El crosslinking de colágeno corneal (CXL) es un procedimiento que utiliza riboflavina (vitamina B₂) como fotosensibilizador e irradia el estroma corneal con luz UVA de 365 nm para aumentar los enlaces cruzados entre las fibras de colágeno 2). El primer informe clínico para queratocono progresivo se publicó en 2003 1) y desde entonces se ha generalizado.
La FDA ha aprobado el CXL para el queratocono progresivo y la ectasia corneal postcirugía refractiva en pacientes de 14 a 65 años 2). El objetivo principal del CXL es detener la progresión de la ectasia corneal; la mejora de las propiedades ópticas de la córnea es un efecto secundario 2).
El CXL tiene dos enfoques principales: el método Epi-off (con eliminación del epitelio), que elimina el epitelio corneal, y el método Epi-on (transepitelial), que preserva el epitelio.
Método Epi-off
Absorción de riboflavina: La eliminación del epitelio permite una buena absorción de riboflavina y UVA.
Efecto: El endurecimiento y aplanamiento corneal son más pronunciados, con un efecto superior de inhibición de la progresión 1).
Dolor: El dolor postoperatorio es intenso y la recuperación visual requiere tiempo.
Método Epi-on
Recuperación: Retorno rápido al uso de lentes de contacto.
Dolor: Corta duración de las molestias.
Riesgo: Menor riesgo de infección corneal y opacidad, pero la eficacia puede ser inferior al método Epi-off1).
| Ítem | Contenido |
|---|---|
| Indicaciones | Queratocono progresivo, ectasia corneal post-LASIK |
| Contraindicaciones | Infección activa, antecedentes de virus herpes simple/HZV, cicatriz estromal corneal |
| Grosor corneal | Se recomienda ≥400 μm después de la eliminación del epitelio |
La definición de progresión no está estandarizada, pero generalmente se determina por cualquiera de los siguientes en 12–18 meses: aumento de Kmax ≥1 D, aumento de la potencia refractiva corneal media, aumento del astigmatismo refractivo ≥1 D, o disminución del grosor corneal ≥10%1). Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de queratitis por herpes simple debido al riesgo de reactivación viral por irradiación UVA2).
Tradicionalmente, un grosor corneal inferior a 400 μm después de la eliminación del epitelio se ha considerado una contraindicación para CXL. Sin embargo, se ha informado un protocolo que utiliza una solución de riboflavina hipotónica para hinchar la córnea a 400 μm o más antes de la irradiación UVA (protocolo sub400) 2). También se ha informado un protocolo que ajusta individualmente el tiempo de irradiación UV para casos con grosor corneal de 200–400 μm 2). En el método Epi-on, la evaluación se basa en el grosor corneal que incluye el epitelio, por lo que los casos que serían inferiores a 400 μm después de la eliminación del epitelio aún pueden ser elegibles para el tratamiento.
El método Epi-off estándar se denomina protocolo de Dresde y se realiza de la siguiente manera 1).
También se ha informado un método que utiliza PTK (queratectomía fototerapéutica) para la eliminación del epitelio. También se utiliza una suspensión de HPMC libre de dextrano como solución de riboflavina. Las preparaciones de HPMC tienen la ventaja de reducir la deshidratación corneal intraoperatoria 1).
También se han intentado protocolos acelerados que aumentan la intensidad de irradiación y acortan el tiempo de irradiación. Manteniendo una energía total de 5.4 J/cm², por ejemplo, existen protocolos de 9 mW/cm² durante 10 minutos o 30 mW/cm² durante 3 minutos. Algunos estudios informan una eficacia equivalente al método estándar, mientras que otros informan un aplanamiento o endurecimiento corneal inferior, por lo que los resultados no son consistentes 1).
El CXL estándar de Dresde detiene la progresión del queratocono (el objetivo principal del tratamiento). Un metanálisis de 75 estudios con seguimiento de 36 meses o más mostró mejoría en la agudeza visual no corregida, reducción tardía del poder refractivo corneal y cierta disminución del astigmatismo 2).
En un ensayo de fase III de la FDA (205 pacientes), el grupo tratado con el protocolo de Dresde mostró una disminución de Kmax de 1.6 ± 4.2 D desde el inicio al año, mientras que el grupo de control continuó progresando 2). En un ensayo para ectasia corneal post-LASIK (179 pacientes), la Kmax en el grupo de tratamiento disminuyó en 0.7 ± 2.1 D 2).
