Crosslinking kolagen kornea (CXL) adalah prosedur yang menggunakan riboflavin (vitamin B₂) sebagai fotosensitizer, dan menyinari stroma kornea dengan sinar UVA 365 nm untuk meningkatkan ikatan silang antar serat kolagen 2). Laporan klinis pertama untuk keratoconus progresif dilakukan pada tahun 2003 1), dan sejak itu menyebar luas.
FDA telah menyetujui CXL untuk keratoconus progresif dan ektasia kornea pasca-bedah refraktif pada usia 14–65 tahun 2). Tujuan utama CXL adalah menghentikan progresi ektasia kornea, sedangkan perbaikan sifat optik kornea merupakan efek sekunder 2).
CXL memiliki dua pendekatan utama: Metode Epi-off (pengangkatan epitel) yang mengangkat epitel kornea, dan Metode Epi-on (transepitel) yang mempertahankan epitel.
Metode Epi-off
Penyerapan riboflavin: Pengangkatan epitel meningkatkan penyerapan riboflavin dan UVA.
Efek: Pengerasan dan perataan kornea lebih nyata, dengan efek penghentian progresi yang unggul 1).
Nyeri: Nyeri pasca operasi yang hebat, dan pemulihan penglihatan memerlukan waktu.
Metode Epi-on
Pemulihan: Kembali menggunakan lensa kontak dengan cepat.
Nyeri: Durasi ketidaknyamanan yang singkat.
Risiko: Risiko infeksi kornea atau haze lebih rendah, namun efektivitas mungkin lebih rendah dibandingkan metode Epi-off1).
| Item | Isi |
|---|---|
| Indikasi | Keratoconus progresif, ektasia kornea pasca LASIK |
| Kontraindikasi | Infeksi aktif, riwayat herpes simpleks/VZV, jaringan parut stroma kornea |
| Ketebalan kornea | Direkomendasikan ≥400 μm setelah pengangkatan epitel |
Definisi progresi belum seragam, namun umumnya ditentukan oleh salah satu dari berikut dalam 12-18 bulan: peningkatan Kmax ≥1 D, peningkatan kekuatan refraktif kornea rata-rata, peningkatan astigmatisme refraktif ≥1 D, atau penurunan ketebalan kornea ≥10%1). Hati-hati pada riwayat keratitis herpes simpleks karena risiko reaktivasi virus akibat radiasi UVA2).
Secara tradisional, ketebalan kornea setelah epitel diangkat kurang dari 400 μm merupakan kontraindikasi untuk CXL. Namun, telah dilaporkan protokol yang menggunakan larutan riboflavin hipoosmotik untuk mengembangkan kornea hingga lebih dari 400 μm sebelum penyinaran UVA (protokol sub400) 2). Protokol yang menyesuaikan waktu penyinaran UV secara individual untuk kasus dengan ketebalan kornea 200–400 μm telah dilaporkan 2). Pada metode Epi-on, evaluasi dilakukan berdasarkan ketebalan kornea termasuk epitel, sehingga kasus dengan ketebalan kurang dari 400 μm setelah epitel diangkat masih dapat menjadi kandidat pengobatan.
Metode Epi-off standar disebut protokol Dresden, dilakukan dengan langkah-langkah berikut 1).
Pengangkatan epitel juga dapat dilakukan dengan PTK (keratektomi terapeutik). Larutan riboflavin bebas dekstran dengan suspensi HPMC juga digunakan. Sediaan HPMC memiliki keuntungan mengurangi dehidrasi kornea intraoperatif 1).
Protokol dipercepat yang meningkatkan intensitas penyinaran dan memperpendek waktu penyinaran juga telah dicoba. Dengan mempertahankan total energi 5,4 J/cm², ada metode seperti 9 mW/cm² selama 10 menit, atau 30 mW/cm² selama 3 menit. Beberapa studi melaporkan efektivitas yang setara dengan metode standar, sementara studi lain melaporkan hasil yang lebih buruk dalam perataan atau pengerasan kornea, dan hasilnya tidak konsisten 1).
CXL Dresden standar menghentikan perburukan keratoconus progresif (tujuan utama pengobatan). Dalam meta-analisis 75 studi dengan follow-up 36 bulan atau lebih, ditunjukkan perbaikan ketajaman visual tanpa koreksi, penurunan lambat kekuatan refraksi kornea, dan penurunan astigmatisme tertentu 2).
Dalam uji coba Fase III FDA (205 pasien), kelompok yang diobati dengan protokol Dresden mengalami penurunan Kmax sebesar 1,6 ± 4,2 D dari baseline pada 1 tahun, sedangkan kelompok kontrol terus mengalami progresi 2). Dalam uji coba pada ektasia kornea pasca-LASIK (179 pasien), Kmax kelompok pengobatan menurun sebesar 0,7 ± 2,1 D 2).
