²⁾。

全球约67%（48.5亿人）的人口曾感染HSV-1，特别是在美国和欧洲以外的地区，HSV-1血清阳性率更高，且治疗可及性有限，因此实际疾病负担可能被低估²⁾。HSV角膜炎是发达国家角膜盲的首要原因，尤其是实质型患者中24–42%矫正视力低于6/12，1.5–3.0%发展为重度视力障碍（低于6/60）²⁾。

作为日本独有的流行病学调查，全国感染性角膜炎监测显示，病毒性角膜炎与细菌性、真菌性、棘阿米巴角膜炎一样占据重要位置。HSV角膜炎在日本也被视为一种病程慢性、复发、影响视力预后的代表性疾病¹⁾。年龄分布上，中年以后病例较多，但首次发病可广泛见于从儿童到老年人的各个年龄段。与年龄相关的细胞免疫下降是增加新发病率的因素⁶⁾。

眼疱疹感染症研究会的病型分类

眼疱疹感染症研究会提出的病型分类（Ohashi Yuichi等，1995年）已被感染性角膜炎诊疗指南第3版采纳¹⁾。该分类基于病变的定位和病理差异，是决定治疗方针的重要框架。

上皮型

树枝状角膜炎：伴有末端膨大的特征性分支状上皮病变

地图状角膜炎：树枝状角膜炎迁延导致上皮缺损扩大的病态

实质型

圆盘状角膜炎：由迟发型超敏反应引起的圆形实质混浊和水肿

坏死性角膜炎：伴有血管侵入的浓厚实质混浊，有穿孔风险

内皮型

角膜内皮炎：以角膜水肿和角膜后沉着物为主，实质混浊轻微

角膜缘炎：以角膜缘为底边的扇形水肿，伴有高眼压

继发性病变

持续性上皮缺损：因伤口愈合延迟导致的继发性上皮缺损

神经营养性角膜溃疡：因感觉神经障碍和伤口愈合异常所致的溃疡

上皮型是由病毒在上皮细胞中直接增殖引起的病理状态，而实质型主要以针对病毒的免疫和炎症反应为主。内皮型是直接感染还是免疫反应为主尚未充分阐明。神经营养性角膜溃疡是不伴随病毒增殖的伤口愈合异常，并非HSV本身的病变而是继发症。这些病理差异导致了治疗策略的根本性不同。

2. 主要症状与临床所见

Imrankabirhossain, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

荧光素染色在钴蓝光下将树枝状角膜溃疡的分支图案显现为荧光绿色。对应本文「2. 主要症状与临床所见」一节中所述伴有末端膨大（terminal bulb）的上皮型病变。

自觉症状

单纯疱疹角膜炎的主观症状因病变类型而异。

上皮型：以异物感、充血、畏光、流泪为主要表现。当病变累及瞳孔区时出现视力下降。主诉剧烈疼痛的患者少见，如有剧痛应怀疑复发性角膜糜烂或棘阿米巴角膜炎。
实质型：以视力下降和视物模糊为最常见主诉。充血的诉述也很常见。合并上皮病变时伴有异物感和流泪。
内皮型：角膜水肿引起的视物模糊为主要症状，部分患者可因眼压升高出现眼痛和头痛。
HSV前部葡萄膜炎：表现为单眼充血、眼痛和视物模糊。

临床所见（上皮型）

树枝状角膜炎是上皮型角膜疱疹的代表性病变，具有四个对诊断起决定性作用的特征¹⁾。

分支：二分枝状形态
一定宽度：对于与带状疱疹角膜炎等假树枝状病变的鉴别很重要。
末端膨大（terminal bulb）：末端不逐渐变细而是膨大的状态。带状疱疹角膜炎（VZV）的假树枝状病变缺乏此表现。
上皮内浸润：边缘区域的上皮隆起，使病变看起来边界清晰

荧光素染色下溃疡底部呈阳性，边缘肿胀的上皮被玫瑰红染色。树突状角膜炎迁延不愈时，上皮缺损扩大，形成地图状角膜炎（geographic keratitis）。在免疫功能不全患者和类固醇使用者中容易进展，边缘特征得以保留，出现树突状尾（提示树突状形态的部分）是诊断的线索。

