先天性代謝異常
溶酶體儲積症：包括黏多醣儲積症、脂質儲積症（法布瑞氏症、高雪氏症、尼曼-匹克症）、黏脂儲積症和胱胺酸症。酵素缺乏導致基質在全身組織中累積。
脂質代謝異常：LCAT缺乏症、丹吉爾病、施奈德角膜營養不良等。脂質和膽固醇沉積在角膜基質中。
胺基酸代謝異常：酪胺酸血症第2型引起假樹枝狀角膜病變。黑尿症導致角膜出現棕褐色油滴狀著色。
銅代謝異常：威爾森病中，銅藍蛋白合成障礙導致銅在全身沉積。體染色體隱性遺傳，多在10~20歲發病。
代謝性角膜疾病
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是代謝性角膜病變？
Section titled “1. 什麼是代謝性角膜病變？”代謝性角膜病變（metabolic keratopathy）是由於代謝異常導致角膜發生結構和功能改變的一組疾病的總稱。蛋白質、碳水化合物、脂質等代謝產物在角膜組織中異常積聚，導致透明度受損。
包括先天性酶缺乏引起的遺傳性代謝疾病和以糖尿病為代表的後天性代謝調節異常。遺傳性代謝疾病多為體染色體隱性遺傳，由單一酶缺乏引起。
有時會與角膜營養不良混淆，但可透過以下幾點區分：
- 病變不僅累及角膜中央部，還累及周邊部。
- 角膜多層發生變化
- 隨時間進展的趨勢
糖尿病性角膜病變（diabetic keratopathy）是臨床上最常見的代謝性角膜疾病，據報告發生在47%至64%的糖尿病患者中3)。
Q
代謝性角膜病與角膜營養不良有何不同？
A
角膜營養不良是原發性角膜組織異常，主要侵犯角膜中央部。而代謝性角膜病是全身代謝異常引起的角膜變化，表現為包括角膜周邊部在內的廣泛病變，並涉及多層。常伴有全身症狀。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”代謝性角膜病的自覺症狀取決於原發疾病和角膜損傷程度。輕度沉積常無症狀。隨著病情進展，患者會自覺視力下降。
在糖尿病性角膜病變中，角膜知覺減退使症狀不易被察覺。可能出現乾眼症狀（乾燥感、異物感）2)。發生角膜上皮損傷時，患者會主訴疼痛、流淚和畏光。
在胱氨酸病中，角膜結晶沉積導致的嚴重畏光和眼瞼痙攣是其特徵。
每種代謝疾病呈現特徵性的角膜表現。
| 疾病 | 角膜表現 | 沉積層 |
|---|---|---|
| 法布瑞氏症 | 渦狀角膜 | 上皮基底層 |
| 威爾森氏症 | 凱-弗環 | 後彈力層 |
| 胱胺酸症 | 針狀結晶 | 全層 |
糖尿病性角膜病變的表現多樣。點狀角膜病變、持續性角膜上皮缺損和角膜水腫是典型表現3)。可見角膜內皮細胞密度降低和多形性增加1)。共焦顯微鏡顯示角膜神經纖維密度降低、長度縮短和分支密度減少2)。
在黏多醣症中，第I型（Hurler症候群）和第VI型會導致整個角膜出現瀰漫性霧狀混濁。這是由於黏多醣沉積在角膜基質中，而Bowman膜和內皮層不受影響。第II型和第III型通常不出現角膜混濁。
在法布瑞氏症中，從6歲左右開始，角膜上皮基底膜層出現灰色漩渦狀色素沉著（渦狀角膜）。角膜混濁發生率為50-80%，在女性帶因者中也常見。表現與抗心律不整藥胺碘酮引起的角膜沉積相似。
在威爾森氏症中，角膜周邊全周的後彈力層可見黃色銅沉積（凱-弗環）。80-90%的患者出現，具有很高的診斷價值。
在胱胺酸症中，從16個月大開始，裂隙燈顯微鏡下可觀察到角膜胱胺酸結晶。從周邊前基質開始，延伸至全層。
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”代謝性角膜症大致分為先天性和後天性兩類。
後天性代謝異常
糖尿病：最常見。慢性高血糖損害角膜上皮、神經、基質和內皮 3)。