En un ECA prospectivo de Wittig-Silva et al., la Kmax se aplanó significativamente en el grupo de tratamiento (-1.45 ± 1.00 D, P < 0.002) mientras que progresó en el grupo de control (+1.28 D, P < 0.001). El seguimiento a largo plazo mostró un aplanamiento sostenido incluso después de 4 años 1).
El protocolo acelerado reduce el tiempo de tratamiento al aumentar la intensidad de irradiación y acortar el tiempo de irradiación, pero la evidencia no es consistente 1). Mientras que algunos estudios muestran parámetros clínicos comparables al método estándar, otros informan un aplanamiento y endurecimiento corneal inferiores. Los estudios que comparan el método acelerado Epi-on con el método estándar Epi-off han mostrado una eficacia equivalente, pero los datos son limitados.
En el método Epi-on, la riboflavina se penetra en el estroma corneal mientras se preserva el epitelio corneal. Debido a que el epitelio corneal es hidrofóbico, la penetración de la riboflavina es difícil, y se utilizan las siguientes técnicas para promover la penetración 1).
Aditivos químicos: Se añaden cloruro de benzalconio (BAC), EDTA, trometamol, anestésicos locales, etc., para aumentar la permeabilidad de la barrera epitelial.
Iontoforesis: Técnica que utiliza un gradiente eléctrico para mover moléculas de riboflavina cargadas a través del epitelio.
Aumento de la concentración de riboflavina: A veces se utilizan soluciones con concentración aumentada del 0.1% al 0.25–0.5%.
No se ha establecido un protocolo estandarizado, y se utilizan diversas soluciones de riboflavina y aditivos en diferentes estudios. Actualmente, no existe un método Epi-on estándar recomendado 1).
Una revisión sistemática del método Epi-on mostró que la UDVA mejoró en 0.22–0.28 logMAR a los 3–12 meses después de CXL. Sin embargo, los cambios en la CDVA y la reducción de Kmax no fueron estadísticamente significativos.
Algunos estudios comparativos encontraron diferencias en la reducción de Kmax entre los grupos Epi-off y Epi-on. En un estudio de Al Fayez et al. (seguimiento de 36 meses), la Kmax disminuyó -2.4 D en el grupo Epi-off, mientras que aumentó +1.1 D en el grupo Epi-on (P < 0.0001) 1). Estos resultados sugieren que la eficacia del método Epi-on puede ser inferior a la del método Epi-off 1).
Los estudios comparativos muestran consistentemente menos dolor con el método Epi-on. En un estudio de 70 pacientes, la puntuación media de dolor en una escala de 1 a 5 fue de 2 en el grupo Epi-on y de 4 en el grupo Epi-off (P = 0.0035).
| Parámetro | Método Epi-off | Método Epi-on |
|---|---|---|
| Cambio en Kmax | Aplanamiento significativo | Efecto limitado |
| CDVA | Mejora significativa | Mejora no clara |
Un metaanálisis que incluyó 8 estudios comparativos no encontró diferencias significativas en UDVA y CDVA al año de seguimiento. Sin embargo, la reducción del valor K medio fue significativamente mayor con el método Epi-off (diferencia de medias estandarizada 0.28, P = 0.03). La diferencia fue aún mayor al comparar con el método Epi-on mediante iontoforesis (diferencia de medias estandarizada 0.43, P = 0.01).
El ensayo KERALINK fue un ECA que incluyó a 60 pacientes de 10 a 16 años con queratocono progresivo 3). En el grupo CXL, la K2 (queratometría más curva) a los 18 meses fue de 49.7 ± 3.8 D, en comparación con 53.4 ± 5.8 D en el grupo de tratamiento estándar, con una diferencia de medias ajustada de -3.0 D (IC 95%: -4.9 a -1.1, P = 0.002), significativamente mejor en el grupo CXL 3). La progresión ocurrió en el 7% del grupo CXL frente al 43% del grupo de tratamiento estándar, y el CXL redujo el riesgo de progresión en un 90% (OR 0.1, P = 0.004) 3).
El CXL detiene la progresión del queratocono en la mayoría de los pacientes jóvenes. El CXL debe considerarse como tratamiento de primera línea en la enfermedad progresiva 3).