单纯疱疹病毒性角膜炎原则上为单眼性，但文献报道双眼病例的发生率为1.3～12%⁶⁾。特应性体质、类风湿关节炎（双眼发生率40%）、免疫抑制状态、儿童（26%）的双眼风险较高⁶⁾。

临床表现（实质型：盘状角膜炎）

盘状角膜炎是实质型单纯疱疹病毒性角膜炎的典型表现，具有以下特征¹⁾。

清晰的圆形浅层实质轻度混浊及实质与上皮水肿
混浊在周边比中央更明显，常形成免疫环（immune ring）
病变中央的角膜后沉着物（keratic precipitates：KP）
Descemet’s membrane folds
睫状充血
可能伴有前房炎症

随着反复发作，混浊变为不规则形，并向深层延伸。除混浊外，还可呈现多种形态的病变，因此仅凭裂隙灯检查结果难以诊断的病例也很多。

临床表现（实质型坏死性角膜炎）

坏死性角膜炎（necrotizing keratitis）是角膜实质内HSV增殖或对抗原的免疫反应过度的病变¹⁾。反复发作时，在实质内已有血管侵入、瘢痕形成、脂肪变性等的眼中容易发生。表现为伴有血管侵入的不规则形浓厚实质混浊，伴有上皮缺损的病例中，实质变薄甚至可导致穿孔。近年来由于早期适当治疗，重症病例已很少见。

临床表现（内皮炎）

角膜内皮炎（endotheliitis）是在角膜上皮和实质水肿与病灶部位一致的KP存在，但角膜实质混浊和前房内细胞极为轻微的情况下进行临床诊断的¹⁾。HSV引起的内皮炎的典型类型是旁中心水肿型，角膜水肿以角膜缘为底边呈扇形发生，其中央可见KP。可能伴有由于小梁网炎（trabeculitis）导致的高眼压和角膜缘炎。

角膜葡萄膜炎型是实质炎、内皮炎、虹膜炎并发的重症型，表现为明显的充血、角膜水肿、Descemet’s membrane folds、KP、前房内细胞，重症病例可出现前房积脓。

角膜知觉减退

在反复发作的病例中，角膜知觉减退变得明显，是各型诊断中重要的辅助依据。基质型和内皮型在病毒学诊断上比上皮型更困难，因此角膜知觉检查的重要性更高。使用Cochet-Bonnet角膜知觉计，通过调整尼龙丝的长度可以分阶段评估知觉阈值，也有助于确认左右差异。如果患者有单眼反复充血的病史，并且患侧有明显知觉减退，则无论为何种类型，都应高度怀疑角膜疱疹。但上皮型复发早期有些病例知觉减退不明显，仅凭知觉检查阴性不能排除本病。

Q 双侧疱疹性角膜炎的发生率有多高？

文献报道，双侧HSV角膜炎的发生率为1.3%～12%⁶⁾。一项为期30年的回顾性研究显示，4%的患者在初次发病时为双侧性，另有1%在复发时发展为双侧⁶⁾。韩国的一项大规模研究报告为12%，印度的一项研究报告双侧发生率高达25%⁶⁾。尤其是类风湿关节炎患者（40%）和儿童（26%）的发生率很高，特应性体质和免疫抑制状态也容易导致双侧发病，需要引起注意⁶⁾。

3. 病因与风险因素

病因

单纯疱疹角膜炎是由HSV（一种双链DNA病毒）引起的。HSV-1主要感染口面部区域，HSV-2主要感染生殖器区域，但两者均可引起眼部感染。大多数角膜疱疹由HSV-1引起。

初次感染多在儿童期无症状发生。病毒通过感觉神经轴突到达三叉神经节，建立永久潜伏感染。潜伏病毒在某些诱因下再激活，经三叉神经到达角膜，引起复发性炎症。

再激活的诱因

全身因素：发热、感冒、压力、月经、疲劳、免疫抑制状态
局部因素：紫外线暴露、外伤、三叉神经操作
感染：COVID-19感染。据报道，第一波大流行期间HSV角膜炎的发生率增加了2.0～2.5倍⁶⁾
疫苗接种：据报道COVID-19疫苗接种后可发生再激活
眼科手术：LASIK、PRK、角膜胶原交联术（CXL）、白内障手术、玻璃体腔内注射⁶⁾
药物：拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素等前列腺素类抗青光眼滴眼液⁶⁾。推测内源性前列腺素的释放作为炎症介质诱发了HSV再激活。
类固醇快速减量：全身性类固醇的快速逐渐减量会诱发再活化⁶⁾

