Метаболическая кератопатия (metabolic keratopathy) — это общее название группы заболеваний, при которых вследствие метаболических нарушений возникают структурные и функциональные изменения роговицы. Аномальное накопление продуктов обмена (белков, углеводов, липидов) в ткани роговицы нарушает ее прозрачность.
Она включает как наследственные метаболические заболевания, обусловленные врожденным дефицитом ферментов, так и приобретенные нарушения метаболизма, типичным представителем которых является диабет. Большинство наследственных метаболических заболеваний наследуются по аутосомно-рецессивному типу и вызваны дефицитом одного фермента.
Ее иногда путают с дистрофиями роговицы, но она отличается следующими признаками:
Поражение распространяется не только на центральную часть роговицы, но и на периферию.
Изменения происходят в нескольких слоях роговицы
Имеет тенденцию прогрессировать с течением времени
Диабетическая кератопатия является наиболее частой метаболической кератопатией в клинической практике, встречающейся у 47–64% пациентов с диабетом 3).
QВ чем разница между метаболической кератопатией и дистрофией роговицы?
A
Дистрофия роговицы является первичной аномалией ткани роговицы, поражающей в основном центральную часть роговицы. Метаболическая кератопатия, напротив, представляет собой изменение роговицы вследствие системного метаболического нарушения, с обширными поражениями, включающими периферию роговицы, и затрагивает несколько слоев. Часто сопровождается системными симптомами.
Субъективные симптомы метаболической кератопатии зависят от основного заболевания и степени поражения роговицы. Легкие отложения часто протекают бессимптомно. При прогрессировании отмечается снижение зрения.
При диабетической кератопатии из-за снижения чувствительности роговицы симптомы могут остаться незамеченными. Могут возникать симптомы сухого глаза (ощущение сухости, инородного тела) 2). При повреждении эпителия роговицы пациенты жалуются на боль, слезотечение и светобоязнь.
При цистинозе характерны выраженная светобоязнь и блефароспазм вследствие кристаллических отложений в роговице.
Каждое метаболическое заболевание имеет характерные признаки роговицы.
Заболевание
Признаки роговицы
Слой отложения
Болезнь Фабри
Вертициллятная роговица
Базальный слой эпителия
Болезнь Вильсона
Кольцо Кайзера-Флейшера
Мембрана Десцемета
Цистиноз
Игольчатые кристаллы
Вся толщина
Признаки диабетической кератопатии разнообразны. Типичными являются точечная поверхностная кератопатия, стойкие дефекты эпителия роговицы и отек роговицы3). Наблюдается снижение плотности эндотелиальных клеток роговицы и увеличение полиморфизма1). При конфокальной микроскопии выявляется снижение плотности нервных волокон роговицы, укорочение их длины и уменьшение плотности ветвления2).
При мукополисахаридозе типы I (синдром Гурлера) и VI вызывают диффузное помутнение всей роговицы. Причиной является отложение мукополисахаридов в строме роговицы, при этом мембрана Боумена и эндотелий сохраняются. При типах II и III помутнение роговицы, как правило, отсутствует.
При болезни Фабри примерно с 6-летнего возраста на уровне базального слоя эпителия роговицы появляется сероватая завихренная пигментация (вертициллятная роговица). Помутнение роговицы встречается с частотой 50–80% и часто наблюдается также у женщин-носительниц. Отложения напоминают те, что вызываются антиаритмическим препаратом амиодароном.
При болезни Вильсона на уровне мембраны Десцемета по всей окружности периферической роговицы обнаруживается желтое отложение меди (кольцо Кайзера-Флейшера). Оно встречается у 80–90% пациентов и имеет высокую диагностическую ценность.
При цистинозе с помощью щелевой лампы можно наблюдать кристаллы цистина в роговице, начиная с возраста 16 месяцев. Они начинаются в периферической передней строме и распространяются на всю толщину.
Метаболическая кератопатия подразделяется на врожденную и приобретенную.
Врожденные нарушения обмена веществ
Лизосомные болезни накопления: включают мукополисахаридозы, липидозы (болезнь Фабри, болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика), муколипидозы и цистиноз. Дефицит ферментов приводит к накоплению субстратов в тканях всего организма.
Нарушения липидного обмена: дефицит ЛХАТ, болезнь Танжье, дистрофия роговицы Шнайдера и др. Липиды и холестерин откладываются в строме роговицы.
Нарушения обмена аминокислот: тирозинемия 2 типа вызывает псевдодендритные поражения роговицы. При алкаптонурии наблюдается коричневатое окрашивание роговицы в виде масляных капель.
Нарушения обмена меди: при болезни Вильсона нарушение синтеза церулоплазмина приводит к отложению меди во всем организме. Аутосомно-рецессивное наследование, проявляется в возрасте 10–20 лет.
