La queratopatía metabólica (metabolic keratopathy) es un término general para un grupo de enfermedades en las que se producen cambios estructurales y funcionales en la córnea debido a anomalías metabólicas. La acumulación anormal de metabolitos como proteínas, carbohidratos y lípidos en el tejido corneal altera la transparencia.
Incluye tanto enfermedades metabólicas hereditarias causadas por deficiencias enzimáticas congénitas como la desregulación metabólica adquirida representada por la diabetes. La mayoría de las enfermedades metabólicas hereditarias son autosómicas recesivas y causadas por una deficiencia enzimática única.
A veces se confunde con la distrofia corneal, pero se distinguen por los siguientes puntos:
Las lesiones se extienden no solo a la córnea central sino también a la periférica.
Se producen cambios en múltiples capas de la córnea
Tiende a progresar con el tiempo
La queratopatía diabética (diabetic keratopathy) es la enfermedad corneal metabólica más frecuente en la práctica clínica, reportándose que ocurre en el 47–64% de los pacientes diabéticos 3).
Q¿En qué se diferencia la queratopatía metabólica de la distrofia corneal?
A
La distrofia corneal es una anomalía primaria del tejido corneal que afecta principalmente la parte central de la córnea. En cambio, la queratopatía metabólica es un cambio corneal secundario a trastornos metabólicos sistémicos, que presenta lesiones extensas que incluyen la periferia corneal y afectan múltiples capas. A menudo se acompaña de síntomas sistémicos.
Los síntomas subjetivos de la queratopatía metabólica dependen de la enfermedad subyacente y del grado de daño corneal. Los depósitos leves suelen ser asintomáticos. Con la progresión, los pacientes notan disminución de la visión.
En la queratopatía diabética, la reducción de la sensibilidad corneal hace que los síntomas pasen desapercibidos. Pueden presentarse síntomas de ojo seco (sequedad, sensación de cuerpo extraño) 2). Cuando ocurre daño del epitelio corneal, los pacientes se quejan de dolor, lagrimeo y fotofobia.
En la cistinosis, son características la fotofobia severa y el blefaroespasmo debidos a los depósitos cristalinos corneales.
Los hallazgos de la queratopatía diabética son diversos. La queratopatía punteada superficial, el defecto epitelial corneal persistente y el edema corneal son representativos3). Se observa una disminución de la densidad de células endoteliales corneales y un aumento del pleomorfismo1). La microscopía confocal revela una disminución de la densidad de las fibras nerviosas corneales, acortamiento de la longitud y reducción de la densidad de ramificación2).
En la mucopolisacaridosis, los tipos I (síndrome de Hurler) y VI producen una opacidad difusa en toda la córnea. Esto se debe al depósito de mucopolisacáridos en el estroma corneal, mientras que la membrana de Bowman y el endotelio se conservan. Los tipos II y III generalmente no presentan opacidad corneal.
En la enfermedad de Fabry, alrededor de los 6 años aparece una pigmentación grisácea en espiral (córnea verticilada) a nivel de la membrana basal del epitelio corneal. La opacidad corneal ocurre en el 50-80% de los casos y también se observa con frecuencia en mujeres portadoras. Los hallazgos son similares a los depósitos corneales causados por el fármaco antiarrítmico amiodarona.
En la enfermedad de Wilson, se observa un depósito amarillo de cobre (anillo de Kayser-Fleischer) a nivel de la membrana de Descemet en toda la periferia corneal. Está presente en el 80-90% de los pacientes y tiene un alto valor diagnóstico.
En la cistinosis, los cristales de cistina corneal se pueden observar con microscopía de lámpara de hendidura a partir de los 16 meses de edad. Comienzan en el estroma anterior periférico y se extienden a todo el grosor.
La queratopatía metabólica se clasifica ampliamente en congénita y adquirida.
Trastornos metabólicos congénitos
Enfermedades de almacenamiento lisosomal: Incluyen mucopolisacaridosis, enfermedades de almacenamiento de lípidos (enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick), mucolipidosis y cistinosis. La deficiencia enzimática provoca la acumulación de sustratos en los tejidos sistémicos.
Trastornos del metabolismo de lípidos: Deficiencia de LCAT, enfermedad de Tangier, distrofia corneal de Schnyder, etc. Los lípidos y el colesterol se depositan en el estroma corneal.
Trastornos del metabolismo de aminoácidos: La tirosinemia tipo 2 causa lesiones corneales pseudodendríticas. La alcaptonuria produce una pigmentación corneal de color marrón en forma de gota de aceite.
Trastornos del metabolismo del cobre: En la enfermedad de Wilson, la síntesis alterada de ceruloplasmina conduce a la deposición de cobre en todo el cuerpo. Es autosómica recesiva y se presenta típicamente en la segunda o tercera década de la vida.
Trastornos metabólicos adquiridos
Diabetes mellitus: La más frecuente. La hiperglucemia crónica daña el epitelio corneal, los nervios, el estroma y el endotelio 3).