双侧单纯疱疹角膜炎的风险因素

以下情况双侧发病的风险较高⁶⁾。

免疫抑制状态：HIV/AIDS、恶性肿瘤、器官移植后、长期使用免疫抑制药物
自身免疫性疾病：类风湿关节炎（双侧发生率40%）、天疱疮
特应性体质：特应性皮炎、眼酒渣鼻
儿童期：26%，高于成人
衰老：随着细胞免疫的下降，新发病率增加

角膜移植后HSV角膜炎风险

角膜移植后HSV角膜炎在中国的一项回顾性研究（411例）中报道发病率为9.73%⁷⁾。65%的发病集中在术后1~3个月，术后类固醇使用被认为会促进病毒再活化⁷⁾。移植后HSV角膜炎按临床类型分布为：上皮型27.5%、坏死性基质型20%、混合型42.5%、内皮型10%⁷⁾。在有HSV角膜炎病史的眼上进行角膜移植，与圆锥角膜或Fuchs角膜内皮营养不良的移植相比，排斥反应和移植失败的风险显著更高⁷⁾。

4. 诊断与检查方法

日本诊断标准（眼疱疹感染症研究会）

《感染性角膜炎诊疗指南第3版》¹⁾根据眼疱疹感染症研究会的诊断标准提出了以下内容。

确定诊断：从病灶部位分离培养HSV
确切诊断：具有终末膨大的树枝状或地图状病变，或通过荧光抗体法证明病毒抗原
辅助诊断：角膜知觉减退、上皮型角膜疱疹的确切病史、或通过PCR法证明病毒DNA

但由于病毒分离培养在日常临床中几乎不进行，实际诊断需综合裂隙灯所见、辅助诊断和病毒学检查结果。

裂隙灯显微镜检查

典型病例仅凭裂隙灯检查即可确诊。上皮型可见伴末端膨大的树枝状溃疡，实质型可见盘状浅层混浊和免疫环，内皮炎型可见扇形角膜水肿和KP等各型特异性表现。联合使用伍德灯下荧光素染色和玫瑰红染色。

角膜知觉检查

角膜知觉检查是诊断角膜疱疹的重要辅助检查。推荐使用Cochet-Bonnet角膜知觉计，因其操作简便，可阶段性评估知觉减退程度¹⁾。反复发作的病例可见明显的知觉减退，但该检查并非特异性检查，对初发或轻症病例未必有用。

病毒学检查

《感染性角膜炎诊疗指南第3版》有条件地推荐以下检查¹⁾。

免疫层析法（ICG）：Checkmate®疱疹眼试剂（若元制药）可用于医保。15分钟即可获得结果，特异度高，但敏感度约为60%。即使阴性也不能排除HSV感染。
PCR法：使用泪液或房水进行定性PCR时，上皮型角膜疱疹的DNA检出率较高，而实质型敏感性降低。房水PCR是诊断内皮炎和HSV前部葡萄膜炎的必要检查。HSV可从三叉神经自发排出（spontaneous shedding），因此仅阳性结果不能确诊。
病毒分离：可确诊，但需要培养设施和时间，临床上很少进行。
血清抗体滴度：大多数成人已感染过HSV，因此阳性结果的诊断意义较低。阴性结果有助于排除诊断。

鉴别诊断

需与假树枝状角膜炎及呈现类似病变的疾病进行鉴别，这一点非常重要。

鉴别疾病	鉴别要点
带状疱疹角膜炎（VZV）	假树枝状病变：无末端膨大、荧光素染色弱、Hutchinson征、伴皮疹
棘阿米巴角膜炎	剧烈疼痛、放射状角膜神经炎、隐形眼镜佩戴史
复发性角膜糜烂	起床时急性发作、剧烈疼痛、外伤史
药物毒性角膜病变	滴眼液使用史、弥漫性点状表层角膜病变
巨细胞病毒性角膜内皮炎	钱币状病灶、线状KP、对阿昔洛韦无反应
角膜移植排斥反应	KP局限于移植物后表面、Khodadoust线、对类固醇反应显著