En un estudio de cohorte prospectivo con seguimiento a 5 años de 78 ojos pediátricos, el grupo Epi-off logró un aplanamiento corneal medio de 3.18 D, mientras que el grupo Epi-on acelerado logró solo 0.09 D. Se observó progresión en el 9.4% (3/32 ojos) del grupo Epi-on acelerado, pero no se observó progresión en el grupo Epi-off a los 5 años.
En la actualidad, se ha acumulado evidencia de que el método Epi-off es superior en términos de aplanamiento corneal y supresión de la progresión 1). En particular, los datos a largo plazo muestran que la supresión de la progresión persiste durante 5 años con Epi-off, mientras que con Epi-on se observan algunos casos de progresión. Por otro lado, Epi-on tiene la ventaja de menos dolor y una recuperación más rápida. También hay informes de que el método Epi-on mejorado químicamente es equivalente a Epi-off en la reducción del valor K en comparación con el método de iontoforesis. La elección final de la técnica debe hacerse caso por caso.
Complicaciones del método Epi-off
Opacidad corneal: Aparece 1-2 meses después de la cirugía y generalmente se resuelve en 6-12 meses. Se ha reportado una incidencia de cicatrización estromal permanente de hasta el 8.6% 1).
Queratitis infecciosa: Reportada en el 0.0017% de los casos. Todos fueron procedimientos Epi-off 1).
Infiltrados estériles: Aparecen temprano después de la cirugía y se resuelven con gotas de esteroides 1).
Defecto epitelial persistente: La cicatrización epitelial retardada puede suponer un riesgo de fusión corneal.
Complicaciones del método Epi-on
Hiperemia y sensación de cuerpo extraño: En su mayoría son hallazgos transitorios que se resuelven dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía.
Fotofobia: Reportada como un síntoma transitorio temprano.
Daño epitelial corneal: En ensayos de Epi-on acelerado, se ha reportado queratitis actínica con queratopatía superficial punteada difusa.
Tendencia general: La opacidad, la cicatrización y la infección microbiana solo se han reportado en estudios del método Epi-off.
Otras complicaciones incluyen edema corneal, hipermetropía por aplanamiento corneal excesivo y daño endotelial 1). El riesgo de daño endotelial aumenta cuando se aplica irradiación UVA en córneas de menos de 400 μm de espesor. Se observa una disminución transitoria del recuento de células endoteliales, pero generalmente se normaliza en 6 meses 2).
CXL utiliza riboflavina como fotosensibilizador para inducir fotopolimerización localizada en el estroma corneal, aumentando los enlaces bioquímicos entre las fibras de colágeno 2). Esto endurece la córnea estructuralmente débil y suprime la progresión de la ectasia.
La irradiación con luz UVA (365 nm) excita la riboflavina, produciendo especies reactivas de oxígeno. Estas especies forman nuevos enlaces covalentes entre las moléculas de colágeno, lo que aumenta el diámetro de las fibras de colágeno y el espacio entre fibras. Este cambio se concentra en los 300 μm anteriores del estroma corneal.
El epitelio corneal actúa como barrera para la penetración de riboflavina. En el método Epi-off, la eliminación del epitelio permite que la riboflavina llegue directamente al estroma corneal. En el método Epi-on, la cantidad de riboflavina que atraviesa el epitelio es limitada, por lo que la formación de entrecruzamiento en el estroma se reduce y la eficacia puede disminuir 1). Los aditivos químicos y la iontoforesis son intentos para superar esta limitación, pero no se ha establecido un método estandarizado 1).
Parámetros biomecánicos como el factor de resistencia corneal y la histéresis corneal muestran pequeños cambios después de CXL, pero las variables personalizadas derivadas del mismo dispositivo han mostrado cambios que sugieren endurecimiento 2).
El ensayo KERALINK fue un ECA dirigido a pacientes jóvenes con queratocono de 10 a 16 años, que mostró que CXL detuvo la progresión del queratocono en la mayoría de los pacientes jóvenes a los 18 meses 3). La tasa de progresión fue del 7% en el grupo CXL frente al 43% en el grupo de tratamiento estándar, lo que representa una reducción del 90% en el riesgo de progresión 3). Estos resultados respaldan la consideración temprana de CXL como tratamiento de primera línea, especialmente en pacientes jóvenes con progresión rápida 3).