Insuficiencia renal crónica: La calcificación metastásica y la inflamación crónica causan depósitos de sales de calcio en la córnea, lo que lleva a una queratopatía en banda4). La fuga de la red vascular limbal es el mecanismo de depósito 4).
Hiperlipidemia: La deposición de lípidos en el limbo corneal (arco juvenil) en personas menores de 40 años sugiere hipercolesterolemia familiar.
Q¿Con qué frecuencia ocurre el daño corneal en pacientes diabéticos?
A
Se informa que la queratopatía diabética ocurre en el 47–64% de los pacientes diabéticos 3). Se manifiesta en diversas formas que incluyen daño epitelial, neuropatía y disfunción endotelial. La queratopatía puede preceder u ocurrir simultáneamente con la retinopatía, y ambas no están necesariamente sincronizadas 1).
El diagnóstico de la queratopatía metabólica se basa en la historia clínica, los hallazgos sistémicos y los hallazgos de la lámpara de hendidura de la córnea.
Examen con lámpara de hendidura: Evalúa la morfología, el color, la distribución y la profundidad de los depósitos. Es esencial para confirmar hallazgos específicos de la enfermedad, como la queratopatía en vórtice en la enfermedad de Fabry y los anillos de Kayser-Fleischer en la enfermedad de Wilson.
Microscopía confocal: Útil para evaluar las fibras nerviosas corneales. En la queratopatía diabética, se ha informado que la disminución de la densidad de fibras nerviosas precede a la retinopatía 2). En la enfermedad de Fabry, se pueden observar inclusiones intracelulares.
Examen de células endoteliales corneales: En pacientes diabéticos, se observa una disminución de la densidad de células endoteliales y un aumento del pleomorfismo 1).
Bioquímica sanguínea: Glucosa y HbA1c (diabetes), cobre y ceruloplasmina séricos (enfermedad de Wilson), perfil lipídico (trastornos del metabolismo lipídico).
Medición de la actividad enzimática: Ensayos enzimáticos en leucocitos como α-galactosidasa (enfermedad de Fabry) y α-L-iduronidasa (MPS I).
Pruebas genéticas: Útiles para el diagnóstico definitivo de cada enfermedad metabólica.
Análisis de orina: Medición de glucosaminoglicanos urinarios (cribado de mucopolisacaridosis), nivel de cistina leucocitaria (cistinosis).
La base del tratamiento es el manejo de la enfermedad subyacente y el trastorno corneal.
Tratamiento de la enfermedad subyacente
Diabetes: El control glucémico estricto es lo más importante.
Enfermedad de Fabry: Se realiza terapia de reemplazo enzimático con α-galactosidasa. Puede reducir la apariencia de la queratopatía en vórtice.
Mucopolisacaridosis: Se realiza terapia de reemplazo enzimático según el tipo de enfermedad.
Enfermedad de Wilson: Se realiza tratamiento médico para reducir el cobre sérico o trasplante hepático.
Cistinosis: La cisteamina oral previene la progresión del daño renal y los trastornos del crecimiento. Sin embargo, no es efectiva para los depósitos de cistina en la córnea.
Manejo de los trastornos corneales
Lágrimas artificiales: Use formulaciones sin conservantes. Efectivo para el ojo seco diabético.
Lentes de contacto terapéuticos: Se usan para defectos epiteliales corneales persistentes.
Tratamiento corneal para la cistinosis: Las gotas oftálmicas de clorhidrato de cisteamina son efectivas para disolver los cristales de cistina y reducir la fotofobia, pero no están aprobadas en Japón.
Trasplante de córnea: Indicado para opacidad corneal severa. El trasplante de córnea puede ser efectivo en MPS tipos I y VI.
Como tratamiento tópico para la queratopatía diabética, la combinación de sustancia P e IGF-1 se reporta efectiva para mejorar la función de barrera epitelial corneal y promover la cicatrización de heridas 2). Cenegermin (NGF recombinante humano) es una opción de tratamiento para la queratopatía neurotrófica2).
Para las lesiones corneales en la tirosinemia tipo 2, la restricción dietética de tirosina y fenilalanina desde la infancia es la más efectiva.
Q¿Son efectivas las gotas oftálmicas de insulina para la queratopatía diabética?
A
Las gotas oftálmicas tópicas de insulina han sido reportadas efectivas para los defectos epiteliales corneales diabéticos en varios estudios 2). Promueven la cicatrización de heridas del epitelio corneal a través de la vía RTK-PI3K/Akt/mTOR. Sin embargo, esto aún no está establecido como tratamiento estándar y se encuentra en fase de ensayos clínicos 2).
La queratopatía diabética es causada por la hiperglucemia crónica que daña todas las capas de la córnea. En su patogenia están implicadas múltiples vías2)3).
Vía del poliol aumentada: La hiperglucemia activa la aldosa reductasa, lo que lleva a la acumulación de sorbitol. Esto causa aumento de la presión osmótica y estrés oxidativo.
Acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE): La glicación no enzimática de proteínas promueve el entrecruzamiento del colágeno corneal2). Esto aumenta la rigidez y el grosor del estroma corneal1).
Activación de la vía de la proteína quinasa C (PKC): Altera la regulación de la proliferación y diferenciación celular.
Estrés oxidativo: La sobreproducción de superóxido mitocondrial causa daño al ADN y reducción de la capacidad antioxidante celular2).
En el epitelio corneal, se producen alteraciones de las uniones estrechas, engrosamiento de la membrana basal y aumento de la actividad de penfigoide mucoso, lo que deteriora la función de barrera epitelial3). En los nervios corneales, las fibras de pequeño diámetro (fibras Aδ y C) del nervio trigémino se dañan, reduciendo la sensibilidad corneal3). La pérdida de factores neurotróficos dificulta el mantenimiento de la homeostasis epitelial.
El contenido de glucosa en las lágrimas alcanza cuatro veces el de las personas no diabéticas1). El contenido de glucosa en el estroma corneal profundo es mayor que en la capa superficial, lo que se cree que causa opacidad blanca en el estroma profundo1).
En el endotelio corneal, se produce disminución de la densidad celular, aumento del pleomorfismo y deterioro de la función de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, lo que lleva a edema corneal3). Los niveles altos de HbA1c, la larga duración de la diabetes y la progresión de la retinopatía diabética se asocian con una disminución de la densidad de células endoteliales3).
Fisiopatología corneal en trastornos metabólicos congénitos
En las enfermedades de almacenamiento lisosomal, las deficiencias enzimáticas causan acumulación de sustratos no degradados dentro de los lisosomas, depositándose en los queratocitos del estroma corneal y las células epiteliales. En las mucopolisacaridosis, los glucosaminoglicanos (sulfato de dermatán, sulfato de heparán, sulfato de queratán) se acumulan en el estroma corneal, causando opacidad. El glaucoma ocurre debido al aumento de la resistencia al flujo de humor acuoso a través del canal de Schlemm causado por la acumulación anormal de matriz extracelular en la malla trabecular.
En la enfermedad de Fabry, la deficiencia de α-galactosidasa conduce a la acumulación de globotriaosilceramida en las células basales del epitelio corneal, formando un patrón de depósito en espiral.
En la cistinosis, las mutaciones en el gen de la cistinosina alteran el transporte de cistina desde los lisosomas, lo que lleva a la acumulación de cristales de cistina en las células de todo el cuerpo. El depósito corneal ocurre a los 2 años de edad.
Q¿Por qué disminuye la sensibilidad corneal en la diabetes?
A
En la diabetes, la hiperglucemia crónica daña las fibras de pequeño diámetro (fibras Aδ y C) del nervio trigémino3). El aumento de la vía del poliol, la acumulación de AGE y la disfunción mitocondrial reducen la densidad, longitud y ramificación de las fibras nerviosas corneales 2). La pérdida de factores neurotróficos también contribuye a la disminución de la sensibilidad corneal.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Se han identificado varias proteínas nucleares implicadas en la patogénesis de la queratopatía diabética, que están atrayendo la atención como nuevas dianas terapéuticas 3).
La expresión de PPARδ está significativamente reducida en la córnea de pacientes diabéticos. La administración oral de fenofibrato, un agonista de PPARδ, durante 30 días confirmó la regeneración de las fibras nerviosas corneales, la reducción del edema neural y la mejora de la densidad y el ancho en 30 pacientes con diabetes tipo 2 3).
La expresión de HMGB1 está significativamente aumentada en la córnea de ratones diabéticos. Se informó que la inhibición de la señalización de HMGB1 mediante una formulación micelar de glicirricinato dipotásico promueve la cicatrización de heridas epiteliales y nerviosas en córneas diabéticas 3).
La administración tópica del inhibidor de PTEN bpV(pic) promovió la regeneración epitelial en córneas diabéticas mediante la reactivación de la señalización de Akt 3). También se confirmó la recuperación de la densidad de fibras nerviosas corneales y la sensibilidad corneal3).
La administración tópica de calcitriol (vitamina D₃ activa) promovió la cicatrización de heridas y la reinervación en córneas diabéticas mediante la activación de la señal antioxidante Nrf2 y la inhibición del inflamasoma NLRP3 2).
Se ha informado que el ácido alfa-lipoico reduce el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis en células epiteliales corneales en condiciones de alta glucosa 2).
La sobreexpresión de SIRT1 promovió la regeneración de los nervios corneales diabéticos mediante la regulación positiva de miR-182. La sobreexpresión de SIRT3 mejoró la cicatrización de heridas corneales en condiciones de alta glucosa mediante la promoción de la mitofagia 3).
Se ha demostrado que los inhibidores de EZH2 (EPZ6438, 3-desazaneplanocina A) suprimen la activación y fibrosis de los miofibroblastos corneales en modelos animales 3).
Los desafíos futuros incluyen una mayor elucidación de los mecanismos moleculares de estas proteínas nucleares y la verificación de la eficacia en ensayos clínicos en humanos 3).