角膜移植术后内皮炎与排斥反应的鉴别尤为重要。移植后HSV内皮炎中，KP分布于供体-受体交界处之外，单用类固醇无法改善，需加用抗病毒药物方可改善⁷⁾。而内皮排斥反应中，KP主要局限于移植物后表面，Khodadoust线从边缘向中央进展⁷⁾。

Q 角膜知觉检查对诊断有多大帮助？

角膜知觉检查是诊断疱疹性角膜炎的有力辅助检查¹⁾。尤其是反复发作的病例，可见明显的角膜知觉减退。Cochet-Bonnet角膜知觉计简便易用且可分级，因此很有用。但该检查并非特异性检查，不能单独用于确诊。由于基质型和内皮型的病毒分离及PCR敏感性低于上皮型，因此病史（复发史询问）和确认角膜知觉减退对诊断更为重要。

5. 标准治疗

单纯疱疹角膜炎的治疗因病型而根本不同。上皮型由病毒直接增殖引起，因此以抗病毒药物为中心，禁忌使用类固醇滴眼液。基质型和内皮型以免疫反应为主，因此原则上联合使用抗病毒药物和类固醇滴眼液。

5-1. 上皮型的治疗

一线治疗是阿昔洛韦（ACV，Zovirax®）眼膏3%，每日5次给药¹⁾。由于半衰期短，遵守用药次数很重要，低剂量存在耐药株出现的风险。上皮病变消失后减量为每日3次，1〜2周后停药。为预防混合感染，联合使用抗菌滴眼液（如左氧氟沙星0.5%每日3次等）。

药物	剂量	特点
ACV眼膏3%（Zovirax®）	每日滴眼5次	一线药物。因半衰期短，遵守用药次数很重要
伐昔洛韦片（Valtrex®）500mg	每次2片，每日2次，餐后	ACV的前体药物。出现副作用或耐药株时更换
左氧氟沙星滴眼液0.5%（Cravit®）	每日滴眼3次	预防混合感染
三氟胸苷滴眼液1%（TFT）	每日8～9次	对ACV耐药株有效。在美国使用（日本未批准）

副作用的应对：ACV眼膏可能导致角膜下方中心点状表层角膜病变或眼睑结膜炎（基质反应）。轻度时可减量继续使用，重度时改为口服伐昔洛韦500mg 2片，分2次饭后服用。连续使用ACV眼膏1周无效时，需考虑ACV耐药株或表现为假树枝状角膜炎的其他疾病。

全身给药：感染性角膜炎诊疗指南第3版有条件地推荐上皮型使用抗病毒药全身给药（弱推荐，证据强度C）¹⁾。口服阿昔洛韦2,000 mg/天可期待与ACV眼膏同等的效果，适用于眼膏毒性病例、耐药株病例及依从性不良病例。但在日本，HSV角膜炎的口服ACV不在医保范围内¹⁾。

上皮型禁用类固醇滴眼液。类固醇会促进病毒活化，加重病情。

清创术（上皮刮除）：为减少病毒量，可与抗病毒药联合进行树枝状病变的刮除。

5-2. 实质型的治疗

实质性角膜炎主要是对病毒的免疫反应所致，因此原则上应采用糖皮质激素滴眼液抑制免疫反应联合ACV眼膏进行治疗¹⁾。若不使用ACV眼膏而单独使用激素治疗，初期虽可缓解，但易复发和再燃，且在病程中有诱发上皮型角膜炎的风险¹⁾。

HEDS（疱疹性眼病研究）-1的SKN（未使用类固醇的基质角膜炎）试验证实，在HSV基质型角膜炎中，局部使用皮质类固醇（磷酸泼尼松龙逐渐减量给药）与安慰剂相比，可使炎症持续/进展的风险降低68%，并缩短愈合时间³⁾。在6个月时，用药组的治疗失败率显著低于安慰剂组，且视力改善也更早获得³⁾。这是基质型角膜炎使用类固醇滴眼液的主要证据，也被日本感染性角膜炎诊疗指南第3版采纳为基质型治疗的基础¹⁾。但HEDS试验设计并未显示试验药物ACV口服的叠加效果，因此全身抗病毒药物的联合使用需根据具体病例判断。

