داء السيستين هو أحد أمراض تخزين الليزوزومات. وهو مرض وراثي جسمي متنحي يتراكم فيه السيستين (حمض أميني) بشكل مفرط داخل الليزوزومات في خلايا الجسم كله.
الجين المسبب هو جين CTNS (الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 17 عند 17p13)، وقد تم الإبلاغ عن أكثر من 100 طفرة. يشفر بروتين نقل غشاء الليزوزوم “السيستينوزين”، وتؤدي الطفرات إلى خلل وظيفي في السيستينوزين، مما يسبب تراكم بلورات السيستين داخل الليزوزومات. في اليابان، يقدر عدد المرضى بـ 14 شخصًا فقط 1)، ولا توجد طفرة الحذف المؤسس الإسكندنافي 57-kb الشائعة في الغرب في آسيا 1). يبلغ معدل الإصابة حوالي 1 لكل 100,000-200,000 ولادة.
ينقسم المرض إلى ثلاثة أنواع رئيسية.
| النوع | الاسم الآخر | وقت الظهور الرئيسي | الأعراض الرئيسية |
|---|---|---|---|
| كلوي (الأكثر شيوعًا، حوالي 95%) | نوع الرضع | مرحلة الرضاعة | متلازمة فانكوني وفشل كلوي |
| متوسط | نوع الأحداث | سن المراهقة | تلف كلوي بطيء وأعراض عينية |
| غير كلوي | عينية / نوع البالغين | بالغ | أعراض عينية فقط |
بفضل التقدم في غسيل الكلى وزرع الكلى والعلاج الدوائي، أصبح من الممكن الآن البقاء على قيد الحياة حتى سن البلوغ.
هناك ثلاثة أنواع: الكلوي (الرضعي)، المتوسط (الشبابي)، وغير الكلوي (العيني، البالغ). النوع الكلوي هو الأكثر شيوعًا بنسبة 95%، ويتطور فيه ضعف وظائف الكلى منذ الطفولة. النوع غير الكلوي يظهر فقط أعراضًا عينية، وغالبًا ما يُكتشف بالصدفة أثناء فحص المصباح الشقي.
تجدر الإشارة إلى أن ثالوث رهاب الضوء والدموع وتشنج الجفن يشبه أعراض الجلوكوما الخلقية، لذا يجب توخي الحذر في التشخيص التفريقي.
علامات القرنية
ترسبات السيستين: بلورات عاكسة صغيرة بيضاء تشبه الترتر أو الإبر. قد تمتد عبر جميع طبقات القرنية ولكنها توجد بشكل رئيسي في السدى. يمكن رؤيتها بمجهر المصباح الشقي بعد عمر 16 شهرًا.
نمط تقدم الترسبات: تبدأ من الأمام في المحيط، ثم تتوسع إلى المركز والخلف مع تقدم المرض.
مضاعفات الحالات الشديدة: قد يترافق مع تنكس القرنية الشريطي، قرحة القرنية، والأوعية الدموية الجديدة في القرنية.
الشبكية وغيرها
اعتلال الشبكية الصباغي: أول علامة عينية. في النوع الرضيعي قد يظهر من عمر 5 أشهر. يظهر على شكل نقص تصبغ محيطي ثنائي وتغيرات رقعة في ظهارة الشبكية الصبغية.
نتائج داخل العين الأخرى: تترسب البلورات أيضًا في الملتحمة (مظهر زجاجي مصقول)، القزحية، العدسة الأمامية، المشيمية، والعصب البصري. في العصب البصري قد يظهر مظهر حليمة ضبابية وزيادة في سمك pRNFL.
توزع البلورات داخل القرنية له خصائص مميزة. نظرًا لأن ظهارة القرنية تتجدد كل 1-2 أسبوع، فإن البلورات لا تتراكم بسهولة، وتتركز أكثر من 80% من التراكم الكلي في الطبقات الخمس الوسطى (من الظهارة القاعدية إلى السدى العميق) 1).
في عام 2025، تم نشر نظام تصنيف 3C (تصنيف البلورات-المضاعفات-الامتثال)، مما وحد مراحل المرض بناءً على كمية البلورات والمضاعفات والامتثال. يتم تقييم الشدة في 5 مراحل من الفئة 1 (بلورات منخفضة إلى متوسطة، رهاب ضوئي خفيف) إلى الفئة 4 النهائية (بلورات واسعة، فقدان كبير للرؤية، عدم استجابة للعلاج الدوائي).
تبدأ بلورات السيستين القرنية بالترسب قبل سن الثانية، وتصبح قابلة للملاحظة بالمصباح الشقي بعد 16 شهرًا من الولادة. يمكن أن تظهر التغيرات الصباغية في الشبكية من عمر 5 أشهر. في النوع غير الكلوي، غالبًا ما يتم اكتشافها بالصدفة في مرحلة البلوغ.
