Дистрофия роговицы Тиля-Бенке

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Дистрофия роговицы Тиля-Бенке (TBCD) — это аутосомно-доминантная дистрофия слоя Боумена, вызванная мутацией Arg555Gln в гене TGFBI.
• Характеризуется помутнением роговицы в виде сот и рецидивирующими эрозиями эпителия.
• При ОКТ переднего сегмента характерным признаком является зубчатый узор мембраны Боумена.
• Извитые коллагеновые волокна (curly collagen fibers) при электронной микроскопии специфичны для TBCD.
• ФТК (фототерапевтическая кератэктомия) является терапией первой линии, но возможны рецидивы.
• Дистрофия роговицы Рейса-Бюклерса (RBCD) отличается генетической мутацией и рассматривается как отдельное заболевание.

1. Что такое дистрофия роговицы Тиля-Бенке?

Дистрофия роговицы Тиля-Бенке (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), также называемая сотовой дистрофией роговицы, является одной из эпителиально-стромальных TGFBI-ассоциированных дистрофий роговицы. Наследование аутосомно-доминантное, и мутация Arg555Gln (R555Q) в гене TGFBI, расположенном на хромосоме 5q31, является основной причинной мутацией ^1,2.

TBCD — прогрессирующее двустороннее заболевание. На начальных этапах поражается слой Боумена в центральной части роговицы, а с возрастом процесс распространяется на периферию роговицы и глубокие слои стромы. Это крайне редкое заболевание с неизвестной распространенностью; современная литература ограничена сериями случаев и отдельными клиническими наблюдениями ¹.

Классификация TGFBI-ассоциированных дистрофий роговицы

Мутации в гене TGFBI могут приводить к различным клиническим проявлениям даже при различии в одном аминокислотном сайте. В пересмотренной классификации IC3D 2015 года была создана новая анатомическая подкатегория — эпителиально-стромальные TGFBI-ассоциированные дистрофии, которая была сохранена в IC3D Edition 3 2024 года ^1,2.

Дистрофия	Мутация
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Гранулярная 1 типа	Arg555Trp
Решетчатая 1 типа	Arg124Cys

Q В чем разница между TBCD и дистрофией роговицы Рейс-Бюклерса (RBCD)?

A

TBCD и RBCD являются дистрофиями слоя Боумена, вызванными мутациями гена TGFBI, и ранее их путали, но после пересмотра с помощью световой и электронной микроскопии Küchle и соавт. (1995) теперь их различают как отдельные заболевания³. Типичная мутация для TBCD — Arg555Gln, для RBCD — Arg124Leu². Клинически RBCD имеет более агрессивное течение с нерегулярными, четко очерченными помутнениями. TBCD характеризуется помутнениями в виде сот и зубчатым рисунком^3,4. При электронной микроскопии в TBCD обнаруживаются изогнутые коллагеновые волокна, а в RBCD — палочковидные тела³. Генетическое тестирование полезно для окончательного диагноза.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

• Боль : Боль, связанная с рецидивирующими эрозиями эпителия роговицы с детства. Частота рецидивирующих эрозий уменьшается с возрастом.
• Снижение остроты зрения : с возрастом помутнение роговицы усиливается, что приводит к нарушению зрения.

Клинические признаки (находки врача при осмотре)

• Сотовое помутнение роговицы : на ранних стадиях наблюдаются изолированные точечные помутнения в мембране Боумена, которые постепенно прогрессируют до симметричного субэпителиального помутнения в виде сот. У взрослых помутнение распространяется от поверхностных слоев к глубоким и доходит до периферической роговицы^1,3.
• Зубчатый паттерн : на ОКТ переднего сегмента в мембране Боумена определяется зубчатый паттерн (sawtooth pattern) средней отражательной способности. Это контрастирует с четко очерченными гиперрефлективными полосами при RBCD и характерно для TBCD⁴.
• Неровные возвышения на поверхности роговицы : при биомикроскопии с щелевой лампой наблюдаются неровности поверхности роговицы.