糖皮质激素滴眼液的实际使用：

重症病例：从强效类固醇如倍他米松磷酸酯钠（Sanbetazon®0.1%）开始，每日5次
轻症病例：从0.1%氟米龙（Flumetholon®）开始
根据病情按月缓慢减量，1～2个月后换用0.1%氟米龙，然后逐渐减少用药次数，约3～4个月后停药
突然停药会导致复发，因此必须逐渐减量
结膜下注射效果虽强，但容易复发和再燃，应尽量避免

联合抗病毒药物：联合使用ACV眼膏3%每日5次¹⁾。

口服类固醇：伴有角膜炎葡萄膜炎等严重炎症或合并上皮缺损时，在滴眼基础上加服倍他米松（Rinderon®片0.5mg 2片每日1次早饭后）。

处方示例（重症实质型）：

Sanbetazon滴耳鼻用液0.1% 每日5次滴眼
Zovirax眼膏3% 每日5次涂眼
加替沙星滴眼液0.3% 每日3次滴眼

处方示例（合并上皮缺损时）：

Rinderon片0.5mg 2片每日1次早饭后
Zovirax眼膏3% 每日5次涂眼
左氧氟沙星滴眼液0.5% 每日3次滴眼

5-3. 角膜内皮炎的治疗

内皮炎的治疗参照实质型角膜炎的方案¹⁾。若与实质型并存，则按照实质型的治疗原则进行。对于单纯内皮炎的ACV给药是局部还是全身使用，目前尚无统一意见。当角膜水肿变为不可逆时，适用角膜内皮移植术。

5-4. HSV前部葡萄膜炎的治疗

对于表现为单眼羊脂状KP、前房炎症和眼压升高的HSV前部葡萄膜炎，需联合使用抗病毒药物、类固醇滴眼液、瞳孔管理及眼压管理。

口服伐昔洛韦或ACV眼膏3%每日5次（两者不可同时进行医保报销）
倍他米松0.1%滴眼液每日4-8次（根据炎症程度调整）
托吡卡胺每日1-4次（瞳孔管理）
对于眼压升高，使用β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂等
前列腺素滴眼液可能诱发HSV再激活，合并角膜上皮炎时需谨慎随访观察

5-5. 营养性角膜溃疡的治疗

营养性角膜溃疡是一种不伴有病毒增殖的伤口愈合异常，因此治疗策略有很大不同。

停用ACV眼膏
为促进上皮愈合，使用纤连蛋白滴眼液、加压眼罩、治疗性软性角膜接触镜佩戴和睑板缝合术
选择不含防腐剂的滴眼液
在炎症严重的病例中，可能联合使用口服类固醇
联合口服伐昔洛韦以预防病毒再激活

5-6. 复发预防（长期口服抗病毒药物）

《感染性角膜炎诊疗指南》第3版有条件地推荐全身使用抗病毒药物以预防上皮型角膜疱疹的复发（弱推荐，证据等级C）¹⁾。

HEDS-APT试验中，ACV 400 mg每日两次、持续12个月的给药使上皮型和实质型HSV疾病的复发风险几乎减半，用药组为19%，安慰剂组为32%⁴⁾。超过12个月的长期给药显示可进一步延长复发间隔⁴⁾。在注意ACV耐药株出现可能性的同时，对于反复复发的病例和高危病例，这是一个有效的选择。

