先天性代谢异常
溶酶体贮积症：包括黏多糖贮积症、脂质贮积症（法布里病、戈谢病、尼曼-匹克病）、黏脂贮积症和胱氨酸病。酶缺乏导致底物在全身组织中蓄积。
脂质代谢异常：LCAT缺乏症、丹吉尔病、施奈德角膜营养不良等。脂质和胆固醇沉积在角膜基质中。
氨基酸代谢异常：酪氨酸血症2型引起假树枝状角膜病变。黑尿症导致角膜出现棕褐色油滴状着色。
铜代谢异常：威尔逊病中，铜蓝蛋白合成障碍导致铜在全身沉积。常染色体隐性遗传，多在10~20岁发病。
代谢性角膜病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是代谢性角膜病变？
Section titled “1. 什么是代谢性角膜病变？”代谢性角膜病变（metabolic keratopathy）是由于代谢异常导致角膜发生结构和功能改变的一组疾病的总称。蛋白质、碳水化合物、脂质等代谢产物在角膜组织中异常积聚，导致透明度受损。
包括先天性酶缺乏引起的遗传性代谢疾病和以糖尿病为代表的后天性代谢调节异常。遗传性代谢疾病多为常染色体隐性遗传，由单一酶缺乏引起。
有时会与角膜营养不良混淆，但可通过以下几点区分：
- 病变不仅累及角膜中央部，还累及周边部。
- 角膜多层发生改变
- 随时间推移有进展趋势
糖尿病性角膜病变（diabetic keratopathy）是临床上最常见的代谢性角膜疾病，据报道发生在47%至64%的糖尿病患者中3)。
Q
代谢性角膜病与角膜营养不良有何不同？
A
角膜营养不良是原发性角膜组织异常，主要累及角膜中央部。而代谢性角膜病是全身代谢异常引起的角膜改变，表现为包括角膜周边部在内的广泛病变，并累及多层。常伴有全身症状。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”代谢性角膜病的自觉症状取决于原发疾病和角膜损伤程度。轻度沉积常无症状。随着病情进展，患者会自觉视力下降。
在糖尿病性角膜病变中，角膜知觉减退使症状不易被察觉。可能出现干眼症状（干燥感、异物感）2)。发生角膜上皮损伤时，患者会主诉疼痛、流泪和畏光。
在胱氨酸病中，角膜结晶沉积导致的严重畏光和眼睑痉挛是其特点。
每种代谢疾病呈现特征性的角膜表现。
| 疾病 | 角膜表现 | 沉积层 |
|---|---|---|
| 法布里病 | 漩涡状角膜 | 上皮基底层 |
| 威尔逊病 | 凯-弗环 | 后弹力层 |
| 胱氨酸病 | 针状结晶 | 全层 |
糖尿病性角膜病变的表现多种多样。点状角膜病变、持续性角膜上皮缺损和角膜水肿是典型表现3)。可见角膜内皮细胞密度降低和多形性增加1)。共聚焦显微镜显示角膜神经纤维密度降低、长度缩短和分支密度减少2)。
在黏多糖贮积症中，I型（Hurler综合征）和VI型会导致整个角膜出现弥漫性雾状混浊。这是由于黏多糖沉积在角膜基质中，而Bowman膜和内皮层不受影响。II型和III型通常不出现角膜混浊。
在法布里病中，从6岁左右开始，角膜上皮基底膜水平出现灰色漩涡状色素沉着（漩涡状角膜）。角膜混浊发生率为50-80%，在女性携带者中也常见。表现与抗心律失常药胺碘酮引起的角膜沉积相似。
在威尔逊病中，角膜周边全周的后弹力层水平可见黄色铜沉积（凯-弗环）。80-90%的患者出现，具有很高的诊断价值。
在胱氨酸病中，从16个月大开始，裂隙灯显微镜下可观察到角膜胱氨酸结晶。从周边前基质开始，延伸至全层。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”代谢性角膜病大致分为先天性和后天性两类。
后天性代谢异常
糖尿病：最常见。慢性高血糖损害角膜上皮、神经、基质和内皮 3)。
慢性肾衰竭：转移性钙化和慢性炎症导致钙盐沉积在角膜，引起带状角膜变性 4)。从角膜缘血管网漏出是沉积的机制 4)。
高脂血症：40岁以下出现角膜缘脂质沉积（青年环）时，应怀疑家族性高胆固醇血症。
Q
糖尿病患者的角膜损伤发生频率如何？
A
