Die Zystinose ist eine lysosomale Speicherkrankheit. Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, bei der sich in den Lysosomen der Zellen des gesamten Körpers überschüssiges Zystin (eine Aminosäure) ansammelt.
Das verantwortliche Gen ist das CTNS-Gen (am kurzen Arm von Chromosom 17, 17p13), von dem über 100 Mutationen berichtet wurden. Es kodiert für das lysosomale Membrantransportprotein „Cystinosin“, dessen Funktionsstörung durch Mutationen zur Ansammlung von Zystinkristallen in den Lysosomen führt. In Japan wird die Patientenzahl auf nur etwa 14 geschätzt, was extrem selten ist 1). Die in Europa und Nordamerika häufige 57-kb nordische Founder-Deletion existiert in Asien nicht 1). Die Inzidenz wird auf 1 pro 100.000 bis 200.000 Geburten geschätzt.
Die Erkrankung wird grob in drei Formen eingeteilt.
Form
Anderer Name
Hauptmanifestationsalter
Hauptsymptome
Nephropathisch (häufigste Form, ~95%)
Säuglingsform
Säuglingsalter
Fanconi-Syndrom, Nierenversagen
Intermediär
Juvenile Form
Jugendalter
Langsame Nierenschädigung, Augensymptome
Nicht-nephropathisch
Ophthalmische/adulte Form
Erwachsener
Nur Augensymptome
Nephropathisch: Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Wachstumsstörung, Dehydratation, Rachitis usw.) ab dem Säuglingsalter. Unbehandelt führt es bis zum Alter von 10–12 Jahren zu Nierenversagen2).
Intermediär: Nierenschädigung und Augensymptome ab der Jugend, aber langsamerer Verlauf als die nephropathische Form.
Nicht-nephropathisch: Nur Augensymptome. Häufig Zufallsbefund bei der Spaltlampenuntersuchung.
Dank Fortschritten bei Dialyse, Nierentransplantation und medikamentöser Therapie ist heute ein Überleben bis ins Erwachsenenalter möglich.
QWelche Formen der Zystinose gibt es?
A
Es gibt drei Formen: die renale (infantile), die intermediäre (juvenile) und die nicht-renale (okuläre, adulte) Form. Die renale Form macht etwa 95 % der Fälle aus und führt bereits im Säuglingsalter zu einer fortschreitenden Nierenfunktionsstörung. Die nicht-renale Form zeigt nur Augensymptome und wird oft zufällig bei einer Spaltlampenuntersuchung entdeckt.
Photophobie (Lichtempfindlichkeit) : häufigstes Augensymptom. Verursacht durch Lichtstreuung aufgrund von Kristallablagerungen in der Hornhaut.
Fremdkörpergefühl : durch Kristalle auf der Hornhautoberfläche oder Epithelschäden.
Sehstörungen : treten bei starker Kristallablagerung oder Hornhautkomplikationen auf.
Blepharospasmus (Lidkrampf) : tritt bei starker Photophobie auf.
Rezidivierende Hornhauterosionen : schmerzhaft aufgrund der Fragilität des Hornhautepithels.
Die Trias aus Photophobie, Tränenfluss und Blepharospasmus ähnelt den Symptomen des angeborenen Glaukoms, daher ist eine Differentialdiagnose erforderlich.
Zystinkristallablagerungen : kleine, weiße, pailletten- oder nadelartige reflektierende Kristalle. Sie können die gesamte Hornhautdicke betreffen, befinden sich aber hauptsächlich im Stroma. Ab einem Alter von 16 Monaten mit der Spaltlampe sichtbar.
Ausbreitungsmuster der Ablagerungen : beginnen im vorderen peripheren Bereich und dehnen sich mit fortschreitender Erkrankung zur Mitte und nach hinten aus.
Pigmentretinopathie: frühester Augenfundus. Bei der infantilen Form kann sie ab dem 5. Lebensmonat auftreten. Sie zeigt sich als bilaterale periphere Depigmentierung und fleckige Veränderungen des retinalen Pigmentepithels.
Andere intraokulare Befunde: Auch Konjunktiva (Milchglasaussehen), Iris, vordere Linse, Aderhaut und Sehnerv können Kristallablagerungen aufweisen. Am Sehnerv kann ein trübes Papillenaussehen und eine Verdickung der pRNFL beobachtet werden.
Die Kristallverteilung in der Hornhaut hat charakteristische Merkmale. Das Hornhautepithel erneuert sich alle 1–2 Wochen, daher sammeln sich Kristalle dort schwer an; mehr als 80 % der Gesamtablagerung konzentrieren sich in den mittleren 5 Schichten (vom basalen Epithel bis zum tiefen Stroma) 1).
Im Jahr 2025 wurde das 3C-Klassifikationssystem (Crystal-Complication-Compliance) veröffentlicht, das die Stadieneinteilung basierend auf Kristallmenge, Komplikationen und Compliance standardisiert. Die Schwere wird in 5 Stufen bewertet, von Kategorie 1 (niedrige bis moderate Kristalle, leichte Photophobie) bis Kategorie 4 Endstadium (ausgedehnte Kristalle, signifikanter Sehverlust, medikamentöse Therapie unwirksam).