5-7. 角膜移植

当药物疗法无效的瘢痕性角膜混浊残留时，适用角膜移植术。近年来，随着手术方式的进步和术后抗病毒预防的应用，治疗效果显著提高⁵⁾。

全层角膜移植术（PKP）

适应证：角膜穿孔或全层混浊

结果：无抗病毒预防时复发率44%，排斥率46%⁵⁾。联合口服ACV可将移植失败相对风险降至0.3⁵⁾

问题：免疫排斥反应是移植失败的主要原因⁵⁾

深板层角膜移植术（DALK）

适应证：实质混浊且内皮功能完好的病例

结果：复发率6~~10%，排斥率0~~4.5%，5年生存率96%⁵⁾。显著优于PKP（5年生存率78.8%）

优点：保留宿主内皮，免疫排斥反应较少⁵⁾

蘑菇状角膜移植术（MK）

适应证：DALK术中发生Descemet’s membrane perforation时的转换术式

结果：10年移植物存活率92%、排斥率9.7%、复发率7.8%⁵⁾

特点：9mm前部+6mm后部的双片式结构。通过最小程度的内皮置换减轻抗原负荷⁵⁾

术后抗病毒预防：美国眼科学会（AAO）的Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern以及AAO的HSV角膜炎治疗指南建议，角膜移植术后抗病毒预防应口服ACV 800 mg每日3次以上，或伐昔洛韦500 mg每日2次，持续至少1年^{5, 8, 9)}。术后1~3个月是复发高峰期，此期间需特别注意⁷⁾。移植后HSV角膜炎复发时，应积极进行全身抗病毒治疗，并根据上皮状态、感染严重程度和排斥反应活动性谨慎调整类固醇剂量⁷⁾。

Q 上皮型角膜疱疹可以使用类固醇滴眼液吗？

上皮型（活动性上皮疾病状态）禁用类固醇滴眼液。它会激活病毒复制，导致地图状溃疡的进展和病情恶化。另一方面，实质型（如盘状角膜炎）主要以对病毒的免疫反应为主，因此ACV眼膏与类固醇滴眼液的联合使用是标准治疗^{1, 3)}。类固醇滴眼液不应突然停用，而应每月逐渐减量¹⁾。

Q 如何预防角膜移植术后HSV复发？

对于有HSV角膜炎病史的患者，建议术前开始口服抗病毒药物（阿昔洛韦800mg每日3次或伐昔洛韦500mg每日2次），术后至少持续服用1年^{5, 8)}。术后1〜3个月是复发高峰期，这一期间尤其重要⁷⁾。在术式选择上，DALK保留了宿主内皮，与PKP（5年生存率78.8%）相比，5年生存率高达96%⁵⁾。蘑菇状角膜移植术也实现了10年92%的移植物存活率⁵⁾。

6. 病理生理学·详细发病机制

HSV的感染周期

初次感染：初次感染通常发生于儿童期通过口腔颜面区域的接触，大多数为无症状经过。病毒通过角膜上皮细胞的特异性受体（如Nectin-1、HVEM等）侵入细胞内⁶⁾。感染后，病毒沿感觉神经轴突到达三叉神经节，建立永久性潜伏感染。

潜伏感染：HSV-1在神经元核内维持其基因组，逃避免疫系统的监视⁵⁾。潜伏期产生潜伏相关转录本（LAT），维持病毒基因组的完整性并抑制细胞凋亡⁶⁾。CD8阳性T细胞和细胞因子抑制病毒基因表达，使病毒维持静止状态⁵⁾。

再激活：多种诱因导致潜伏病毒再激活，沿三叉神经到达角膜。在COVID-19患者中，免疫抑制和细胞因子风暴综合征的发生导致HSV-1特异性CD8阳性T细胞耗竭，被认为会促进潜伏病毒的再激活⁶⁾。

上皮型的病理生理

在上皮型单纯疱疹病毒性角膜炎中，HSV在角膜上皮细胞中活跃复制。其特征是病毒在边缘而非上皮缺损处活跃复制。树枝状病变沿角膜神经模式形成。反复复发会导致角膜感觉神经受损，感觉减退逐渐加重。

实质型的免疫机制

HSV实质型角膜炎是以CD4阳性T细胞为主导的免疫反应为中心。摄取HSV抗原的朗格汉斯细胞（角膜的抗原呈递细胞）将抗原呈递给CD4阳性T细胞，活化的T细胞释放细胞因子。这导致中性粒细胞浸润角膜实质，引起组织破坏。小鼠模型显示，从角膜实质中清除CD4阳性T细胞后不会发生实质炎，证实免疫反应是实质型的核心病理机制。