慢性腎衰竭：轉移性鈣化和慢性發炎導致鈣鹽沉積在角膜，引起帶狀角膜變性 4)。從角膜緣血管網滲出是沉積的機制 4)。
高脂血症：40歲以下出現角膜緣脂質沉積（青年環）時，應懷疑家族性高膽固醇血症。
Q
糖尿病患者的角膜損傷發生頻率如何？
A
據報導，糖尿病性角膜症發生在47%~64%的糖尿病患者中 3)。它以多種形式出現，包括角膜上皮損傷、神經病變和內皮功能障礙。角膜症可能先於或與視網膜病變同時發生，兩者不一定同步 1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”代謝性角膜病的診斷基於病史、全身表現和角膜裂隙燈顯微鏡檢查結果。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：評估沉積物的形態、顏色、分佈和深度。對於確認疾病特異性表現（如法布裡氏病的渦狀角膜病變和威爾森氏病的Kayser-Fleischer環）至關重要。
- 共聚焦顯微鏡：用於評估角膜神經纖維。據報導，糖尿病性角膜病變中神經纖維密度的降低先於視網膜病變2)。法布裡氏病中可觀察到細胞內包涵體。
- 眼前段光學相干斷層掃描（OCT）：用於評估角膜厚度和監測胱氨酸症中的晶體沉積。
- 角膜內皮細胞檢查：糖尿病患者可見內皮細胞密度降低和多形性增加1)。
原發疾病的診斷
Section titled “原發疾病的診斷”- 血液生化檢查：血糖和糖化血紅蛋白（糖尿病）、血清銅和銅藍蛋白（威爾森氏病）、血脂譜（脂質代謝異常）。
- 酶活性測定：白細胞酶學檢測，如α-半乳糖苷酶（法布裡氏病）和α-L-艾杜糖苷酶（MPS I型）。
- 基因檢測：有助於每種代謝性疾病的確診。
- 尿液檢查：尿液糖胺聚糖測定（黏多醣症的篩查）、白細胞胱氨酸水平（胱氨酸症）。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療的基礎是原發疾病的處理和角膜病變的管理。
原發疾病的治療
糖尿病：嚴格的血糖控制最為重要。
法布瑞氏症：使用α-半乳糖苷酶製劑進行酵素替代療法。可減輕角膜渦狀外觀。
黏多醣症：根據疾病類型進行酵素替代療法。
威爾森氏症：進行內科血清銅降低治療或肝臟移植。
胱胺酸症：口服半胱胺可防止腎損傷和生長障礙的進展。但對角膜胱胺酸沉積無效。
角膜病變的管理
人工淚液：使用不含防腐劑的製劑。對糖尿病性乾眼有效。
治療性隱形眼鏡：用於持續性角膜上皮缺損。
胱胺酸症的角膜治療：鹽酸半胱胺眼藥水可溶解胱胺酸結晶並減輕畏光，但在日本尚未核准。
角膜移植：適用於嚴重角膜混濁。在MPS I型和VI型中，角膜移植可能有效。
作為糖尿病性角膜病變的局部治療，P物質與IGF-1合併使用可改善角膜上皮屏障功能並促進傷口癒合2)。塞奈吉明（重組人類NGF）是神經營養性角膜病變的治療選擇2)。
對於高酪胺酸血症2型的角膜病變，從嬰兒期開始限制酪胺酸和苯丙胺酸的飲食最為有效。
Q
胰島素眼藥水對糖尿病性角膜病變有效嗎？
A
多項研究報告局部胰島素眼藥水對糖尿病性角膜上皮缺損有效2)。它透過RTK-PI3K/Akt/mTOR路徑促進角膜上皮傷口癒合。但尚未確立為標準治療，仍處於臨床試驗階段2)。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”糖尿病性角膜病變的病理生理
Section titled “糖尿病性角膜病變的病理生理”糖尿病性角膜病變是由於慢性高血糖對角膜各層造成損傷。其發病機轉涉及多條路徑2)3)。
- 多元醇路徑增強：高血糖激活醛糖還原酶，導致山梨醇累積。這會引起滲透壓升高和氧化壓力。