QWann treten die Augensymptome der Zystinose normalerweise auf?
A
Hornhautzystinkristalle beginnen sich vor dem 2. Lebensjahr abzulagern und sind nach dem 16. Lebensmonat mit der Spaltlampe beobachtbar. Die pigmentären Veränderungen der Netzhaut können ab dem 5. Lebensmonat auftreten. Bei der nicht-renalen Form werden sie oft erst im Erwachsenenalter zufällig entdeckt.
Die Ursache der Zystinose ist eine autosomal-rezessive Vererbung durch Mutationen im CTNS-Gen (17p13), und der einzige Risikofaktor ist die genetische Veranlagung.
Genetische Faktoren: Über 100 Mutationen wurden berichtet. Häufiger in europäischen und amerikanischen Populationen; in Asien fehlt die 57-kb nordische Founder-Deletion, daher selten 1)
Diagnosekriterien: Gentest auf CTNS-Genmutationen, erhöhter Zystingehalt in Leukozyten, Spaltlampenbefund von Hornhautkristallen 1)
Messung des Cystingehalts in Leukozyten: unbehandelt >1 nmol Hemicystin/mg Protein für die Diagnose1)2). Wird auch zur Beurteilung des Behandlungserfolgs verwendet.
CTNS-Gentest: Identifiziert pathogene Varianten und bestätigt die genetische Diagnose.
Spaltlampenmikroskopie: Direkte Beobachtung von Cystinkristallablagerungen in der Hornhaut. Eine der einfachsten und nützlichsten Untersuchungen für die Diagnose.
IVCM (In-vivo-Konfokalmikroskopie): Kann die Kristalldichte in den 7 Hornhautschichten bewerten. Goldstandard für die quantitative Beurteilung1). Erfordert jedoch Kontakt der Linse mit der Hornhaut, was eine hohe Mitarbeit des Patienten erfordert1).
Die Behandlung der Cystinose basiert auf zwei Säulen: systemische Therapie und lokale Augentherapie.
Systemische Therapie
Orale Cysteamin (First-Line): So früh wie möglich nach der Diagnose beginnen und lebenslang fortsetzen2). Senkt den Cystinspiegel in Leukozyten, verbessert das Wachstum, erhält die Nierenfunktion und verbessert die Lebensprognose2). In Japan ist Cystagon (Cysteaminbitartrat) für die nephropathische Cystinose zugelassen1).
Nierenersatztherapie: Bei fortgeschrittenem Nierenversagen sind Dialyse oder Nierentransplantation indiziert.
Lokale Augentherapie
0,55% Cysteaminhydrochlorid Augentropfen (CYSTADROPS) : Viskose Zubereitung auf Basis von Natriumhyaluronat. 4-mal täglich im Abstand von 4 Stunden verabreichen1). Zugelassen in Europa 2017, USA 2020 und Japan 2024 (Viatris)1).
Warum orale Medikamente nicht auf der Hornhaut wirken : Die Hornhaut ist ein gefäßloses Gewebe, daher erreicht orales Cysteamin die Hornhaut nicht. Eine lokale Behandlung mit Augentropfen ist unerlässlich1).
In der japanischen Phase-III-Studie (2021–2022, 6 eingeschriebene Patienten, offen, einarmig, 52 Wochen) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 0,55% Cysteaminhydrochlorid Augentropfen bestätigt1).
In der japanischen Phase-III-Studie von Goi et al. (2024) sank der IVCM-Score der mittleren 5 Schichten von 8,48±0,82 vor Behandlung auf 6,03±2,41 nach 13–16 Wochen (Differenz −2,45±1,88)1). Bei Photophobie zeigten 4 Patienten (7/10 Augen) in Woche 16 eine Verbesserung um eine Stufe in der Patientenbewertung. Die mediane Therapietreue betrug 95,85 % (88,0 % bis 99,4 %).
In internationalen Vergleichsstudien wurde berichtet, dass 0,55% Cysteaminhydrochlorid (CH) den IVCM-Score im Vergleich zu 0,1% CH signifikant um 29,9±26,29% senkte (p=0,001)1).
Die herkömmlichen 0,44% Cysteamin Augentropfen (FDA-Zulassung 2012) mussten im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb einer Woche nach Öffnung verwendet werden, was zu einer geringeren Therapietreue führte1). Die 0,55% Formulierung verbessert die Lagerstabilität durch die Hyaluronsäurebasis. In Japan waren herkömmliche Cysteaminhydrochlorid Augentropfen lange nicht zugelassen, aber mit der Zulassung 2024 stehen sie als Standardtherapie zur Verfügung1).
QSind Cysteamin Augentropfen in Japan erhältlich?
A
Im Jahr 2024 wurde 0,55% Cysteaminhydrochlorid-Augentropfen (CYSTADROPS, Viatris) in Japan zugelassen 1). Die Verabreichung erfolgt 4-mal täglich im Abstand von 4 Stunden. Diese Zulassung folgt auf die Zulassungen in Europa (2017) und den USA (2020).