3. Причины и факторы риска

Причины

Ген TGFBI кодирует индуцированный TGFβ белок (кератоэпителин), участвующий в миграции, адгезии, дифференцировке и росте клеток. Считается, что мутация Arg555Gln приводит к продукции агрегированного кератоэпителина, который аномально откладывается в ткани роговицы².

Наиболее распространенной мутацией TBCD является Arg555Gln, но также сообщалось о других мутациях, таких как Met502Val/Arg555Gln и Gly623_His626del².

Тип наследования

Наследование аутосомно-доминантное. Родитель с мутацией передает ее ребенку с вероятностью 50%.

Генетическое консультирование

Поскольку TBCD наследуется аутосомно-доминантно, важно проверить семейный анамнез. Для окончательной диагностики полезно генетическое тестирование гена TGFBI. Частота рецидивирующих эрозий роговицы имеет тенденцию к снижению с возрастом, но помутнение роговицы постепенно прогрессирует, поэтому необходимы регулярные осмотры офтальмолога.

4. Диагностика и методы обследования

Визуализирующие исследования

Щелевая биомикроскопия: выявляются ячеистые субэпителиальные помутнения. На ранней стадии они видны как изолированные пятнистые помутнения¹.

ОКТ переднего сегмента: наблюдается зубчатый паттерн (sawtooth pattern) средней отражательной способности, распространяющийся к эпителиальной стороне мембраны Боумена. Он отличается от четко очерченной гиперрефлективной полосы RBCD нечеткими границами, что полезно для неинвазивной дифференциации in vivo⁴.

Конфокальная микроскопия: визуализирует нерегулярные рефлективные отложения в слое Боумена и эпителии¹.

Патологическое и генетическое исследование

Электронная микроскопия: извитые коллагеновые волокна (curly collagen fibers) являются патогномоничным признаком TBCD. При RBCD обнаруживаются палочковидные тельца (rod-shaped bodies), что позволяет дифференцировать³.

Генетическое тестирование: подтверждение мутации Arg555Gln в гене TGFBI. Это наиболее полезно для окончательного диагноза^1,2.

Световая микроскопия: слой Боумена замещается фиброцеллюлярным паннусом, который положителен при окрашивании трихромом по Массону³.

Дифференциальная диагностика

Дифференциация с RBCD наиболее важна, так как клинические картины схожи, поэтому генетическое тестирование обязательно. Решетчатая дистрофия роговицы 1-го типа проявляется линейными помутнениями из-за отложений амилоида, а гранулярная дистрофия роговицы 1-го типа — стекловидными гранулярными помутнениями. Обе являются мутациями гена TGFBI, но в разных участках.

Q Что такое извитые коллагеновые волокна (curly collagen fibers)?

A

Извитые коллагеновые волокна (curly collagen fibers) — это специфическая находка при электронной микроскопии TBCD. Они имеют морфологию, отличную от нормальных коллагеновых волокон, и накапливаются в ткани TBCD. При RBCD специфическими являются палочковидные тельца (rod-shaped bodies), и это различие в электронно-микроскопической картине помогает дифференцировать два заболевания. Однако электронная микроскопия клинически нелегко выполнима, поэтому для окончательного диагноза рекомендуется генетическое тестирование TGFBI.

5. Стандартное лечение

Консенсус по оптимальному лечению TBCD отсутствует.

Консервативное лечение

При рецидивирующих эрозиях роговичного эпителия применяются частые инстилляции искусственной слезы, гипертонические солевые капли и защита с помощью лечебных контактных линз.