此外，已证明HSV UL6蛋白与人角膜抗原之间存在分子拟态（molecular mimicry），表明自身免疫机制可能参与实质炎的慢性化和复发。

坏死性与非坏死性的区别：非坏死性（盘状）角膜炎是纯粹的迟发型超敏反应，不伴随病毒的活跃增殖。而坏死性角膜炎是指在反复发作的角膜中，新生血管引起的中性粒细胞浸润作用于实质内积累的抗原抗体复合物，导致更严重的组织破坏。

内皮炎的病理生理

内皮炎究竟是由病毒直接感染引起的细胞损伤为主，还是以免疫学攻击为主，目前尚无定论。一般认为这两种病理状态可能同时存在。HSV引起的内皮炎常伴随着实质型或上皮型的病程，而单纯内皮炎的病理状态更多见于巨细胞病毒（CMV）¹⁾。

神经营养性角膜溃疡的病理生理

营养性角膜溃疡是由反复发作过程中积累的多种因素共同导致的创面愈合异常。涉及的因素包括实质炎症、角膜感觉神经损伤、上皮基底膜损伤以及抗病毒药物的副作用等。HSV感染引起的角膜神经损伤会导致“神经营养性角膜病变”状态，加之泪液分泌减少和瞬目反射减弱，导致上皮愈合延迟。临床上，伴有病毒复制的地图状角膜炎表现为不规则上皮缺损，而营养性角膜溃疡的特征是椭圆形上皮缺损，边缘上皮呈灰白色圆形隆起，与实质层有轻微分离感。虽然不能分离出病毒，但高灵敏度PCR可能检测到残留DNA。由于不伴有病毒复制，停止抗病毒滴眼液和促进上皮愈合是治疗的基础。

抗病毒药物的作用机制

阿昔洛韦在感染细胞内被病毒来源的胸苷激酶（thymidine kinase：TK）单磷酸化，再被宿主细胞的激酶三磷酸化。这种活性型抑制病毒DNA聚合酶，阻断病毒DNA合成。由于在正常细胞中不被磷酸化，因此对单纯疱疹病毒具有高选择性，副作用少。ACV耐药株主要是由于TK活性缺失或突变导致ACV无法磷酸化而产生，免疫缺陷患者的风险尤其高⁶⁾。

7. 最新研究及未来展望

新型抗病毒药物的开发

作为应对ACV耐药株的措施，针对HSV-1感染不同阶段的多种新型分子的研究正在推进⁶⁾。

病毒附着抑制：适配体、retrocyclin 2、抗体
宿主细胞侵入抑制：G1/G2阳离子肽
DNA复制抑制：核苷类似物、CRISPR/Cas9
蛋白质合成抑制：BX795
病毒释放抑制：OGT 2115

BX795和OGT 2115对ACV耐药HSV株显示出有效性，是有前景的候选药物⁶⁾。由于HSV-1难以同时对3种不同的治疗机制产生耐药性，多种分子的联合用药有望成为未来的治疗策略⁶⁾。

基于泪液代谢组学的诊断生物标志物

在活动性上皮型HSV角膜炎患者的泪液中已鉴定出特异性代谢变化（精氨酸减少、鞘脂代谢改变），提示其作为通过无创泪液采样进行新型诊断生物标志物的潜力。

角膜移植的进展与羊膜移植的联合应用

随着DALK和蘑菇形角膜移植的引入，HSV角膜炎的角膜移植效果得到了显著改善⁵⁾。大直径（9mm）DALK可显著减少术后散光，据报道44%的患者达到了20/20或更好的视力⁵⁾。通过高剂量初始给药和长期逐渐减量的方案，即使在伴有新生血管的瘢痕眼中也获得了良好的10年结果⁵⁾。

对于伴有严重炎症反应、大而深的溃疡和持续性上皮缺损的HSV角膜炎，已有药物联合羊膜移植治疗的报道⁷⁾。羊膜组织有助于促进上皮愈合、减轻炎症反应、抑制成纤维细胞增殖和抑制新生血管形成⁷⁾。

治疗性疫苗与供体角膜HSV检测

旨在预防HSV角膜炎复发的治疗性疫苗研究正在进行中，动物实验已证实可减轻角膜症状。供体角膜的常规HSV检测也已被提出，通过检测、治疗和预防有望提高移植片存活率；但由于费用和法律环境的限制，目前尚未普及⁷⁾。

8. 参考文献

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