Bệnh cystinosis là một bệnh tích trữ lysosome. Đây là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, trong đó cystine (một axit amin) tích tụ quá mức trong lysosome của các tế bào khắp cơ thể.
Gen gây bệnh là gen CTNS (trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17, 17p13), và hơn 100 đột biến đã được báo cáo. Gen này mã hóa protein vận chuyển màng lysosome “cystinosin”, và đột biến gây rối loạn chức năng cystinosin, dẫn đến tích tụ tinh thể cystine trong lysosome. Tại Nhật Bản, số bệnh nhân ước tính chỉ khoảng 14 người 1), và đột biến mất đoạn founder Bắc Âu 57-kb phổ biến ở phương Tây không có ở châu Á 1). Tần suất mắc bệnh khoảng 1 trên 100.000-200.000 ca sinh.
Bệnh được phân loại thành ba thể chính.
| Thể bệnh | Tên khác | Thời điểm khởi phát chính | Triệu chứng chính |
|---|---|---|---|
| Thận (phổ biến nhất, khoảng 95%) | Thể trẻ sơ sinh | Giai đoạn sơ sinh | Hội chứng Fanconi và suy thận |
| Thể trung gian | Thể thiếu niên | Tuổi dậy thì | Tổn thương thận chậm và triệu chứng mắt |
| Không thận | Thể mắt / người lớn | Người lớn | Chỉ triệu chứng mắt |
Nhờ những tiến bộ trong lọc máu, ghép thận và điều trị bằng thuốc, hiện nay bệnh nhân có thể sống sót đến tuổi trưởng thành.
Có ba thể: thể thận (trẻ sơ sinh), thể trung gian (thiếu niên) và thể không ở thận (mắt, người lớn). Thể thận chiếm khoảng 95%, phổ biến nhất, với suy giảm chức năng thận tiến triển từ thời kỳ sơ sinh. Thể không ở thận chỉ biểu hiện triệu chứng ở mắt và thường được phát hiện tình cờ khi khám đèn khe.
Lưu ý rằng bộ ba triệu chứng sợ ánh sáng, chảy nước mắt và co thắt mi mắt tương tự như triệu chứng của glôcôm bẩm sinh, do đó cần chẩn đoán phân biệt cẩn thận.
Dấu hiệu giác mạc
Lắng đọng tinh thể cystine: Các tinh thể phản chiếu nhỏ màu trắng, hình kim tuyến hoặc hình kim. Có thể ảnh hưởng đến toàn bộ độ dày giác mạc nhưng chủ yếu ở nhu mô. Có thể quan sát được bằng kính hiển vi đèn khe sau 16 tháng tuổi.
Mô hình tiến triển lắng đọng: Bắt đầu từ vùng ngoại vi phía trước, sau đó lan rộng ra trung tâm và phía sau khi bệnh tiến triển.
Biến chứng của trường hợp nặng: Có thể kèm theo thoái hóa dải giác mạc, loét giác mạc và tân mạch giác mạc.
Võng mạc và Khác
Bệnh võng mạc sắc tố: Dấu hiệu mắt sớm nhất. Ở thể trẻ sơ sinh, có thể xuất hiện từ 5 tháng tuổi. Biểu hiện dưới dạng mất sắc tố ngoại vi hai bên và thay đổi dạng mảng của biểu mô sắc tố võng mạc.
Các phát hiện nội nhãn khác: Tinh thể cũng lắng đọng ở kết mạc (dạng kính mờ), mống mắt, thể thủy tinh trước, hắc mạc và thần kinh thị giác. Ở thần kinh thị giác, có thể thấy hình dạng gai thị đục và dày pRNFL.
Sự phân bố tinh thể trong giác mạc có đặc điểm. Vì biểu mô giác mạc thay mới mỗi 1-2 tuần, tinh thể khó tích tụ, và hơn 80% tổng tích lũy tập trung ở 5 lớp giữa (từ biểu mô đáy đến nhu mô sâu) 1).
