去上皮法
核黃素吸收：去除上皮後，核黃素和UVA的吸收良好。
效果：角膜硬化和平坦化更顯著，進展抑制效果優異1)。
疼痛：術後疼痛劇烈，視力恢復需要時間。
角膜膠原蛋白交聯技術（去上皮法 vs 經上皮法）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是角膜膠原蛋白交聯術？
Section titled “1. 什麼是角膜膠原蛋白交聯術？”角膜膠原蛋白交聯術（CXL）是一種使用核黃素（維生素B₂）作為光敏劑，以波長365 nm的UVA光照射角膜基質，增加膠原纖維間交聯的手技2)。2003年首次報導了針對進行性圓錐角膜的臨床報告1)，此後廣泛普及。
FDA已批准CXL用於14至65歲患者的進行性圓錐角膜及屈光矯正術後角膜擴張症2)。CXL的主要目的是阻止角膜擴張症的進展，改善角膜光學特性是次要效果2)。
去上皮法與經上皮法概述
Section titled “去上皮法與經上皮法概述”CXL有兩種主要方法：去上皮法（Epi-off法），即去除角膜上皮；以及經上皮法（Epi-on法），即保留上皮。
Epi-on法
恢復：可快速恢復佩戴隱形眼鏡。
疼痛：不適持續時間短。
風險：角膜感染和角膜混濁的風險較低，但有效性可能不如Epi-off法1)。
適應症與禁忌症
Section titled “適應症與禁忌症”| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 適應症 | 進行性圓錐角膜、LASIK術後角膜擴張 |
| 禁忌症 | 活動性感染、單純疱疹病毒/HZV病史、角膜基質疤痕 |
| 角膜厚度 | 建議上皮去除後≥400 μm |
進展的定義尚未統一，但通常根據12-18個月內以下任一情況判斷：Kmax增加≥1 D、平均角膜屈光力增加、屈光性散光增加≥1 D、或角膜厚度減少≥10%1)。有單純疱疹病毒性角膜炎病史的患者需注意，UVA照射有病毒再激活的風險2)。
Q
薄角膜也能進行CXL嗎？
A
傳統上，上皮去除後角膜厚度小於400 μm被認為是CXL的禁忌症。然而，有報告使用低滲透壓核黃素溶液在UVA照射前將角膜膨脹至400 μm以上的方案（sub400方案）2)。還有報告針對角膜厚度200–400 μm的病例個別調整UV照射時間的方案2)。Epi-on法評估包括上皮厚度的角膜厚度，因此上皮去除後厚度小於400 μm的病例也可能成為治療對象。
2. Epi-off法（上皮去除法）
Section titled “2. Epi-off法（上皮去除法）”標準德勒斯登方案
Section titled “標準德勒斯登方案”標準的Epi-off法稱為德勒斯登方案，按以下步驟進行1)。
- 在局部麻醉下，用手術刀或旋轉刷去除7–9 mm的角膜上皮。
- 每2分鐘滴用0.1%核黃素（含20%右旋糖酐），持續30分鐘。
- 以3 mW/cm²的UVA照射30分鐘（總能量5.4 J/cm²）。照射期間繼續滴用核黃素。
也有使用PTK（治療性角膜切除術）去除上皮的報告。核黃素溶液也可使用不含右旋糖酐的HPMC懸浮液。HPMC製劑具有減少術中角膜脫水的優點1)。
提高照射強度、縮短照射時間的加速方案也有嘗試。在保持總能量5.4 J/cm²的同時，例如有9 mW/cm²照射10分鐘或30 mW/cm²照射3分鐘的方案。部分研究報告與標準方案等效，但也有報告稱角膜平坦化或硬化效果較差，結果不一致1)。
標準德勒斯登CXL可阻止圓錐角膜的進展（治療的主要目的）。一項包含75篇文獻、追蹤36個月以上的統合分析顯示，裸眼視力改善、角膜屈光力延遲性降低以及散光一定程度減少2)。
在FDA第三期試驗（205名患者）中，接受德勒斯登方案治療的組在1年時Kmax較基線下降1.6 ± 4.2 D，而對照組持續進展2)。在LASIK術後角膜擴張的試驗（179名患者）中，治療組Kmax下降0.7 ± 2.1 D2)。
Wittig-Silva等人的前瞻性RCT顯示，治療組Kmax顯著平坦化（-1.45 ± 1.00 D, P < 0.002），而對照組進展（+1.28 D, P < 0.001）。長期追蹤顯示4年後平坦化仍持續1)。
Q
加速方案是否與標準方案效果相同？
A
加速方案通過提高照射強度、縮短照射時間來減少治療時間，但證據並不一致1)。雖然有研究顯示其臨床參數與標準方案相當，但也有報告稱角膜平坦化和硬化效果較差。比較Epi-on加速法與Epi-off標準法的研究顯示療效相當，但數據有限。
3. Epi-on法（經上皮法）
Section titled “3. Epi-on法（經上皮法）”Epi-on法在保留角膜上皮的同時，使核黃素滲透到角膜基質中。由於角膜上皮具有疏水性，核黃素難以透過，因此採用以下方法促進滲透1)。
化學添加物：添加苯扎氯銨（BAC）、EDTA、氨丁三醇、局部麻醉藥等，以增加上皮屏障的通透性。
離子導入法：利用電梯度使帶電的核黃素分子穿過上皮。
增加核黃素濃度：有時使用濃度從0.1%提高到0.25-0.5%的溶液。
尚未建立標準化的方案，不同研究中使用了多種核黃素溶液和添加物。目前尚無推薦的標準化Epi-on法1)。
Epi-on法的系統評價顯示，CXL後3-12個月，UDVA改善0.22-0.28 logMAR。但CDVA的變化和Kmax的減少無統計學意義。
部分比較研究發現Epi-off組和Epi-on組之間Kmax減少存在差異。Al Fayez等人的研究（36個月追蹤）中，Epi-off組Kmax下降-2.4 D，而Epi-on組增加+1.1 D（P < 0.0001）1)。這些結果表明Epi-on法的療效可能不如Epi-off法1)。