据报道，糖尿病性角膜病发生在47%~64%的糖尿病患者中 3)。它以多种形式出现，包括角膜上皮损伤、神经病变和内皮功能障碍。角膜病可能先于或与视网膜病变同时发生，两者不一定同步 1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”代谢性角膜病的诊断基于病史、全身表现和角膜裂隙灯显微镜检查结果。
- 裂隙灯显微镜检查：评估沉积物的形态、颜色、分布和深度。对于确认疾病特异性表现（如法布里病的涡状角膜病变和威尔逊病的Kayser-Fleischer环）至关重要。
- 共聚焦显微镜：用于评估角膜神经纤维。据报道，糖尿病性角膜病变中神经纤维密度的降低先于视网膜病变2)。法布里病中可观察到细胞内包涵体。
- 眼前段光学相干断层扫描（OCT）：用于评估角膜厚度和监测胱氨酸病中的晶体沉积。
- 角膜内皮细胞检查：糖尿病患者可见内皮细胞密度降低和多形性增加1)。
原发病的诊断
Section titled “原发病的诊断”- 血液生化检查：血糖和糖化血红蛋白（糖尿病）、血清铜和铜蓝蛋白（威尔逊病）、血脂谱（脂质代谢异常）。
- 酶活性测定：白细胞酶学检测，如α-半乳糖苷酶（法布里病）和α-L-艾杜糖苷酶（MPS I型）。
- 基因检测：有助于每种代谢性疾病的明确诊断。
- 尿液检查：尿糖胺聚糖测定（黏多糖贮积症的筛查）、白细胞胱氨酸水平（胱氨酸病）。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的基础是原发病的处理和角膜病变的管理。
原发病的治疗
糖尿病：严格的血糖控制最为重要。
法布里病：使用α-半乳糖苷酶制剂进行酶替代治疗。可减轻角膜涡状外观。
黏多糖贮积症：根据疾病类型进行酶替代治疗。
威尔逊病：进行内科血清铜降低治疗或肝移植。
胱氨酸病：口服半胱胺可防止肾损伤和生长障碍的进展。但对角膜胱氨酸沉积无效。
角膜病变的管理
人工泪液：使用不含防腐剂的制剂。对糖尿病性干眼有效。
治疗性角膜接触镜：用于持续性角膜上皮缺损。
胱氨酸病的角膜治疗：盐酸半胱胺滴眼液可溶解胱氨酸结晶并减轻畏光，但在日本尚未获批。
角膜移植：适用于严重角膜混浊。在MPS I型和VI型中，角膜移植可能有效。
作为糖尿病性角膜病变的局部治疗，P物质与IGF-1联合使用可改善角膜上皮屏障功能并促进伤口愈合2)。塞奈吉明（重组人NGF）是神经营养性角膜病变的治疗选择2)。
对于高酪氨酸血症2型的角膜病变，从婴儿期开始限制酪氨酸和苯丙氨酸的饮食最为有效。
Q
胰岛素滴眼液对糖尿病性角膜病变有效吗？
A
多项研究报告局部胰岛素滴眼液对糖尿病性角膜上皮缺损有效2)。它通过RTK-PI3K/Akt/mTOR通路促进角膜上皮伤口愈合。但尚未确立为标准治疗，仍处于临床试验阶段2)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”糖尿病性角膜病变的病理生理
Section titled “糖尿病性角膜病变的病理生理”糖尿病性角膜病变是由于慢性高血糖对角膜各层造成损伤。其发病机制涉及多条通路2)3)。
- 多元醇通路增强：高血糖激活醛糖还原酶，导致山梨醇积累。这会引起渗透压升高和氧化应激。
- 晚期糖基化终末产物（AGE）积累：蛋白质的非酶糖化促进角膜胶原交联2)。这增加了角膜基质的硬度和厚度1)。
- 蛋白激酶C（PKC）通路激活：扰乱细胞增殖和分化的调控。
- 氧化应激：线粒体超氧化物的过量产生导致DNA损伤和细胞抗氧化能力下降2)。
在角膜上皮，出现紧密连接破坏、基底膜增厚和黏膜类天疱疮活性增加，导致上皮屏障功能下降3)。在角膜神经，三叉神经的小直径纤维（Aδ和C纤维）受损，角膜知觉减退3)。神经营养因子的丧失使得上皮稳态维持困难。
泪液的葡萄糖含量达到非糖尿病者的4倍1)。角膜基质深层的葡萄糖含量高于浅层，这被认为是深层基质白色混浊的原因1)。
在角膜内皮，出现细胞密度降低、多形性增加和Na⁺/K⁺-ATP酶泵功能受损，导致角膜水肿3)。高HbA1c水平、糖尿病病程长和糖尿病视网膜病变的进展与内皮细胞密度降低相关3)。
