Кросслинкинг роговичного коллагена (CXL) — это процедура, в которой рибофлавин (витамин B₂) используется в качестве фотосенсибилизатора, а УФА-свет с длиной волны 365 нм облучает строму роговицы, увеличивая поперечные связи между коллагеновыми волокнами 2). Первый клинический отчет о прогрессирующем кератоконусе был опубликован в 2003 году 1), и с тех пор метод получил широкое распространение.
FDA одобрило CXL для прогрессирующего кератоконуса и эктазии роговицы после рефракционной хирургии у пациентов в возрасте от 14 до 65 лет 2). Основная цель CXL — остановить прогрессирование эктазии роговицы; улучшение оптических свойств роговицы является вторичным эффектом 2).
CXL включает два основных подхода: метод Epi-off (с удалением эпителия), при котором удаляется эпителий роговицы, и метод Epi-on (трансэпителиальный), при котором эпителий сохраняется.
Метод Epi-off
Поглощение рибофлавина: Удаление эпителия обеспечивает хорошее поглощение рибофлавина и УФА.
Эффект: Уплотнение и уплощение роговицы более выражены, контроль прогрессирования отличный 1).
Боль : Послеоперационная боль сильная, восстановление зрения занимает время.
Метод Epi-on
Восстановление : Быстрое возвращение к ношению контактных линз.
Боль : Короткая продолжительность дискомфорта.
Риски : Низкий риск инфекции роговицы и помутнения, но эффективность может быть ниже, чем у метода Epi-off1).
| Пункт | Содержание |
|---|---|
| Показания | Прогрессирующий кератоконус, пост-LASIK эктазия роговицы |
| Противопоказания | Активная инфекция, герпес простой/HZV в анамнезе, рубец стромы роговицы |
| Толщина роговицы | Рекомендуется ≥ 400 мкм после удаления эпителия |
Определение прогрессирования не унифицировано, но обычно определяется увеличением Kmax ≥ 1 D, увеличением средней преломляющей силы роговицы, увеличением рефракционного астигматизма ≥ 1 D или уменьшением толщины роговицы ≥ 10% в течение 12–18 месяцев1). При наличии в анамнезе герпетического кератита следует соблюдать осторожность из-за риска реактивации вируса под воздействием УФА-излучения2).
Традиционно толщина роговицы менее 400 мкм после удаления эпителия считалась противопоказанием к CXL. Однако был описан протокол с использованием гипотонического раствора рибофлавина для набухания роговицы до более 400 мкм перед УФА-облучением (протокол sub400) 2). Сообщается о протоколе с индивидуальной коррекцией времени УФ-облучения для случаев с толщиной роговицы 200–400 мкм 2). При методе Epi-on оценивается толщина роговицы, включая эпителий, поэтому даже случаи с толщиной менее 400 мкм после удаления эпителия могут быть кандидатами на лечение.
Стандартный метод Epi-off называется Дрезденским протоколом и выполняется следующим образом 1).
Для удаления эпителия также может использоваться PTK (фототерапевтическая кератэктомия). Также используется суспензия рибофлавина на HPMC без декстрана. Препараты на основе HPMC имеют преимущество в уменьшении интраоперационной дегидратации роговицы 1).
Также были опробованы ускоренные протоколы с увеличением интенсивности облучения и сокращением времени облучения. При сохранении общей энергии 5,4 Дж/см² используются схемы, например, 9 мВт/см² в течение 10 минут или 30 мВт/см² в течение 3 минут. Некоторые исследования сообщают об эффективности, эквивалентной стандартному методу, в то время как другие сообщают о меньшем уплощении или упрочнении роговицы; результаты неоднозначны 1).
Стандартный Дрезденский CXL останавливает прогрессирование кератоконуса (основная цель лечения). Мета-анализ 75 статей с периодом наблюдения не менее 36 месяцев показал улучшение некорригированной остроты зрения, позднее снижение преломляющей силы роговицы и некоторое уменьшение астигматизма 2).
В исследовании FDA фазы III (205 пациентов) в группе, леченной по Дрезденскому протоколу, Kmax снизился на 1,6 ± 4,2 D через год по сравнению с исходным уровнем, тогда как в контрольной группе прогрессирование продолжалось 2). В исследовании эктазии роговицы после LASIK (179 пациентов) Kmax в группе лечения снизился на 0,7 ± 2,1 D 2).
