La cistinosis es un trastorno de almacenamiento lisosomal. Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la acumulación excesiva de cistina (un aminoácido) dentro de los lisosomas de las células de todo el cuerpo.
El gen causante es CTNS (ubicado en el brazo corto del cromosoma 17, 17p13), con más de 100 mutaciones reportadas. Codifica la proteína transportadora de membrana lisosomal cistinosina; las mutaciones causan disfunción de la cistinosina, lo que lleva a la acumulación de cristales de cistina en los lisosomas. En Japón, el número estimado de pacientes es extremadamente bajo, solo 14 1). La deleción fundadora nórdica de 57 kb común en Europa y América del Norte está ausente en Asia 1). La incidencia se estima en 1 de cada 100,000–200,000 nacimientos.
La enfermedad se clasifica ampliamente en tres tipos.
Nefropática: Desarrolla síndrome de Fanconi (acidosis metabólica, retraso del crecimiento, deshidratación, raquitismo, etc.) desde la lactancia. Sin tratamiento, progresa a insuficiencia renal a los 10–12 años2).
Tipo intermedio: Desarrolla daño renal y síntomas oculares desde la adolescencia, pero la progresión es más lenta que en el tipo nefropático.
No nefropática: Presenta solo síntomas oculares. A menudo se descubre incidentalmente durante el examen con lámpara de hendidura.
Los avances en diálisis, trasplante renal y farmacoterapia ahora permiten que los pacientes sobrevivan hasta la edad adulta.
Q¿Cuáles son los tipos clínicos de cistinosis?
A
Hay tres tipos: nefropática (infantil), intermedia (juvenil) y no nefropática (ocular, adulta). El tipo nefropático representa aproximadamente el 95% y es el más común, con deterioro renal progresivo desde la infancia. El tipo no nefropático presenta solo síntomas oculares y a menudo se descubre incidentalmente durante el examen con lámpara de hendidura.
Tenga en cuenta que la tríada de fotofobia, lagrimeo y blefaroespasmo es similar a los síntomas del glaucoma congénito, por lo que se necesita una diferenciación cuidadosa.
Depósito de cristales de cistina: Cristales reflectantes pequeños, blancos, en forma de lentejuela o aguja. Pueden afectar todo el espesor de la córnea, pero se encuentran principalmente en el estroma. Detectables mediante microscopía con lámpara de hendidura después de los 16 meses de edad.
Patrón de progresión del depósito: Comienza en la periferia anterior y se extiende central y posteriormente a medida que la enfermedad progresa.
Retinopatía pigmentaria: El hallazgo ocular más temprano. En la forma infantil, puede aparecer a partir de los 5 meses de edad. Se presenta como despigmentación periférica bilateral y cambios parcheados del epitelio pigmentario de la retina.
Otros hallazgos intraoculares: Los depósitos de cristales también pueden afectar la conjuntiva (aspecto de vidrio esmerilado), el iris, el cristalino anterior, la coroides y el nervio óptico. El nervio óptico puede mostrar una apariencia de disco turbio o aumento del grosor de la pRNFL.
La distribución de los cristales dentro de la córnea es característica. Debido a que el epitelio corneal se renueva cada 1-2 semanas, los cristales no se acumulan fácilmente allí; más del 80% de los depósitos totales se concentran en las cinco capas medias (desde el epitelio basal hasta el estroma profundo)1).
En 2025, se introdujo el sistema de clasificación 3C (clasificación Cristal-Complicación-Cumplimiento), estandarizando la estadificación basada en la carga de cristales, las complicaciones y el cumplimiento. La gravedad se evalúa en cinco etapas, desde la Categoría 1 (cristales bajos a moderados, fotofobia leve) hasta la Categoría 4 en etapa terminal (cristales extensos, pérdida significativa de la visión, sin respuesta a la terapia farmacológica).
Q¿Cuándo suelen aparecer los síntomas oculares de la cistinosis?
A
Los cristales de cistina corneal comienzan a depositarse a los 2 años y se vuelven observables con microscopía de lámpara de hendidura después de los 16 meses de edad. Los cambios pigmentarios de la retina pueden aparecer a partir de los 5 meses de edad. En la forma no nefropática, a menudo se descubre incidentalmente en la edad adulta.
La cistinosis es causada por mutaciones en el gen CTNS (17p13) con herencia autosómica recesiva; el único factor de riesgo es la predisposición genética.
