去上皮法
核黄素吸收：去除上皮后，核黄素和UVA的吸收良好。
效果：角膜硬化和平坦化更显著，进展抑制效果优异1)。
疼痛：术后疼痛剧烈，视力恢复需要时间。
角膜胶原交联技术（去上皮法 vs 经上皮法）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是角膜胶原交联术？
Section titled “1. 什么是角膜胶原交联术？”角膜胶原交联术（CXL）是一种使用核黄素（维生素B₂）作为光敏剂，用波长365 nm的UVA光照射角膜基质，以增加胶原纤维间交联的操作2)。2003年首次报道了针对进行性圆锥角膜的临床研究1)，此后得到广泛普及。
FDA已批准CXL用于14至65岁患者的进行性圆锥角膜和屈光手术后角膜扩张2)。CXL的主要目的是阻止角膜扩张的进展，改善角膜光学特性是次要效果2)。
去上皮法与经上皮法概述
Section titled “去上皮法与经上皮法概述”CXL有两种主要方法：去上皮法（Epi-off法），即去除角膜上皮；以及经上皮法（Epi-on法），即保留上皮。
Epi-on法
恢复：可快速恢复佩戴隐形眼镜。
疼痛：不适持续时间短。
风险：角膜感染和角膜混浊的风险较低，但有效性可能不如Epi-off法1)。
适应症与禁忌症
Section titled “适应症与禁忌症”| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 适应症 | 进行性圆锥角膜、LASIK术后角膜扩张 |
| 禁忌症 | 活动性感染、单纯疱疹病毒/HZV病史、角膜基质瘢痕 |
| 角膜厚度 | 建议上皮去除后≥400 μm |
进展的定义尚未统一，但通常根据12-18个月内以下任一情况判断：Kmax增加≥1 D、平均角膜屈光力增加、屈光性散光增加≥1 D、或角膜厚度减少≥10%1)。有单纯疱疹病毒性角膜炎病史的患者需注意，UVA照射有病毒再激活的风险2)。
Q
薄角膜也能进行CXL吗？
A
传统上，上皮去除后角膜厚度小于400 μm被认为是CXL的禁忌症。然而，有报道使用低渗核黄素溶液在UVA照射前将角膜膨胀至400 μm以上的方案（sub400方案）2)。还有报道针对角膜厚度200–400 μm的病例个体化调整UV照射时间的方案2)。Epi-on法评估包括上皮厚度的角膜厚度，因此上皮去除后厚度小于400 μm的病例也可能成为治疗对象。
2. Epi-off法（上皮去除法）
Section titled “2. Epi-off法（上皮去除法）”标准德累斯顿方案
Section titled “标准德累斯顿方案”标准的Epi-off法称为德累斯顿方案，按以下步骤进行1)。
- 在局部麻醉下，用手术刀或旋转刷去除7–9 mm的角膜上皮。
- 每2分钟滴用0.1%核黄素（含20%右旋糖酐），持续30分钟。
- 以3 mW/cm²的UVA照射30分钟（总能量5.4 J/cm²）。照射期间继续滴用核黄素。
也有使用PTK（治疗性角膜切除术）去除上皮的报道。核黄素溶液也可使用不含右旋糖酐的HPMC混悬液。HPMC制剂具有减少术中角膜脱水的优点1)。
提高照射强度、缩短照射时间的加速方案也有尝试。在保持总能量5.4 J/cm²的同时，例如有9 mW/cm²照射10分钟或30 mW/cm²照射3分钟的方案。部分研究报告与标准方案等效，但也有报告称角膜平坦化或硬化效果较差，结果不一致1)。
标准德累斯顿CXL可阻止圆锥角膜的进展（治疗的主要目的）。一项包含75篇文献、随访36个月以上的荟萃分析显示，裸眼视力改善、角膜屈光力延迟性降低以及散光一定程度减少2)。
在FDA III期试验（205名患者）中，接受德累斯顿方案治疗的组在1年时Kmax较基线下降1.6 ± 4.2 D，而对照组持续进展2)。在LASIK术后角膜扩张的试验（179名患者）中，治疗组Kmax下降0.7 ± 2.1 D2)。
Wittig-Silva等人的前瞻性RCT显示，治疗组Kmax显著平坦化（-1.45 ± 1.00 D, P < 0.002），而对照组进展（+1.28 D, P < 0.001）。长期随访显示4年后平坦化仍持续1)。
Q
加速方案是否与标准方案效果相同？
A
加速方案通过提高照射强度、缩短照射时间来减少治疗时间，但证据并不一致1)。虽然有研究显示其临床参数与标准方案相当，但也有报告称角膜平坦化和硬化效果较差。比较Epi-on加速法与Epi-off标准法的研究显示疗效相当，但数据有限。
3. Epi-on法（经上皮法）
Section titled “3. Epi-on法（经上皮法）”Epi-on法在保留角膜上皮的同时，使核黄素渗透到角膜基质中。由于角膜上皮具有疏水性，核黄素难以透过，因此采用以下方法促进渗透1)。
化学添加物：添加苯扎氯铵（BAC）、EDTA、氨丁三醇、局部麻醉药等，以增加上皮屏障的通透性。
离子导入法：利用电梯度使带电的核黄素分子穿过上皮。
增加核黄素浓度：有时使用浓度从0.1%提高到0.25-0.5%的溶液。
尚未建立标准化的方案，不同研究中使用了多种核黄素溶液和添加物。目前尚无推荐的标准化Epi-on法1)。
Epi-on法的系统评价显示，CXL后3-12个月，UDVA改善0.22-0.28 logMAR。但CDVA的变化和Kmax的减少无统计学意义。
部分比较研究发现Epi-off组和Epi-on组之间Kmax减少存在差异。Al Fayez等人的研究（36个月随访）中，Epi-off组Kmax下降-2.4 D，而Epi-on组增加+1.1 D（P < 0.0001）1)。这些结果表明Epi-on法的疗效可能不如Epi-off法1)。