В проспективном РКИ Wittig-Silva и соавт. Kmax в группе лечения значительно уплощился (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002), тогда как в контрольной группе прогрессировал (+1,28 D, P < 0,001). Длительное наблюдение показало, что уплощение сохранялось через 4 года 1).
Ускоренный протокол сокращает время лечения за счет увеличения интенсивности облучения и уменьшения времени воздействия, но доказательства противоречивы1). Некоторые исследования показывают клинические параметры, эквивалентные стандартному методу, в то время как другие сообщают о меньшем уплощении или упрочнении роговицы. Исследования, сравнивающие ускоренный метод Epi-on и стандартный метод Epi-off, показали эквивалентную эффективность, но данные ограничены.
При методе Epi-on рибофлавин проникает в строму роговицы при сохранении роговичного эпителия. Роговичный эпителий гидрофобен, поэтому проникновение рибофлавина затруднено, и для усиления проникновения используются следующие методы1).
Химические добавки: Добавляют бензалкония хлорид (BAC), ЭДТА, трометамол, местные анестетики и т.д. для повышения проницаемости эпителиального барьера.
Ионофорез: Метод, использующий электрический градиент для перемещения заряженных молекул рибофлавина через эпителий.
Увеличение концентрации рибофлавина: Иногда используются растворы с повышенной концентрацией с 0,1% до 0,25–0,5%.
Стандартизированный протокол не установлен, и в разных исследованиях используются различные растворы рибофлавина и добавки. В настоящее время не существует рекомендуемого стандартного метода Epi-on1).
В систематическом обзоре метода Epi-on через 3–12 месяцев после CXL UDVA улучшился на 0,22–0,28 logMAR. Однако изменения CDVA и уменьшение Kmax не были статистически значимыми.
Некоторые сравнительные исследования показали разницу в уменьшении Kmax между группами Epi-off и Epi-on. В исследовании Al Fayez и соавт. (наблюдение 36 месяцев) Kmax в группе Epi-off снизился на -2,4 D, тогда как в группе Epi-on увеличился на +1,1 D (P < 0,0001)1). Такие результаты указывают на то, что эффективность метода Epi-on может быть ниже, чем метода Epi-off1).
Сравнительные исследования последовательно показывают меньшую боль при методе Epi-on. В исследовании с участием 70 пациентов среднее значение по шкале боли от 1 до 5 составило 2 в группе Epi-on и 4 в группе Epi-off (P = 0,0035).
| Показатель | Метод Epi-off | Метод Epi-on |
|---|---|---|
| Изменение Kmax | Значительное уплощение | Эффект ограничен |
| CDVA | Значительное улучшение | Улучшение неясно |
Мета-анализ, включающий 8 сравнительных исследований, не выявил значимых различий в UDVA и CDVA через 1 год наблюдения. Однако снижение среднего значения K было значительно больше при методе Epi-off (стандартизированная средняя разница 0,28, P = 0,03). При сравнении с методом Epi-on с использованием ионофореза разница была еще больше (стандартизированная средняя разница 0,43, P = 0,01).
Исследование KERALINK представляет собой РКИ с участием 60 пациентов в возрасте 10–16 лет с прогрессирующим кератоконусом 3). В группе CXL через 18 месяцев K2 (крутая кератометрия) составила 49,7 ± 3,8 D по сравнению с 53,4 ± 5,8 D в группе стандартного лечения, скорректированная средняя разница -3,0 D (95% ДИ: -4,9 до -1,1, P = 0,002) в пользу группы CXL 3). Прогрессирование наблюдалось у 7% в группе CXL против 43% в группе стандартного лечения, и CXL снизил риск прогрессирования на 90% (ОШ 0,1, P = 0,004) 3).
CXL останавливает прогрессирование кератоконуса у подавляющего большинства молодых пациентов. CXL следует рассматривать как терапию первой линии при прогрессирующем заболевании 3).