Năm 2025, hệ thống phân loại 3C (Phân loại Tinh thể-Biến chứng-Tuân thủ) đã được công bố, chuẩn hóa việc phân giai đoạn bệnh dựa trên lượng tinh thể, biến chứng và tuân thủ. Mức độ nghiêm trọng được đánh giá theo 5 giai đoạn từ Loại 1 (tinh thể thấp đến trung bình, sợ ánh sáng nhẹ) đến Loại 4 giai đoạn cuối (tinh thể lan rộng, mất thị lực đáng kể, không đáp ứng với điều trị thuốc).
Tinh thể cystine ở giác mạc bắt đầu lắng đọng trước 2 tuổi và có thể quan sát được bằng đèn khe sau 16 tháng tuổi. Các thay đổi sắc tố võng mạc có thể xuất hiện từ 5 tháng tuổi. Ở thể không do thận, thường được phát hiện tình cờ ở tuổi trưởng thành.
Nguyên nhân của bệnh cystinosis là đột biến gen CTNS (17p13) di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, và yếu tố nguy cơ duy nhất là yếu tố di truyền.
Chẩn đoán xác định bệnh cystinosis được thực hiện bằng cách kết hợp các phát hiện lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và xét nghiệm di truyền.
Dưới đây là các đặc điểm của các phương pháp xét nghiệm chính.
| Phương pháp xét nghiệm | Mục đích | Đặc điểm |
|---|---|---|
| Đo cystine trong bạch cầu | Chẩn đoán xác định | >1 nmol/mg protein |
| Xét nghiệm gen CTNS | Chẩn đoán di truyền | Xác định biến thể gây bệnh |
| IVCM | Định lượng tinh thể giác mạc | Tiêu chuẩn vàng |
Điều trị bệnh cystinosis bao gồm hai trụ cột: quản lý toàn thân và điều trị tại chỗ mắt.
Liệu pháp toàn thân
Cysteamine đường uống (lựa chọn đầu tiên): Bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi chẩn đoán và tiếp tục suốt đời2). Làm giảm nồng độ cystine trong bạch cầu, cải thiện tăng trưởng, bảo tồn chức năng thận và cải thiện tiên lượng sống2). Tại Nhật Bản, Cystagon (cysteamine bitartrate) đã được phê duyệt cho bệnh cystinosis thận1).
Liệu pháp thay thế thận: Nếu suy thận tiến triển, chỉ định lọc máu hoặc ghép thận.
Liệu pháp tại chỗ mắt
Thuốc nhỏ mắt Cysteamine Hydrochloride 0,55% (CYSTADROPS): Chế phẩm nhớt gốc natri hyaluronate. Dùng 4 lần/ngày, cách nhau 4 giờ 1). Được phê duyệt tại Châu Âu năm 2017, Mỹ năm 2020 và Nhật Bản năm 2024 (Viatris) 1).
Tại sao thuốc uống không hiệu quả cho giác mạc: Giác mạc là mô vô mạch, do đó cysteamine uống không đến được giác mạc. Điều trị tại chỗ bằng thuốc nhỏ mắt là cần thiết 1).
Trong thử nghiệm lâm sàng pha III tại Nhật Bản (thực hiện 2021-2022, 6 bệnh nhân đăng ký, nhãn mở, đơn nhóm, 52 tuần), hiệu quả và độ an toàn của thuốc nhỏ mắt cysteamine hydrochloride 0,55% đã được xác nhận 1).
Trong thử nghiệm pha III tại Nhật của Goi et al. (2024), điểm IVCM 5 lớp giữa giảm từ 8,48±0,82 trước điều trị xuống 6,03±2,41 sau 13-16 tuần (chênh lệch −2,45±1,88) 1). Đối với chứng sợ ánh sáng, đánh giá của bệnh nhân cho thấy cải thiện 1 mức ở 4 bệnh nhân (7/10 mắt) tại tuần 16. Trung vị tuân thủ điều trị là 95,85% (88,0% - 99,4%).
Trong các thử nghiệm so sánh quốc tế, cysteamine hydrochloride 0,55% làm giảm điểm IVCM có ý nghĩa thống kê 29,9±26,29% so với 0,1% CH (p=0,001) 1).