Patogenia: Disfunción de cistinosina → acumulación de cistina lisosomal → formación de cristales → muerte celular2)
Factores genéticos: Se han reportado más de 100 mutaciones. Es más común en poblaciones de ascendencia europea; en Asia, es raro porque la mutación de deleción fundadora nórdica de 57 kb está ausente1)
Elementos de los criterios diagnósticos: Prueba genética de mutaciones del gen CTNS, elevación del contenido de cistina en leucocitos, hallazgos de cristales corneales en lámpara de hendidura1)
El diagnóstico definitivo de cistinosis se realiza combinando hallazgos clínicos, pruebas bioquímicas y pruebas genéticas.
Las características de los principales métodos de prueba se muestran a continuación.
Método de prueba
Propósito
Características
Medición de cistina en leucocitos
Diagnóstico definitivo
>1 nmol/mg de proteína
Prueba del gen CTNS
Diagnóstico genético
Identifica variantes patogénicas
IVCM
Cuantificación de cistina corneal
Estándar de oro
Medición del contenido de cistina en leucocitos: Sin tratamiento, >1 nmol de hemicistina/mg de proteína es diagnóstico1)2). También se utiliza para evaluar la respuesta al tratamiento.
Prueba genética CTNS: Identifica variantes patogénicas y confirma el diagnóstico genético.
Examen con lámpara de hendidura: Observa directamente los depósitos de cristales de cistina en la córnea. Es una de las pruebas más convenientes y útiles para el diagnóstico.
IVCM (microscopía confocal in vivo): Puede puntuar la densidad de cristales en las 7 capas corneales. Es el estándar de oro para la evaluación cuantitativa1). Sin embargo, requiere contacto del lente con la córnea y exige alta cooperación del paciente1).
El tratamiento de la cistinosis consta de dos pilares: manejo sistémico y terapia ocular tópica.
Terapia sistémica
Cisteamina oral (primera línea): Debe iniciarse lo antes posible después del diagnóstico y continuarse de por vida2). Reduce los niveles de cistina leucocitaria, mejora el crecimiento, preserva la función renal y mejora el pronóstico vital2). En Japón, Cystagon (bitartrato de cisteamina) está aprobado para la cistinosis nefropática1).
Terapia de reemplazo renal: La diálisis o el trasplante renal están indicados cuando la insuficiencia renal progresa.
Terapia ocular tópica
Solución oftálmica de clorhidrato de cisteamina al 0.55% (CYSTADROPS): Formulación viscosa a base de hialuronato de sodio. Administrar 4 veces al día con intervalos de 4 horas 1). Aprobada en Europa en 2017, EE. UU. en 2020 y Japón en 2024 (Viatris Pharmaceuticals) 1).
Por qué los medicamentos orales no son efectivos para la córnea: La córnea es un tejido avascular, por lo que la cisteamina oral no llega a la córnea. El tratamiento tópico con gotas oftálmicas es esencial 1).
Datos de eficacia del tratamiento con gotas oftálmicas
En un ensayo clínico de fase III en Japón (realizado entre 2021 y 2022, con 6 pacientes inscritos, abierto, de un solo grupo, 52 semanas), se confirmó la eficacia y seguridad de la solución oftálmica de clorhidrato de cisteamina al 0.55% 1).
En el ensayo japonés de fase III de Goi et al. (2024), la puntuación de las 5 capas intermedias de IVCM disminuyó de 8.48±0.82 antes de la administración a 6.03±2.41 (diferencia −2.45±1.88) después de 13 a 16 semanas 1). En cuanto a la fotofobia, la evaluación del paciente mostró una mejora de un grado en 4 pacientes (7/10 ojos) en la semana 16. La mediana de adherencia al tratamiento fue del 95.85% (rango 88.0%–99.4%).
En ensayos comparativos en el extranjero, se informó que el clorhidrato de cisteamina (CH) al 0.55% redujo significativamente las puntuaciones de IVCM en un 29.9±26.29% en comparación con CH al 0.1% (p=0.001) 1).
La solución oftálmica convencional de cisteamina al 0.44% (aprobada por la FDA en 2012) requiere refrigeración y uso dentro de la semana posterior a la apertura, lo que provocaba una disminución de la adherencia 1). La formulación al 0.55% tiene una estabilidad de almacenamiento mejorada debido a la base de ácido hialurónico. En Japón, las gotas oftálmicas convencionales de clorhidrato de cisteamina no estaban aprobadas durante mucho tiempo, pero con la aprobación en 2024, están disponibles como tratamiento estándar 1).
Q¿Está disponible la solución oftálmica de cisteamina en Japón?