Приобретенные нарушения обмена веществ
Сахарный диабет: наиболее частый. Хроническая гипергликемия повреждает эпителий, нервы, строму и эндотелий роговицы3).
Хроническая почечная недостаточность: метастатическая кальцификация и хроническое воспаление приводят к отложению солей кальция в роговице, вызывая лентовидную кератопатию4). Утечка из сосудистой сети лимба является механизмом отложения4).
Гиперлипидемия: если у лиц моложе 40 лет наблюдается отложение липидов (ювенильная дуга) в области лимба роговицы, следует заподозрить семейную гиперхолестеринемию.
QКак часто возникают поражения роговицы у пациентов с диабетом?
A
Сообщается, что диабетическая кератопатия возникает у 47–64% пациентов с диабетом3). Она проявляется в различных формах: эпителиальные нарушения, нейропатия, эндотелиальная дисфункция и др. Кератопатия может предшествовать ретинопатии или возникать одновременно, и они не обязательно синхронны1).
Щелевая биомикроскопия : оценка формы, цвета, распределения и глубины отложений. Обязательна для подтверждения специфических признаков заболеваний, таких как вихревидная кератопатия при болезни Фабри или кольцо Кайзера-Флейшера при болезни Вильсона.
Конфокальная микроскопия : полезна для оценки нервных волокон роговицы. При диабетической кератопатии снижение плотности нервных волокон может предшествовать ретинопатии2). При болезни Фабри можно обнаружить внутриклеточные включения.
Оптическая когерентная томография переднего отрезка (ОКТ) : используется для оценки толщины роговицы и наблюдения за кристаллическими отложениями при цистинозе.
Исследование эндотелиальных клеток роговицы : у пациентов с диабетом наблюдается снижение плотности эндотелиальных клеток и увеличение полиморфизма1).
Биохимический анализ крови : уровень глюкозы, HbA1c (диабет), сывороточная медь и церулоплазмин (болезнь Вильсона), липидный профиль (нарушение липидного обмена).
Измерение активности ферментов : анализ лейкоцитарных ферментов, таких как α-галактозидаза (болезнь Фабри), α-L-идуронидаза (MPS I) и др.
Генетическое тестирование : полезно для окончательной диагностики каждого метаболического заболевания.
Анализ мочи : определение гликозаминогликанов в моче (скрининг мукополисахаридозов), уровень цистина в лейкоцитах (цистиноз).
Основой лечения является терапия основного заболевания и ведение роговичных нарушений.
Лечение основного заболевания
Диабет : строгий контроль уровня глюкозы в крови имеет первостепенное значение.
Болезнь Фабри: проводится ферментозаместительная терапия препаратами α-галактозидазы. Это может уменьшить внешний вид завихрений роговицы.
Мукополисахаридоз: проводится ферментозаместительная терапия в зависимости от типа заболевания.
Болезнь Вильсона: проводится медикаментозная терапия для снижения уровня меди в сыворотке крови или трансплантация печени.
Цистиноз: пероральный прием цистеамина предотвращает прогрессирование поражения почек и нарушений роста. Однако на отложения цистина в роговице он не влияет.
Ведение нарушений роговицы
Искусственные слезы: используйте препараты без консервантов. Эффективны при диабетической сухости глаз.
Лечебные контактные линзы: используются при персистирующих дефектах эпителия роговицы.
Лечение роговицы при цистинозе: глазные капли с гидрохлоридом цистеамина эффективны для растворения кристаллов цистина и уменьшения светобоязни, но не одобрены в Японии.
Трансплантация роговицы: показана при выраженном помутнении роговицы. При МПС I и VI типа трансплантация роговицы может быть эффективной.
В качестве местного лечения диабетической кератопатии комбинация субстанции P и IGF-1 считается эффективной для улучшения барьерной функции эпителия роговицы и ускорения заживления ран 2). Ценегермин (рекомбинантный NGF) является вариантом лечения нейротрофической кератопатии 2).
Для поражений роговицы при тирозинемии 2 типа наиболее эффективна диета с ограничением тирозина и фенилаланина с младенческого возраста.
QЭффективны ли инсулиновые глазные капли при диабетической кератопатии?
A
В нескольких исследованиях сообщалось об эффективности местных инсулиновых глазных капель при диабетических дефектах эпителия роговицы 2). Они ускоряют заживление ран эпителия роговицы через путь RTK-PI3K/Akt/mTOR. Однако этот метод еще не утвержден в качестве стандартного лечения и находится на стадии клинических испытаний 2).
Диабетическая кератопатия — это состояние, при котором хроническая гипергликемия повреждает все слои роговицы. В ее патогенезе участвуют несколько путей2)3).
Активация полиолового пути: Гипергликемия активирует альдозоредуктазу, что приводит к накоплению сорбитола. Это вызывает повышение осмотического давления и окислительный стресс.