Thuốc nhỏ mắt cysteamine 0,44% thông thường (FDA phê duyệt năm 2012) yêu cầu bảo quản lạnh và sử dụng trong vòng 1 tuần sau khi mở, gây giảm tuân thủ 1). Chế phẩm 0,55% cải thiện độ ổn định bảo quản nhờ gốc hyaluronate. Tại Nhật Bản, thuốc nhỏ mắt cysteamine hydrochloride đã không được phê duyệt trong một thời gian dài, nhưng sự phê duyệt vào năm 2024 đã cho phép sử dụng như liệu pháp tiêu chuẩn 1).
Năm 2024, thuốc nhỏ mắt cysteamine hydrochloride 0,55% (CYSTADROPS, của Viatris) đã được phê duyệt tại Nhật Bản 1). Dùng 4 lần mỗi ngày, cách nhau 4 giờ. Tiếp theo sau sự phê duyệt tại châu Âu (2017) và Mỹ (2020).
Vì giác mạc là mô vô mạch (không có mạch máu), cysteamine uống không thể đến được giác mạc qua đường máu 1). Do đó, điều trị tại chỗ bằng thuốc nhỏ mắt là cần thiết để làm tan các tinh thể cystine trong giác mạc.
Gen CTNS (trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 17, 17p13) mã hóa protein vận chuyển màng lysosome, cystinosin 1). Cystinosin thường vận chuyển cystine (sản phẩm phụ của quá trình phân hủy protein) từ lysosome ra tế bào chất.
Khi đột biến gen khiến cystinosin mất chức năng, cystine tích tụ trong lysosome và hình thành tinh thể, cuối cùng dẫn đến chết tế bào 2). Tinh thể hình thành rõ nhất ở thận (gây suy thận sớm), nhưng cũng hình thành ở gan, tuyến giáp, tụy, cơ, não và mắt.
Chi tiết bệnh lý nhãn khoa như sau:
Cơ chế tác dụng của cysteamine uống: Phản ứng với cystine trong lysosome để tạo thành disulfua hỗn hợp có thể được đào thải ra khỏi tế bào mà không cần qua cystinosin. Điều này làm giảm nồng độ cystine nội bào.
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đầu tiên tại Nhật Bản (6 bệnh nhân, 52 tuần) được thực hiện từ năm 2021 đến 2022, hiệu quả và độ an toàn của thuốc nhỏ mắt cystamine 0,55% đã được xác nhận 1). Xu hướng giảm điểm IVCM được ghi nhận, nhưng không đạt ý nghĩa thống kê do hạn chế về cỡ mẫu. Tỷ lệ tuân thủ điều trị trung vị là 95,85%, một kết quả tốt.
Do tính phức tạp của việc điều trị bệnh cystinosis, gánh nặng tinh thần đối với gia đình bệnh nhân cũng rất lớn.
Trong nghiên cứu của González và cộng sự (2024), ở những người chăm sóc bệnh nhân cystinosis thận ở trẻ em (tuổi trung bình 12,6±4,2 tuổi, 9 bệnh nhân), 66,7% (6/9) có lo âu hoặc trầm cảm, và 44,4% (4/9) có gánh nặng chăm sóc nghiêm trọng 2). Điểm chất lượng cuộc sống SF-36 dao động từ 40 đến 85 (trung bình đến thấp), với điểm thấp đặc biệt ở các mục “sức khỏe tổng quát” và “thay đổi sức khỏe theo thời gian”. Người chăm sóc không có lo âu hoặc trầm cảm có chất lượng cuộc sống tốt hơn đáng kể (p=0,02).
Can thiệp hỗ trợ tâm lý xã hội được cho là có thể góp phần cải thiện tuân thủ điều trị, và việc thành lập phòng khám cystinosis đa chuyên khoa được coi là hiệu quả.
Có báo cáo rằng 66,7% người chăm sóc bị lo âu hoặc trầm cảm 2), do đó hỗ trợ tâm lý xã hội rất quan trọng. Thiếu ngủ mãn tính do dùng cystamine giải phóng nhanh vào ban đêm cũng làm tăng gánh nặng cho người chăm sóc. Việc tiếp cận tư vấn tâm lý và phòng khám đa chuyên khoa được cho là góp phần cải thiện tuân thủ điều trị.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