4. 兩種方法的比較
Section titled “4. 兩種方法的比較”比較研究一致顯示Epi-on法的疼痛更少。一項70名患者的研究中，1-5級疼痛評分，Epi-on組平均為2，Epi-off組平均為4（P = 0.0035）。
視力與角膜形狀
Section titled “視力與角膜形狀”| 指標 | Epi-off法 | Epi-on法 |
|---|---|---|
| Kmax變化 | 顯著平坦化 | 效果有限 |
| CDVA | 顯著改善 | 改善不明確 |
一項包含8項比較研究的統合分析顯示，在1年追蹤時，UDVA和CDVA無顯著差異。但Epi-off法的平均K值下降顯著更大（標準化平均差0.28，P = 0.03）。與使用離子導入的Epi-on法相比，差異更大（標準化平均差0.43，P = 0.01）。
兒童長期數據
Section titled “兒童長期數據”KERALINK試驗是一項針對60名10-16歲進行性圓錐角膜患者的RCT 3)。CXL組18個月時的K2（陡峭角膜曲率）為49.7 ± 3.8 D，而標準治療組為53.4 ± 5.8 D，調整平均差為-3.0 D（95% CI: -4.9至-1.1，P = 0.002），CXL組顯著較優 3)。進展率在CXL組為7%，標準治療組為43%，CXL使進展風險降低90%（OR 0.1，P = 0.004）3)。
一項針對78隻兒童眼、追蹤5年的前瞻性世代研究中，Epi-off組平均角膜平坦化3.18 D，而加速Epi-on組僅為0.09 D。加速Epi-on組有9.4%（3/32眼）出現進展，但Epi-off組在5年時未觀察到進展。
Q
Epi-off法和Epi-on法，哪一種比較好？
A
目前，已有證據顯示Epi-off法在角膜平坦化和進展抑制方面較具優勢1)。特別是長期數據顯示，Epi-off法在5年後仍能維持進展抑制，而Epi-on法則觀察到部分進展病例。另一方面，Epi-on法具有疼痛較少、恢復較快的優點。有報告指出，化學增強的Epi-on法在K值減少方面與Epi-off法相當，優於離子導入法。最終的技術選擇應根據個別病例判斷。
5. 併發症
Section titled “5. 併發症”Epi-off法的併發症
角膜霧狀混濁：術後1-2個月出現，通常在6-12個月消退。永久性實質疤痕的發生率據報導最高達8.6%1)。
感染性角膜炎：據報導發生率為0.0017%。均為Epi-off法1)。
無菌性浸潤：術後早期出現，使用類固醇眼藥水消退1)。
持續性上皮缺損：上皮癒合延遲可能導致角膜溶解的風險。
Epi-on法的併發症
充血和異物感：多為術後24小時內消退的一過性表現。
畏光：據報導為術後早期一過性症狀。
角膜上皮損傷：在加速Epi-on法的試驗中，有報導出現伴有瀰漫性點狀表層角膜病變的光化性角膜炎。
總體趨勢：霧狀混濁、疤痕和微生物感染僅在Epi-off法的研究中報導。
其他併發症包括角膜水腫、過度角膜平坦化導致的遠視以及內皮損傷1)。當角膜厚度小於400 μm接受UVA照射時，內皮損傷風險增加。可見一過性內皮細胞計數減少，但通常在6個月內恢復正常2)。
6. 作用機轉與原理
Section titled “6. 作用機轉與原理”膠原蛋白交聯的機制
Section titled “膠原蛋白交聯的機制”CXL以核黃素為光敏劑，在角膜基質中局部引發光聚合反應，增加膠原纖維間的生化結合2)。這使結構脆弱的角膜變硬，抑制擴張症的進展。
UVA光（365 nm）照射激發核黃素，產生活性氧。活性氧在膠原分子間形成新的共價鍵，導致膠原纖維直徑增大和纖維間距擴大。這種變化集中在角膜基質前300 μm。
Epi-off法與Epi-on法原理的差異
Section titled “Epi-off法與Epi-on法原理的差異”角膜上皮是核黃素滲透的屏障。Epi-off法透過去除上皮使核黃素直接到達角膜基質。Epi-on法中，通過上皮的核黃素量受限，因此基質中的交聯形成減少，有效性可能降低1)。化學添加物和離子導入法是為克服此限制而設計，但尚未建立標準化方法1)。
角膜生物力學參數
Section titled “角膜生物力學參數”角膜阻力因子和角膜遲滯量等生物力學參數在CXL後變化較小，但同一設備導出的自訂變數顯示出提示硬化的變化2)。
Q
KERALINK試驗顯示的臨床意義是什麼？
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Lim L, Lim EWL. Current Trends in Corneal Cross-Linking. Open Ophthalmol J. 2018;12:181-201.
- American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.
- Larkin DFP, Chowdhury K, Burr JM, et al. Effect of Corneal Cross-linking versus Standard Care on Keratoconus Progression in Young Patients: The KERALINK Randomized Controlled Trial. Ophthalmology. 2021;128:1516-1526.