ФТК (терапевтическая лазерная кератэктомия)

ФТК является терапией первой линии. Она удаляет помутнения роговицы и улучшает зрение. В исследовании Hieda и соавт. (2013) с участием 5 генетически подтвержденных случаев TBCD (10 глаз) средняя logMAR острота зрения с коррекцией улучшилась на −0,55, и была достигнута стабильная в среднесрочной перспективе острота зрения и прозрачность роговицы. Однако после ФТК возникают рецидивы; в том же исследовании рецидив центрального поверхностного помутнения наблюдался на 5 из 10 глаз, причем на 4 глазах сопровождался снижением остроты зрения на 2 и более строки ⁵. Поскольку за одну ФТК удаляется около 50 мкм стромы роговицы, количество процедур ограничено ².

Трансплантация роговицы

При повторных рецидивах после ФТК в зависимости от глубины помутнения показана поверхностная или глубокая послойная кератопластика. Даже после трансплантации роговицы возможен рецидив в поверхностных слоях стромы трансплантата, покрытых эпителием хозяина. При повторных рецидивах с отложениями в глубоких слоях стромы требуется сквозная кератопластика ^1,2.

Трансплантация мембраны Боумена

В последние годы трансплантация мембраны Боумена донора (onlay-трансплантат) была описана как перспективное хирургическое вмешательство. Она менее инвазивна, чем традиционная послойная кератопластика, сохраняет больше ткани роговицы реципиента и снижает риск рецидивов и осложнений со стороны трансплантата.

Предостережения при лечении

Частота рецидивов после ФТК и трансплантации роговицы высока, и может потребоваться несколько процедур. При дистрофиях, связанных с TGFBI, аномальный белок происходит из эпителия роговицы, поэтому даже при выборе поверхностной трансплантации возможен рецидив на стыке эпителия и трансплантата. Количество процедур ФТК ограничено толщиной роговицы, поэтому важно плановое ведение с учетом будущих вариантов лечения.

6. Патофизиология и подробный патогенез

Аномальное отложение кератоэпителина

Кератоэпителин, продукт гена TGFBI, из-за мутаций образует агрегированные белки, которые откладываются в ткани роговицы. Каждая мутация формирует разные агрегаты, поэтому даже при одной и той же мутации гена TGFBI клиническая картина может различаться. При TBCD отложения имеют вид волнистых коллагеновых волокон (curly collagen fibers), а при RBCD — палочковидных телец (rod-shaped bodies) ^2,3.

Нарушение аутофагии

Выдвинута гипотеза, что нарушение аутофагии приводит к накоплению мутантного белка TGFBI в фибробластах роговицы. В норме ненужные белки расщепляются путем аутофагии, но при нарушении этого механизма аномальные белки накапливаются, и помутнение роговицы прогрессирует ².

Гистологические находки

Толщина эпителиального слоя становится неравномерной, отмечаются частичные дефекты базального слоя эпителия. Между эпителием и стромой образуется зубчатая фиброзная ткань. Мембрана Боумена замещается фиброзно-клеточным паннусом, который дает положительное окрашивание по Массону трихромом ³.

Q Какова частота рецидивов после ФТК?

A

Рецидив после ФТК неизбежен, но его сроки различаются в зависимости от гомозиготности или гетерозиготности мутации. В исследовании Hieda и соавт. с участием 5 пациентов (10 глаз) с генетически подтвержденным TBCD средняя logMAR BCVA улучшилась на −0,55, при этом у 5 из 10 глаз наблюдался рецидив центрального поверхностного помутнения, из них у 4 глаз произошло снижение остроты зрения на две и более строки ⁵. У гетерозигот течение до рецидива относительно медленное, и случаи, требующие повторного лечения, редки. С другой стороны, у гомозигот рецидив возникает через 1–2 года после операции, и часто требуются повторные ФТК или трансплантация роговицы ². Рецидив происходит на поверхности эпителиальной репарации после ФТК, то есть на границе между эпителием и стромой.

Отказ от ответственности за медицинскую информацию

Содержание данной статьи предназначено для информирования медицинских специалистов и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения. Клинические решения в зависимости от состояния пациента должен принимать лечащий врач.

8. Ссылки

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

---