В проспективном когортном исследовании с 5-летним наблюдением 78 глаз педиатрических пациентов в группе Epi-off было достигнуто среднее уплощение роговицы на 3,18 D, тогда как в группе ускоренного Epi-on — только 0,09 D. В группе ускоренного Epi-on прогрессирование наблюдалось в 9,4% (3/32 глаза), тогда как в группе Epi-off через 5 лет прогрессирования не было.
На данный момент накапливаются доказательства того, что метод Epi-off превосходит по уплощению роговицы и контролю прогрессирования 1). В частности, долгосрочные данные показывают, что метод Epi-off сохраняет контроль прогрессирования через 5 лет, тогда как при методе Epi-on в некоторых случаях наблюдается прогрессирование. С другой стороны, метод Epi-on имеет преимущества: меньшая боль и более быстрое восстановление. Согласно некоторым сообщениям, метод Epi-on с химическими добавками был эквивалентен методу Epi-off в отношении снижения значения K по сравнению с ионофорезом. Окончательный выбор метода должен определяться индивидуально для каждого случая.
Осложнения метода Epi-off
Помутнение роговицы (хейз): появляется через 1–2 месяца после операции и обычно исчезает через 6–12 месяцев. Частота образования постоянных стромальных рубцов может достигать 8,6% 1).
Инфекционный кератит: инфекционный кератит был зарегистрирован в 0,0017% случаев. Все случаи относились к методу Epi-off 1).
Асептический инфильтрат: появляется в раннем послеоперационном периоде и исчезает при применении стероидных глазных капель 1).
Персистирующий дефект эпителия: замедленное заживление эпителия может представлять риск расплавления роговицы.
Осложнения метода Epi-on
Гиперемия и ощущение инородного тела: часто преходящие явления, исчезающие в течение 24 часов после операции.
Светобоязнь: сообщается как ранний преходящий симптом после операции.
Нарушения эпителия роговицы: в исследованиях ускоренного метода Epi-on сообщалось об актиническом кератите с диффузной поверхностной точечной кератопатией.
Общая тенденция: помутнение, рубцы и микробные инфекции сообщались только в исследованиях метода Epi-off.
Другие осложнения включают отек роговицы, гиперметропизацию из-за чрезмерного уплощения роговицы и повреждение эндотелия 1). Риск повреждения эндотелия повышается при облучении УФА роговицы толщиной менее 400 мкм. Наблюдается временное снижение количества эндотелиальных клеток, которое обычно нормализуется в течение 6 месяцев 2).
CXL использует рибофлавин в качестве фотосенсибилизатора для индукции локальной фотополимеризации в строме роговицы, увеличивая биохимические связи между коллагеновыми волокнами 2). Это упрочняет структурно слабую роговицу и подавляет прогрессирование эктазии.
Облучение UVA-светом (365 нм) возбуждает рибофлавин, генерируя активные формы кислорода. Активные формы кислорода образуют новые ковалентные связи между молекулами коллагена, что приводит к увеличению диаметра коллагеновых волокон и межфибриллярного расстояния. Это изменение сосредоточено в передних 300 мкм стромы роговицы.
Эпителий роговицы действует как барьер проницаемости для рибофлавина. При методе Epi-off удаление эпителия позволяет рибофлавину напрямую достигать стромы. При методе Epi-on количество рибофлавина, проходящего через эпителий, ограничено, что снижает образование сшивок в строме и может уменьшить эффективность 1). Химические добавки и ионофорез являются попытками преодолеть это ограничение, но стандартизированный метод не установлен 1).
Биомеханические параметры, такие как фактор сопротивления роговицы и гистерезис роговицы, показывают небольшие изменения после CXL, но пользовательские переменные, полученные из того же прибора, демонстрируют изменения, указывающие на упрочнение 2).
Исследование KERALINK, РКИ у молодых пациентов с кератоконусом в возрасте 10–16 лет, показало, что CXL останавливает прогрессирование кератоконуса у большинства молодых пациентов через 18 месяцев 3). Частота прогрессирования составила 7% в группе CXL против 43% в группе стандартного лечения, что снижает риск прогрессирования на 90% 3). Эти результаты подтверждают, что CXL следует рассматривать на ранней стадии в качестве терапии первой линии, особенно у молодых пациентов с быстрым прогрессированием 3).