4. 两种方法的比较
Section titled “4. 两种方法的比较”比较研究一致显示Epi-on法的疼痛更少。一项70名患者的研究中，1-5级疼痛评分，Epi-on组平均为2，Epi-off组平均为4（P = 0.0035）。
视力与角膜形态
Section titled “视力与角膜形态”| 指标 | Epi-off法 | Epi-on法 |
|---|---|---|
| Kmax变化 | 显著变平 | 效果有限 |
| CDVA | 显著改善 | 改善不明确 |
一项包含8项比较研究的荟萃分析显示，在1年随访时，UDVA和CDVA无显著差异。但Epi-off法的平均K值下降显著更大（标准化均数差0.28，P = 0.03）。与使用离子导入的Epi-on法相比，差异更大（标准化均数差0.43，P = 0.01）。
儿童长期数据
Section titled “儿童长期数据”KERALINK试验是一项针对60名10-16岁进行性圆锥角膜患者的RCT 3)。CXL组18个月时的K2（陡峭角膜曲率）为49.7 ± 3.8 D，而标准治疗组为53.4 ± 5.8 D，调整平均差为-3.0 D（95% CI: -4.9至-1.1，P = 0.002），CXL组显著更优 3)。进展率在CXL组为7%，标准治疗组为43%，CXL使进展风险降低90%（OR 0.1，P = 0.004）3)。
一项针对78只儿童眼、随访5年的前瞻性队列研究中，Epi-off组平均角膜变平3.18 D，而加速Epi-on组仅为0.09 D。加速Epi-on组有9.4%（3/32眼）出现进展，但Epi-off组在5年时未观察到进展。
Q
Epi-off法和Epi-on法，哪种更优？
A
目前，已有证据表明Epi-off法在角膜平坦化和进展抑制方面更具优势1)。特别是长期数据显示，Epi-off法在5年后仍能维持进展抑制，而Epi-on法则观察到部分进展病例。另一方面，Epi-on法具有疼痛少、恢复快的优点。有报告称，化学增强的Epi-on法在K值减少方面与Epi-off法相当，优于离子导入法。最终的技术选择应根据具体病例判断。
5. 并发症
Section titled “5. 并发症”Epi-off法的并发症
角膜雾状混浊：术后1-2个月出现，通常在6-12个月消退。永久性实质瘢痕的发生率据报道最高达8.6%1)。
感染性角膜炎：据报道发生率为0.0017%。均为Epi-off法1)。
无菌性浸润：术后早期出现，使用类固醇滴眼液消退1)。
持续性上皮缺损：上皮愈合延迟可能导致角膜融解的风险。
Epi-on法的并发症
充血和异物感：多为术后24小时内消退的一过性表现。
畏光：据报道为术后早期一过性症状。
角膜上皮损伤：在加速Epi-on法的试验中，有报道出现伴有弥漫性点状浅层角膜病变的光线性角膜炎。
总体趋势：雾状混浊、瘢痕和微生物感染仅在Epi-off法的研究中报道。
其他并发症包括角膜水肿、过度角膜平坦化导致的远视以及内皮损伤1)。当角膜厚度小于400 μm接受UVA照射时，内皮损伤风险增加。可见一过性内皮细胞计数减少，但通常在6个月内恢复正常2)。
6. 作用机制与原理
Section titled “6. 作用机制与原理”胶原交联的机制
Section titled “胶原交联的机制”CXL以核黄素为光敏剂，在角膜基质中局部引发光聚合反应，增加胶原纤维间的生化结合2)。这使结构脆弱的角膜变硬，抑制扩张症的进展。
UVA光（365 nm）照射激发核黄素，产生活性氧。活性氧在胶原分子间形成新的共价键，导致胶原纤维直径增大和纤维间距扩大。这种变化集中在角膜基质前300 μm。
Epi-off法与Epi-on法原理的差异
Section titled “Epi-off法与Epi-on法原理的差异”角膜上皮是核黄素渗透的屏障。Epi-off法通过去除上皮使核黄素直接到达角膜基质。Epi-on法中，通过上皮的核黄素量受限，因此基质中的交联形成减少，有效性可能降低1)。化学添加物和离子导入法是为克服这一限制而设计的，但尚未建立标准化方法1)。
角膜生物力学参数
Section titled “角膜生物力学参数”角膜阻力因子和角膜滞后量等生物力学参数在CXL后变化较小，但同一设备导出的自定义变量显示出提示硬化的变化2)。
Q
KERALINK试验显示的临床意义是什么？
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Lim L, Lim EWL. Current Trends in Corneal Cross-Linking. Open Ophthalmol J. 2018;12:181-201.
- American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- Larkin DFP, Chowdhury K, Burr JM, et al. Effect of Corneal Cross-linking versus Standard Care on Keratoconus Progression in Young Patients: The KERALINK Randomized Controlled Trial. Ophthalmology. 2021;128:1516-1526.