- 晚期糖基化終產物（AGE）累積：蛋白質的非酶糖化促進角膜膠原交聯2)。這增加了角膜基質的硬度和厚度1)。
- 蛋白激酶C（PKC）路徑激活：擾亂細胞增殖和分化的調控。
- 氧化壓力：粒線體超氧化物的過量產生導致DNA損傷和細胞抗氧化能力下降2)。
在角膜上皮，出現緊密連接破壞、基底膜增厚和黏膜類天皰瘡活性增加，導致上皮屏障功能下降3)。在角膜神經，三叉神經的小直徑纖維（Aδ和C纖維）受損，角膜知覺減退3)。神經營養因子的喪失使得上皮恆定維持困難。
淚液的葡萄糖含量達到非糖尿病者的4倍1)。角膜基質深層的葡萄糖含量高於淺層，這被認為是深層基質白色混濁的原因1)。
在角膜內皮，出現細胞密度降低、多形性增加和Na⁺/K⁺-ATP酶幫浦功能受損，導致角膜水腫3)。高HbA1c水平、糖尿病病程長和糖尿病視網膜病變的進展與內皮細胞密度降低相關3)。
先天性代謝異常的角膜病理生理
Section titled “先天性代謝異常的角膜病理生理”在溶酶體儲積症中，酶缺陷導致未降解的受質在溶酶體內累積，沉積在角膜基質的角膜細胞和上皮細胞中。在黏多醣儲積症中，糖胺聚醣（硫酸皮膚素、硫酸乙醯肝素、硫酸角質素）在角膜基質中累積，引起混濁。青光眼是由於小樑網細胞外基質異常累積導致房水通過Schlemm管流出阻力增加所致。
在法布瑞氏症中，α-半乳糖苷酶缺乏導致三己糖醯基鞘脂醇在角膜上皮基底細胞中累積，形成漩渦狀沉積模式。
在胱胺酸症中，胱胺酸轉運蛋白基因突變導致溶酶體胱胺酸轉運障礙，全身細胞內胱胺酸結晶累積。角膜沉積在2歲時發生。
Q
為什麼糖尿病會導致角膜知覺減退？
A
在糖尿病中，慢性高血糖會損害三叉神經的小直徑纖維（Aδ和C纖維）3)。多元醇途徑的增強、AGE的累積以及粒線體功能障礙導致角膜神經纖維的密度、長度和分支減少2)。神經營養因子的喪失也是角膜感覺減退的原因之一。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”靶向核蛋白的治療策略
Section titled “靶向核蛋白的治療策略”已鑑定出多種參與糖尿病角膜病變發病機制的核蛋白，它們作為新的治療靶點備受關注3)。
PPARδ在糖尿病患者的角膜中表現顯著降低。口服PPARδ致效劑非諾貝特30天，在30例第2型糖尿病患者中證實可促進角膜神經纖維再生、減輕神經水腫、改善密度和寬度3)。
HMGB1在糖尿病小鼠角膜中表現顯著升高。據報導，使用甘草酸二鉀微胞製劑抑制HMGB1訊息傳遞可促進糖尿病角膜的上皮和神經傷口癒合3)。
局部給予PTEN抑制劑bpV(pic)透過重新活化Akt訊息傳遞促進糖尿病角膜的上皮再生3)。角膜神經纖維密度和角膜感覺的恢復也得到了證實3)。
氧化壓力標靶治療
Section titled “氧化壓力標靶治療”局部給予骨化三醇（活性維生素D₃）透過活化Nrf2抗氧化訊息傳遞和抑制NLRP3發炎小體，促進糖尿病角膜的傷口癒合和神經再支配2)。
據報導，α-硫辛酸可減輕高糖環境下角膜上皮細胞的氧化壓力、發炎和凋亡2)。
SIRT1的過度表現透過上調miR-182促進糖尿病角膜神經再生。SIRT3的過度表現透過促進粒線體自噬改善高糖環境下的角膜傷口癒合3)。
EZH2抑制劑（EPZ6438、3-去氮腺嘌呤A）在動物模型中已被證明可抑制角膜肌纖維母細胞的活化和纖維化3)。
未來的挑戰包括進一步闡明這些核蛋白的分子機制，以及透過人體臨床試驗驗證其有效性3)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”
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