A
En 2024, se aprobó en Japón la solución oftálmica de clorhidrato de cisteamina al 0.55% (CYSTADROPS, Viatris) 1). Se administra 4 veces al día con intervalos de 4 horas. Esta aprobación sigue a las de Europa (2017) y Estados Unidos (2020).
Q¿Por qué los medicamentos orales por sí solos no pueden tratar los cristales en la córnea?
A
Debido a que la córnea es un tejido avascular sin vasos sanguíneos, la cisteamina ingerida por vía oral no puede llegar a la córnea a través del torrente sanguíneo 1). Por lo tanto, el tratamiento tópico con gotas oftálmicas es esencial para disolver los cristales de cistina en la córnea.
El gen CTNS (en el brazo corto del cromosoma 17, 17p13) codifica la proteína de transporte de membrana lisosomal cistinosina 1). La cistinosina normalmente transporta la cistina (un subproducto de la degradación de proteínas) desde el lisosoma al citoplasma.
Cuando las mutaciones genéticas causan disfunción de la cistinosina, la cistina se acumula en los lisosomas, formando cristales y finalmente provocando la muerte celular 2). Los cristales se forman más prominentemente en los riñones (causando insuficiencia renal temprana), pero también en el hígado, tiroides, páncreas, músculos, cerebro y ojos.
La patología oftálmica detallada es la siguiente.
Distribución de cristales en la córnea: El epitelio corneal se renueva cada 1-2 semanas, por lo que la acumulación de cristales es baja; más del 80% de la acumulación total se concentra en las cinco capas medias (desde el epitelio basal hasta el estroma profundo) 1). La acumulación de cristales también es baja en el endotelio corneal, y múltiples informes no encontraron acumulación endotelial en 12 de 12 ojos 1).
Progresión de los cristales corneales: El depósito comienza en la periferia anterior y se expande hacia el centro y la parte posterior a medida que la enfermedad progresa.
Mecanismo de las lesiones retinianas: La acumulación de cistina en el epitelio pigmentario de la retina causa retinopatía pigmentaria.
Mecanismo de acción de la cisteamina oral: Reacciona con la cistina en los lisosomas para formar disulfuros mixtos que pueden ser exportados fuera de la célula sin necesidad de cistinosina. Esto reduce los niveles intracelulares de cistina.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
En el primer ensayo de fase III realizado en Japón (6 pacientes, 52 semanas) entre 2021 y 2022, se confirmó la eficacia y seguridad de las gotas oftálmicas de cistamina al 0.55% 1). Se observó una tendencia descendente en las puntuaciones de IVCM, pero no se alcanzó significación estadística debido al tamaño de muestra limitado. La mediana de adherencia al tratamiento fue del 95.85%, un resultado favorable.
Debido a la complejidad del tratamiento de la cistinosis, la carga mental para las familias de los pacientes también es significativa.
En el estudio de González et al. (2024), entre los cuidadores de pacientes pediátricos con cistinosis nefropática (edad media 12.6±4.2 años, n=9), el 66.7% (6/9) presentaba ansiedad o depresión, y el 44.4% (4/9) mostraba una carga de cuidado severa 2). Las puntuaciones de calidad de vida SF-36 oscilaron entre 40 y 85 (moderadas a bajas), con puntuaciones particularmente bajas en los dominios de “salud general” y “cambio de salud”. Los cuidadores sin ansiedad o depresión tenían una calidad de vida significativamente mejor (p=0.02).
Se sugiere que las intervenciones de apoyo psicosocial pueden contribuir a mejorar la adherencia al tratamiento, y se considera efectivo el establecimiento de clínicas multidisciplinarias para la cistinosis.
Sistema de clasificación 3C (2025): Se espera que la adopción generalizada de la clasificación Crystal-Complication-Compliance para la estadificación estandarizada de la cistinosis ocular homogeneice las estrategias de tratamiento.
Desarrollo de nuevas formulaciones: Se están desarrollando formulaciones más estables y tratamientos tópicos en gel.
Terapia génica: Se investiga como un posible tratamiento futuro.
Cribado neonatal: Continúan los estudios para la detección temprana y el inicio temprano del tratamiento.
Q¿Qué tipo de apoyo necesitan las familias de pacientes con cistinosis?
A
Se ha informado que el 66.7% de los cuidadores experimentan ansiedad o depresión 2), lo que destaca la importancia del apoyo psicosocial. La privación crónica del sueño debido a la administración nocturna de cisteamina de liberación inmediata también aumenta la carga del cuidador. Se cree que el acceso a asesoramiento psicológico y clínicas multidisciplinarias contribuye a mejorar la adherencia al tratamiento.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
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