Dalam RCT prospektif oleh Wittig-Silva dkk., Kmax mengalami perataan yang signifikan pada kelompok pengobatan (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002), sedangkan kelompok kontrol mengalami progresi (+1,28 D, P < 0,001). Perataan bertahan setelah 4 tahun follow-up jangka panjang 1).
Protokol akselerasi mengurangi waktu perawatan dengan meningkatkan intensitas iradiasi dan memperpendek durasi, namun bukti tidak konsisten1). Beberapa studi menunjukkan parameter klinis yang setara dengan metode standar, sementara laporan lain menunjukkan hasil perataan dan pengerasan kornea yang lebih buruk. Studi yang membandingkan metode Epi-on akselerasi dengan Epi-off standar menunjukkan efektivitas yang setara, tetapi data terbatas.
Pada metode Epi-on, epitel kornea dipertahankan sementara riboflavin ditembuskan ke stroma kornea. Karena epitel kornea bersifat hidrofobik, penetrasi riboflavin sulit, dan penetrasi ditingkatkan dengan metode berikut1).
Aditif Kimia: Penambahan benzalkonium klorida (BAC), EDTA, trometamol, dan anestesi lokal untuk meningkatkan permeabilitas sawar epitel.
Iontophoresis: Teknik yang menggunakan gradien listrik untuk memindahkan molekul riboflavin bermuatan melintasi epitel.
Peningkatan Konsentrasi Riboflavin: Larutan dengan konsentrasi lebih tinggi dari 0,1% menjadi 0,25-0,5% kadang digunakan.
Belum ada protokol standar yang ditetapkan, dan berbagai larutan riboflavin serta aditif digunakan dalam studi yang berbeda. Saat ini tidak ada metode Epi-on standar yang direkomendasikan1).
Dalam tinjauan sistematis metode Epi-on, ketajaman penglihatan tanpa koreksi (UDVA) membaik sebesar 0,22-0,28 logMAR pada 3-12 bulan setelah CXL. Namun, perubahan ketajaman penglihatan terkoreksi (CDVA) dan penurunan Kmax tidak signifikan secara statistik.
Beberapa studi perbandingan menunjukkan perbedaan penurunan Kmax antara kelompok Epi-off dan Epi-on. Dalam studi Al Fayez dkk. (tindak lanjut 36 bulan), Kmax kelompok Epi-off menurun -2,4 D sedangkan kelompok Epi-on meningkat +1,1 D (P < 0,0001)1). Hasil ini menunjukkan bahwa efektivitas metode Epi-on mungkin lebih rendah daripada metode Epi-off1).
Studi perbandingan secara konsisten menunjukkan bahwa metode Epi-on menyebabkan lebih sedikit nyeri. Dalam studi pada 70 pasien, skor nyeri rata-rata (skala 1-5) pada kelompok Epi-on adalah 2, sedangkan pada kelompok Epi-off adalah 4 (P = 0,0035).
| Indikator | Metode Epi-off | Metode Epi-on |
|---|---|---|
| Perubahan Kmax | Perataan signifikan | Efek terbatas |
| CDVA | Perbaikan signifikan | Perbaikan tidak jelas |
Dalam meta-analisis yang mencakup 8 studi perbandingan, tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam UDVA dan CDVA pada follow-up 1 tahun. Namun, penurunan nilai K rata-rata secara signifikan lebih besar pada metode Epi-off (perbedaan rata-rata standar 0,28, P = 0,03). Perbedaan menjadi lebih besar ketika dibandingkan dengan metode Epi-on menggunakan iontoforesis (perbedaan rata-rata standar 0,43, P = 0,01).
Uji coba KERALINK adalah RCT yang melibatkan 60 pasien keratoconus progresif berusia 10–16 tahun 3). Pada kelompok CXL, K2 (keratometri curam) pada 18 bulan adalah 49,7 ± 3,8 D, dibandingkan dengan 53,4 ± 5,8 D pada kelompok perawatan standar, dengan perbedaan rata-rata yang disesuaikan -3,0 D (95% CI: -4,9 hingga -1,1, P = 0,002) yang secara signifikan lebih baik pada kelompok CXL 3). Progresi terjadi pada 7% kelompok CXL dibandingkan 43% kelompok perawatan standar, dengan penurunan risiko progresi sebesar 90% pada CXL (OR 0,1, P = 0,004) 3).
CXL menghentikan progresi keratoconus pada sebagian besar pasien muda. CXL harus dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada penyakit progresif 3).