先天性代谢异常的角膜病理生理
Section titled “先天性代谢异常的角膜病理生理”在溶酶体贮积症中，酶缺陷导致未降解的底物在溶酶体内积累，沉积在角膜基质的角膜细胞和上皮细胞中。在黏多糖贮积症中，糖胺聚糖（硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素）在角膜基质中积累，引起混浊。青光眼是由于小梁网细胞外基质异常积累导致房水通过Schlemm管流出阻力增加所致。
在法布里病中，α-半乳糖苷酶缺乏导致三己糖酰基鞘脂醇在角膜上皮基底细胞中积累，形成漩涡状沉积模式。
在胱氨酸病中，胱氨酸转运蛋白基因突变导致溶酶体胱氨酸转运障碍，全身细胞内胱氨酸结晶积累。角膜沉积在2岁时发生。
Q
为什么糖尿病会导致角膜知觉减退？
A
在糖尿病中，慢性高血糖会损害三叉神经的小直径纤维（Aδ和C纤维）3)。多元醇途径的增强、AGE的积累以及线粒体功能障碍导致角膜神经纤维的密度、长度和分支减少2)。神经营养因子的丧失也是角膜感觉减退的原因之一。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”靶向核蛋白的治疗策略
Section titled “靶向核蛋白的治疗策略”已鉴定出多种参与糖尿病角膜病变发病机制的核蛋白，它们作为新的治疗靶点备受关注3)。
PPARδ在糖尿病患者的角膜中表达显著降低。口服PPARδ激动剂非诺贝特30天，在30例2型糖尿病患者中证实可促进角膜神经纤维再生、减轻神经水肿、改善密度和宽度3)。
HMGB1在糖尿病小鼠角膜中表达显著升高。据报道，使用甘草酸二钾胶束制剂抑制HMGB1信号可促进糖尿病角膜的上皮和神经伤口愈合3)。
局部给予PTEN抑制剂bpV(pic)通过重新激活Akt信号促进糖尿病角膜的上皮再生3)。角膜神经纤维密度和角膜感觉的恢复也得到了证实3)。
氧化应激靶向治疗
Section titled “氧化应激靶向治疗”局部给予骨化三醇（活性维生素D₃）通过激活Nrf2抗氧化信号和抑制NLRP3炎症小体，促进糖尿病角膜的伤口愈合和神经再支配2)。
据报道，α-硫辛酸可减轻高糖环境下角膜上皮细胞的氧化应激、炎症和凋亡2)。
SIRT1的过表达通过上调miR-182促进糖尿病角膜神经再生。SIRT3的过表达通过促进线粒体自噬改善高糖环境下的角膜伤口愈合3)。
EZH2抑制剂（EPZ6438、3-去氮腺嘌呤A）在动物模型中已被证明可抑制角膜肌成纤维细胞的活化和纤维化3)。
未来的挑战包括进一步阐明这些核蛋白的分子机制，以及通过人体临床试验验证其有效性3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Xu M, Wu S, Niu X. Sudden unilateral corneal clouding in diabetic patient: A case report and literature review. Medicine. 2023;102:e33919.
- Buonfiglio F, Wasielica-Poslednik J, Pfeiffer N, Gericke A. Diabetic Keratopathy: Redox Signaling Pathways and Therapeutic Prospects. Antioxidants. 2024;13:120.
- Xu H, Jiang Z, Wang Y, et al. Diabetic keratopathy and nuclear proteins (Review). Mol Med Rep. 2026;33:35.
- Markoulli M, Flanagan J, Engel L, et al. The impact of systemic disease on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.