O crosslinking de colágeno corneano (CXL) é um procedimento que utiliza riboflavina (vitamina B₂) como fotossensibilizador e irradia o estroma da córnea com luz UVA de 365 nm para aumentar as ligações cruzadas entre as fibras de colágeno 2). O primeiro relato clínico para ceratocone progressivo foi em 2003 1), e desde então se difundiu amplamente.
O FDA aprovou o CXL para ceratocone progressivo e ectasia corneana pós-cirurgia refrativa em pacientes de 14 a 65 anos 2). O principal objetivo do CXL é interromper a progressão da ectasia corneana; a melhora das propriedades ópticas da córnea é um efeito secundário 2).
O CXL possui duas abordagens principais: Método Epi-off (remoção epitelial), que remove o epitélio corneano, e Método Epi-on (transepitelial), que preserva o epitélio.
Método Epi-off
Absorção de riboflavina: A remoção epitelial melhora a absorção de riboflavina e UVA.
Efeito: O enrijecimento e aplanamento da córnea são mais pronunciados, com excelente efeito de inibição da progressão 1).
Dor: Dor intensa no pós-operatório, e a recuperação visual leva tempo.
Método Epi-on
Recuperação: Retorno rápido ao uso de lentes de contato.
Dor: Curta duração do desconforto.
Risco: Menor risco de infecção da córnea ou haze, mas a eficácia pode ser inferior ao método Epi-off1).
| Item | Conteúdo |
|---|---|
| Indicações | Ceratocone progressivo, ectasia corneana pós-LASIK |
| Contraindicações | Infecção ativa, histórico de herpes simples/VZV, cicatriz no estroma corneano |
| Espessura da córnea | Recomendado ≥400 μm após remoção do epitélio |
A definição de progressão não é uniforme, mas geralmente é determinada por qualquer um dos seguintes em 12-18 meses: aumento de Kmax ≥1 D, aumento do poder refrativo corneano médio, aumento do astigmatismo refrativo ≥1 D, ou diminuição da espessura corneana ≥10%1). Deve-se ter cuidado em caso de histórico de ceratite por herpes simples devido ao risco de reativação viral pela radiação UVA2).
Tradicionalmente, espessura corneana inferior a 400 μm após remoção epitelial era contraindicação para CXL. No entanto, foi relatado um protocolo que utiliza solução hipoosmótica de riboflavina para intumescer a córnea para mais de 400 μm antes da irradiação UVA (protocolo sub400) 2). Um protocolo que ajusta individualmente o tempo de irradiação UV para casos com espessura corneana de 200–400 μm foi relatado 2). No método Epi-on, a avaliação é baseada na espessura corneana incluindo o epitélio, portanto, casos com espessura inferior a 400 μm após remoção epitelial ainda podem ser candidatos ao tratamento.
O método Epi-off padrão é chamado de protocolo de Dresden, realizado com os seguintes passos 1).
A remoção epitelial também pode ser realizada com PTK (ceratectomia terapêutica). Solução de riboflavina livre de dextrano com suspensão de HPMC também é utilizada. A preparação de HPMC tem a vantagem de reduzir a desidratação corneana intraoperatória 1).
Protocolos acelerados que aumentam a intensidade de irradiação e encurtam o tempo de irradiação também foram tentados. Mantendo a energia total de 5,4 J/cm², existem métodos como 9 mW/cm² por 10 minutos, ou 30 mW/cm² por 3 minutos. Alguns estudos relatam eficácia equivalente ao método padrão, enquanto outros relatam resultados inferiores no aplanamento ou endurecimento corneano, e os resultados não são consistentes 1).
O CXL padrão de Dresden interrompe a progressão do ceratocone progressivo (objetivo principal do tratamento). Em uma meta-análise de 75 estudos com acompanhamento de 36 meses ou mais, foi demonstrada melhora na acuidade visual não corrigida, redução tardia do poder refrativo corneano e certa redução do astigmatismo 2).
No ensaio de Fase III do FDA (205 pacientes), o grupo tratado com o protocolo de Dresden apresentou redução de Kmax de 1,6 ± 4,2 D em relação ao basal em 1 ano, enquanto o grupo controle continuou a progredir 2). Em um ensaio sobre ectasia corneana pós-LASIK (179 pacientes), o Kmax do grupo tratado reduziu 0,7 ± 2,1 D 2).