Накопление конечных продуктов гликирования (AGE): Неферментативное гликирование белков способствует сшиванию коллагена роговицы2). Увеличивается жесткость и толщина стромы роговицы1).
Активация пути протеинкиназы C (PKC): Она нарушает регуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки.
Окислительный стресс: Чрезмерная продукция митохондриального супероксида вызывает повреждение ДНК и снижение антиоксидантной способности клеток2).
В эпителии роговицы происходит нарушение плотных контактов, утолщение базальной мембраны и повышение активности слизистого пемфигоида, что снижает барьерную функцию эпителия3). В нервных волокнах роговицы повреждаются тонкие волокна тройничного нерва (Aδ и C), что приводит к снижению чувствительности роговицы3). Потеря нейротрофических факторов затрудняет поддержание гомеостаза эпителия.
Содержание глюкозы в слезной жидкости достигает четырехкратного уровня по сравнению с недиабетиками1). Содержание глюкозы в глубоких слоях стромы роговицы выше, чем в поверхностных, что считается причиной белого помутнения в глубоких слоях стромы1).
В эндотелии роговицы происходит снижение плотности клеток, увеличение полиморфизма и нарушение функции Na⁺/K⁺-АТФазного насоса, что приводит к отеку роговицы3). Высокий уровень HbA1c, длительная продолжительность диабета и прогрессирование диабетической ретинопатии связаны со снижением плотности эндотелиальных клеток3).
Патология роговицы при врожденных нарушениях обмена веществ
При лизосомальных болезнях накопления дефицит фермента приводит к накоплению нерасщепленных субстратов в лизосомах, которые откладываются в кератоцитах стромы роговицы и эпителиальных клетках. При мукополисахаридозах гликозаминогликаны (дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат) накапливаются в строме роговицы, вызывая помутнение. Глаукома возникает из-за повышенного сопротивления оттоку водянистой влаги в канале Шлемма вследствие аномального накопления внеклеточного матрикса в трабекулярной сети.
При болезни Фабри дефицит α-галактозидазы приводит к накоплению глоботриаозилцерамида в базальных клетках эпителия роговицы, образуя спиралевидный рисунок отложений.
При цистинозе мутация в гене цистинозина нарушает транспорт цистина из лизосом, что приводит к накоплению кристаллов цистина в клетках всего организма. Отложение в роговице происходит к 2-летнему возрасту.
QПочему при диабете снижается чувствительность роговицы?
A
При сахарном диабете хроническая гипергликемия повреждает тонкие волокна (Aδ и C) тройничного нерва 3). Активация полиолового пути, накопление AGE и митохондриальная дисфункция приводят к снижению плотности, длины и ветвления нервных волокон роговицы 2). Потеря нейротрофических факторов также способствует снижению чувствительности роговицы.
Было идентифицировано несколько ядерных белков, участвующих в патогенезе диабетической кератопатии, которые привлекают внимание в качестве новых терапевтических мишеней 3).
Экспрессия PPARδ значительно снижена в роговице пациентов с диабетом. Пероральное введение фенофибрата, агониста PPARδ, в течение 30 дней показало регенерацию нервных волокон роговицы, уменьшение отека нервов и улучшение плотности и ширины у 30 пациентов с сахарным диабетом 2 типа 3).
Экспрессия HMGB1 значительно повышена в роговице мышей с диабетом. Ингибирование сигнального пути HMGB1 с помощью мицеллярной формы дикалия глицирризината ускорило заживление ран эпителия и нервов диабетической роговицы 3).
Местное введение ингибитора PTEN bpV(pic) ускорило регенерацию эпителия диабетической роговицы за счет реактивации сигнального пути Akt 3). Также было подтверждено восстановление плотности нервных волокон роговицы и чувствительности роговицы 3).
Местное введение кальцитриола (активного витамина D₃) ускорило заживление ран и реиннервацию диабетической роговицы за счет активации антиоксидантного сигнального пути Nrf2 и ингибирования инфламмасомы NLRP3 2).
Сообщается, что α-липоевая кислота снижает окислительный стресс, воспаление и апоптоз в клетках эпителия роговицы в условиях высокой концентрации глюкозы 2).
Сверхэкспрессия SIRT1 ускорила регенерацию нервов диабетической роговицы за счет повышения уровня miR-182. Сверхэкспрессия SIRT3 улучшила заживление ран роговицы в условиях высокой концентрации глюкозы за счет стимуляции митофагии 3).
Ингибиторы EZH2 (EPZ6438, 3-дезанепланоцин A) подавляли активацию миофибробластов роговицы и фиброз на животных моделях 3).
В будущем предстоит дальнейшее выяснение молекулярных механизмов этих ядерных белков и проверка их эффективности в клинических испытаниях на людях 3).