Dalam studi kohort prospektif 5 tahun pada 78 mata pasien anak, kelompok Epi-off mencapai perataan kornea rata-rata 3,18 D, sedangkan kelompok Epi-on dipercepat hanya 0,09 D. Progresi diamati pada 9,4% (3/32 mata) kelompok Epi-on dipercepat, tetapi tidak ada progresi pada kelompok Epi-off pada 5 tahun.
Saat ini, bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa metode Epi-off lebih unggul dalam hal perataan kornea dan penghambatan progresivitas 1). Terutama pada data jangka panjang, metode Epi-off mempertahankan penghambatan progresivitas hingga 5 tahun, sedangkan metode Epi-on menunjukkan beberapa kasus progresi. Di sisi lain, metode Epi-on memiliki keuntungan berupa nyeri yang lebih sedikit dan pemulihan yang lebih cepat. Ada laporan bahwa metode Epi-on dengan bahan kimia tambahan setara dengan metode Epi-off dalam hal penurunan nilai K dibandingkan dengan metode iontoforesis. Pemilihan metode akhir ditentukan berdasarkan masing-masing kasus.
Komplikasi Metode Epi-off
Haze kornea: Muncul 1-2 bulan setelah operasi dan biasanya menghilang dalam 6-12 bulan. Angka kejadian jaringan parut stroma permanen dilaporkan mencapai 8,6% 1).
Keratitis infeksius: Dilaporkan terjadi pada 0,0017% kasus. Semuanya adalah metode Epi-off 1).
Infiltrat non-infeksius: Muncul awal pasca operasi dan menghilang dengan tetes steroid 1).
Defek epitel persisten: Keterlambatan penyembuhan epitel berpotensi menjadi risiko nekrosis kornea.
Komplikasi Metode Epi-on
Hiperemia dan sensasi benda asing: Sebagian besar merupakan temuan sementara yang menghilang dalam 24 jam pasca operasi.
Fotofobia: Dilaporkan sebagai gejala sementara awal pasca operasi.
Gangguan epitel kornea: Dalam uji coba metode Epi-on dipercepat, dilaporkan keratitis fotik disertai keratopati epitel titik difus.
Kecenderungan umum: Haze, jaringan parut, dan infeksi mikroba hanya dilaporkan dalam penelitian metode Epi-off.
Komplikasi lainnya termasuk edema kornea, hiperopia akibat perataan berlebihan, dan gangguan endotel 1). Risiko gangguan endotel meningkat jika terpapar sinar UVA dengan ketebalan kornea kurang dari 400 μm. Penurunan sementara jumlah sel endotel diamati, tetapi biasanya kembali normal dalam 6 bulan 2).
CXL menyebabkan fotopolimerisasi lokal di stroma kornea menggunakan riboflavin sebagai fotosensitizer, meningkatkan ikatan biokimia antar serat kolagen 2). Hal ini mengeraskan kornea yang lemah secara struktural dan menghambat perkembangan ektasia.
Dengan penyinaran sinar UVA (365 nm), riboflavin tereksitasi dan menghasilkan spesies oksigen reaktif. Spesies oksigen reaktif membentuk ikatan kovalen baru antar molekul kolagen, menyebabkan peningkatan diameter serat kolagen dan perluasan jarak antar serat. Perubahan ini terkonsentrasi di 300 μm anterior stroma kornea.
Epitel kornea berfungsi sebagai penghalang permeabilitas terhadap riboflavin. Pada metode Epi-off, riboflavin mencapai stroma kornea secara langsung melalui pengangkatan epitel. Pada metode Epi-on, jumlah riboflavin yang melewati epitel terbatas, sehingga pembentukan ikatan silang di stroma berkurang dan efektivitas dapat menurun 1). Aditif kimia atau iontoforesis adalah upaya untuk mengatasi keterbatasan ini, tetapi metode standar belum ditetapkan 1).
Parameter biomekanik seperti faktor resistensi kornea dan histeresis kornea menunjukkan perubahan kecil setelah CXL, tetapi variabel kustom yang diturunkan dari perangkat yang sama menunjukkan perubahan yang mengindikasikan pengerasan 2).
Uji KERALINK adalah RCT pada pasien keratoconus muda berusia 10–16 tahun, menunjukkan bahwa CXL menghentikan perkembangan keratoconus pada sebagian besar pasien muda setelah 18 bulan 3). Tingkat perkembangan adalah 7% pada kelompok CXL dibandingkan 43% pada kelompok perawatan standar, mewakili penurunan risiko perkembangan sebesar 90% 3). Hasil ini menegaskan bahwa CXL harus dipertimbangkan lebih awal sebagai terapi lini pertama, terutama pada pasien muda dengan perkembangan cepat 3).