Em um RCT prospectivo de Wittig-Silva et al., o Kmax aplanou significativamente no grupo tratado (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002), enquanto o grupo controle progrediu (+1,28 D, P < 0,001). O aplanamento persistiu após 4 anos de acompanhamento de longo prazo 1).
O protocolo acelerado reduz o tempo de tratamento aumentando a intensidade da irradiação e encurtando a duração, mas as evidências são inconsistentes1). Enquanto alguns estudos mostram parâmetros clínicos equivalentes ao método padrão, outros relatam resultados inferiores no aplanamento e endurecimento da córnea. Um estudo comparando o método Epi-on acelerado com o Epi-off padrão mostrou eficácia equivalente, mas os dados são limitados.
No método Epi-on, o epitélio corneano é preservado enquanto a riboflavina penetra no estroma corneano. Como o epitélio corneano é hidrofóbico, a penetração da riboflavina é difícil, e a penetração é melhorada pelos seguintes métodos1).
Aditivos Químicos: Adição de cloreto de benzalcônio (BAC), EDTA, trometamol e anestésico local para aumentar a permeabilidade da barreira epitelial.
Iontoforese: Técnica que utiliza um gradiente elétrico para mover moléculas de riboflavina carregadas através do epitélio.
Aumento da Concentração de Riboflavina: Soluções com concentrações mais altas de 0,1% para 0,25-0,5% são às vezes usadas.
Nenhum protocolo padronizado foi estabelecido, e várias soluções de riboflavina e aditivos são usados em diferentes estudos. Atualmente, não existe um método Epi-on padrão recomendado1).
Em uma revisão sistemática do método Epi-on, a acuidade visual não corrigida (UDVA) melhorou 0,22-0,28 logMAR 3-12 meses após CXL. No entanto, as mudanças na acuidade visual corrigida (CDVA) e na redução do Kmax não foram estatisticamente significativas.
Alguns estudos comparativos mostraram diferença na redução do Kmax entre os grupos Epi-off e Epi-on. No estudo de Al Fayez et al. (acompanhamento de 36 meses), o Kmax do grupo Epi-off diminuiu -2,4 D enquanto o grupo Epi-on aumentou +1,1 D (P < 0,0001)1). Esses resultados sugerem que a eficácia do método Epi-on pode ser inferior à do método Epi-off1).
Estudos comparativos mostram consistentemente que o método Epi-on causa menos dor. Em um estudo com 70 pacientes, a pontuação média de dor (escala 1-5) no grupo Epi-on foi 2, enquanto no grupo Epi-off foi 4 (P = 0,0035).
| Indicador | Método Epi-off | Método Epi-on |
|---|---|---|
| Mudança no Kmax | Achatamento significativo | Efeito limitado |
| CDVA | Melhora significativa | Melhora incerta |
Em uma metanálise incluindo 8 estudos comparativos, não houve diferença significativa na UDVA e CDVA no acompanhamento de 1 ano. No entanto, a redução no valor médio de K foi significativamente maior no método Epi-off (diferença média padronizada 0,28, P = 0,03). A diferença foi ainda maior quando comparado ao método Epi-on com iontoforese (diferença média padronizada 0,43, P = 0,01).
O estudo KERALINK foi um ECR envolvendo 60 pacientes com ceratocone progressivo de 10 a 16 anos 3). No grupo CXL, o K2 (ceratometria íngreme) aos 18 meses foi 49,7 ± 3,8 D, em comparação com 53,4 ± 5,8 D no grupo de tratamento padrão, com diferença média ajustada de -3,0 D (IC 95%: -4,9 a -1,1, P = 0,002) significativamente melhor no grupo CXL 3). A progressão ocorreu em 7% do grupo CXL versus 43% do grupo de tratamento padrão, com redução de 90% no risco de progressão com CXL (OR 0,1, P = 0,004) 3).
O CXL interrompe a progressão do ceratocone na grande maioria dos pacientes jovens. O CXL deve ser considerado como terapia de primeira linha na doença progressiva 3).