QWarum können orale Medikamente allein die Hornhautkristalle nicht beseitigen?
A
Die Hornhaut ist ein gefäßloses Gewebe, daher kann oral eingenommenes Cysteamin nicht über den Blutkreislauf zur Hornhaut gelangen 1). Daher ist eine lokale Behandlung mit Augentropfen unerlässlich, um die Cystinkristalle in der Hornhaut aufzulösen.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das CTNS-Gen (auf dem kurzen Arm von Chromosom 17, 17p13) kodiert für das lysosomale Membrantransportprotein Cystinosin 1). Cystinosin transportiert normalerweise Cystin (ein Nebenprodukt des Proteinabbaus) aus den Lysosomen ins Zytoplasma.
Wenn Cystinosin aufgrund einer Genmutation funktionsunfähig wird, sammelt sich Cystin in den Lysosomen an, bildet Kristalle und führt schließlich zum Zelltod 2). Kristalle bilden sich am stärksten in den Nieren (Ursache für frühes Nierenversagen), aber auch in Leber, Schilddrüse, Bauchspeicheldrüse, Muskeln, Gehirn und Augen.
Die ophthalmologischen Details der Pathologie sind wie folgt:
Kristallverteilung in der Hornhaut: Das Hornhautepithel erneuert sich alle 1–2 Wochen, daher ist die Kristallansammlung dort gering; mehr als 80 % der Gesamtansammlung konzentriert sich in den mittleren 5 Schichten (vom basalen Epithel bis zum tiefen Stroma) 1). Auch im Hornhautendothel ist die Kristallansammlung gering; in mehreren Berichten wurde bei 12 von 12 Augen keine Ansammlung im Endothel festgestellt 1).
Fortschreiten der Hornhautkristalle: Die Ablagerungen beginnen im peripheren vorderen Bereich und dehnen sich mit fortschreitender Erkrankung zur Mitte und zum hinteren Bereich hin aus.
Mechanismus der Netzhautläsionen: Die Ansammlung von Cystin im retinalen Pigmentepithel verursacht eine Pigmentretinopathie.
Wirkmechanismus von oralem Cysteamin: In den Lysosomen reagiert es mit Cystin und bildet ein gemischtes Disulfid, das ohne Cystinosin aus der Zelle ausgeschieden werden kann. Dadurch wird die intrazelluläre Cystinkonzentration gesenkt.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Forschungsberichte)
In der ersten japanischen Phase-III-Studie (6 Patienten, 52 Wochen) von 2021–2022 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 0,55 % Cysteamin-Augentropfen bestätigt1). Es wurde ein abnehmender Trend des IVCM-Scores beobachtet, der jedoch aufgrund der begrenzten Stichprobengröße keine statistische Signifikanz erreichte. Die mediane Therapietreue betrug gute 95,85 %.
Lebensqualität der Pflegenden und psychosoziale Unterstützung
Aufgrund der Komplexität der Behandlung der Zystinose ist auch die psychische Belastung der Familien der Patienten groß.
In der Studie von González et al. (2024) wiesen 66,7 % (6/9) der Pflegenden von Kindern mit nephropathischer Zystinose (Durchschnittsalter 12,6 ± 4,2 Jahre, 9 Patienten) Angstzustände oder Depressionen auf, und 44,4 % (4/9) zeigten eine schwere Pflegebelastung2). Die SF-36-QoL-Werte lagen zwischen 40 und 85 (mittel bis niedrig), wobei die Items „Allgemeine Gesundheit“ und „Gesundheitsveränderung im Zeitverlauf“ besonders niedrige Werte aufwiesen. Pflegende ohne Angst/Depression hatten eine signifikant bessere Lebensqualität (p = 0,02).
Es wird angenommen, dass Interventionen zur psychosozialen Unterstützung zur Verbesserung der Therapietreue beitragen können, und die Einrichtung einer multidisziplinären Zystinose-Sprechstunde wird als wirksam angesehen.
3C-Klassifikationssystem (2025) : Die Verbreitung eines standardisierten Staging-Systems für okuläre Zystinose basierend auf der Crystal-Complication-Compliance-Klassifikation wird eine Homogenisierung der Behandlungsstrategien ermöglichen.
Entwicklung neuer Formulierungen : Stabilere Formulierungen und gelbasierte topische Behandlungen werden entwickelt.
Gentherapie : Als zukünftige Behandlungsoption wird geforscht.
Neugeborenen-Screening : Die Diskussion zur Früherkennung und frühzeitigen Behandlungseinleitung wird fortgesetzt.
QWelche Unterstützung benötigen die Familien von Patienten mit Zystinose?
A
Berichten zufolge leiden 66,7 % der Pflegenden unter Angstzuständen oder Depressionen2), was die Bedeutung psychosozialer Unterstützung unterstreicht. Der chronische Schlafmangel aufgrund der nächtlichen Gabe von sofort freisetzendem Cysteamin erhöht ebenfalls die Belastung der Pflegenden. Der Zugang zu psychologischer Beratung und multidisziplinären Kliniken wird als förderlich für die Verbesserung der Therapietreue angesehen.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
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