Em um estudo de coorte prospectivo de 5 anos com 78 olhos de pacientes pediátricos, o grupo Epi-off alcançou achatamento corneano médio de 3,18 D, enquanto o grupo Epi-on acelerado obteve apenas 0,09 D. Progressão foi observada em 9,4% (3/32 olhos) do grupo Epi-on acelerado, mas nenhuma progressão no grupo Epi-off aos 5 anos.
Atualmente, há evidências acumuladas de que o método Epi-off é superior em termos de aplanamento corneano e inibição da progressão 1). Especialmente em dados de longo prazo, o método Epi-off mantém a inibição da progressão por até 5 anos, enquanto o método Epi-on apresenta alguns casos de progressão. Por outro lado, o método Epi-on tem a vantagem de menos dor e recuperação mais rápida. Há relatos de que o método Epi-on com aditivos químicos foi equivalente ao método Epi-off em termos de redução do valor K em comparação com o método de iontoforese. A escolha final do método é determinada caso a caso.
Complicações do Método Epi-off
Haze corneano: Aparece 1-2 meses após a cirurgia e geralmente desaparece em 6-12 meses. A incidência de cicatriz estromal permanente é relatada em até 8,6% 1).
Ceratite infecciosa: Relatada em 0,0017% dos casos. Todos eram do método Epi-off 1).
Infiltrado asséptico: Aparece precocemente após a cirurgia e desaparece com colírios de esteroides 1).
Defeito epitelial persistente: O atraso na cicatrização epitelial pode representar risco de ceratólise.
Complicações do Método Epi-on
Hiperemia e sensação de corpo estranho: A maioria são achados transitórios que desaparecem dentro de 24 horas após a cirurgia.
Fotofobia: Relatada como sintoma transitório precoce após a cirurgia.
Distúrbio epitelial corneano: Em ensaios do método Epi-on acelerado, foi relatada ceratite fótica com ceratopatia epitelial pontilhada difusa.
Tendência geral: Haze, cicatriz e infecção microbiana foram relatados apenas em estudos do método Epi-off.
Outras complicações incluem edema corneano, hipermetropia por aplanamento excessivo e dano endotelial 1). O risco de dano endotelial aumenta com exposição a UVA quando a espessura corneana é inferior a 400 μm. Observa-se uma diminuição temporária no número de células endoteliais, mas geralmente normaliza em 6 meses 2).
O CXL causa fotopolimerização local no estroma corneano usando riboflavina como fotossensibilizador, aumentando as ligações bioquímicas entre as fibras de colágeno 2). Isso endurece a córnea estruturalmente fraca e inibe a progressão da ectasia.
Com a irradiação de luz UVA (365 nm), a riboflavina é excitada e espécies reativas de oxigênio são produzidas. As espécies reativas de oxigênio formam novas ligações covalentes entre as moléculas de colágeno, resultando em aumento do diâmetro das fibras de colágeno e expansão dos espaços interfibrilares. Essa mudança se concentra nos 300 μm anteriores do estroma corneano.
O epitélio corneano atua como uma barreira de permeabilidade à riboflavina. No método Epi-off, a riboflavina atinge diretamente o estroma corneano através da remoção do epitélio. No método Epi-on, a quantidade de riboflavina que atravessa o epitélio é limitada, reduzindo a formação de crosslinks no estroma e podendo diminuir a eficácia 1). Aditivos químicos ou iontoforese são tentativas de superar essa limitação, mas um método padronizado ainda não foi estabelecido 1).
Parâmetros biomecânicos como fator de resistência corneana e histerese corneana mostram pequenas alterações após CXL, mas variáveis personalizadas derivadas do mesmo dispositivo mostram alterações que sugerem endurecimento 2).
O estudo KERALINK foi um RCT em pacientes jovens com ceratocone de 10 a 16 anos, mostrando que o CXL interrompe a progressão do ceratocone na maioria dos pacientes jovens após 18 meses 3). A taxa de progressão foi de 7% no grupo CXL contra 43% no grupo de tratamento padrão, representando uma redução de 90% no risco de progressão 3). Esses resultados confirmam que o CXL deve ser considerado precocemente como terapia de primeira linha, especialmente em pacientes jovens com progressão rápida 3).