سبب داء السيستين هو طفرة في جين CTNS (17p13) موروثة بطريقة جسمية متنحية، وعامل الخطر الوحيد هو الاستعداد الوراثي.
يتم التشخيص المؤكد لداء السيستين من خلال الجمع بين النتائج السريرية والفحوصات الكيميائية الحيوية والفحوصات الجينية.
فيما يلي خصائص طرق الفحص الرئيسية.
| طريقة الفحص | الهدف | الخصائص |
|---|---|---|
| قياس السيستين في كريات الدم البيضاء | التشخيص المؤكد | >1 نانومول/ملغ بروتين |
| فحص جين CTNS | التشخيص الجيني | تحديد المتغيرات المرضية |
| IVCM | القياس الكمي لبلورات السيستين في القرنية | المعيار الذهبي |
يتكون علاج داء السيستين من ركيزتين: الإدارة الجهازية والعلاج الموضعي للعين.
العلاج الجهازي
سيستيامين فموي (الخط الأول): يبدأ في أقرب وقت ممكن بعد التشخيص ويستمر مدى الحياة2). يخفض مستويات السيستين في كريات الدم البيضاء، ويحسن النمو، ويحافظ على وظائف الكلى، ويحسن البقاء على قيد الحياة2). في اليابان، تمت الموافقة على سيستاجون (سيستيامين طرطرات) لعلاج داء السيستين الكلوي1).
العلاج البديل للكلية: في حالة تقدم الفشل الكلوي، يوصى بالغسيل الكلوي أو زرع الكلى.
العلاج الموضعي للعين
قطرة عين سيستيامين هيدروكلوريد 0.55% (CYSTADROPS): مستحضر لزج قاعدته هيالورونات الصوديوم. يُعطى 4 مرات يوميًا بفاصل 4 ساعات 1). تمت الموافقة عليه في أوروبا 2017 والولايات المتحدة 2020 واليابان 2024 (شركة Viatris) 1).
سبب عدم فعالية الأدوية الفموية للقرنية: القرنية نسيج لا وعائي، لذا لا يصل السيستيامين الفموي إليها. العلاج الموضعي بالقطرات ضروري 1).
في التجربة السريرية اليابانية من المرحلة الثالثة (أُجريت 2021-2022، سُجل 6 مرضى، مفتوحة، أحادية الذراع، 52 أسبوعًا)، تم تأكيد فعالية وسلامة قطرة سيستيامين هيدروكلوريد 0.55% 1).
في التجربة اليابانية من المرحلة الثالثة لـ Goi et al. (2024)، انخفض متوسط درجة الطبقات الخمس الوسطى في IVCM من 8.48±0.82 قبل العلاج إلى 6.03±2.41 بعد 13-16 أسبوعًا (فرق −2.45±1.88) 1). بالنسبة لرهاب الضوء، أظهر تقييم المرضى تحسنًا بدرجة واحدة في 4 مرضى (7/10 عيون) في الأسبوع 16. كان متوسط الالتزام بالعلاج 95.85% (88.0% - 99.4%).
في التجارب المقارنة الدولية، أظهرت قطرة سيستيامين هيدروكلوريد 0.55% انخفاضًا معنويًا في درجة IVCM بنسبة 29.9±26.29% مقارنة بـ 0.1% CH (p=0.001) 1).
قطرة السيستيامين التقليدية 0.44% (وافقت عليها FDA 2012) تتطلب التخزين في الثلاجة والاستخدام خلال أسبوع من الفتح، مما يسبب انخفاض الالتزام 1). المستحضر 0.55% يحسن ثبات التخزين بفضل قاعدة الهيالورونات. في اليابان، لم تكن قطرات سيستيامين هيدروكلوريد معتمدة لفترة طويلة، لكن الموافقة في 2024 جعلتها متاحة كعلاج قياسي 1).
في عام 2024، تمت الموافقة على محلول العين سيستيامين هيدروكلوريد 0.55% (CYSTADROPS، من إنتاج شركة Viatris) في اليابان 1). يُعطى 4 مرات يوميًا بفاصل 4 ساعات. هذا بعد الموافقة عليه في أوروبا (2017) والولايات المتحدة (2020).
نظرًا لأن القرنية نسيج لاوعائي، فإن السيستيامين المأخوذ عن طريق الفم لا يمكنه الوصول إلى القرنية عبر مجرى الدم 1). لذلك، العلاج الموضعي بقطرات العين ضروري لإذابة بلورات السيستين في القرنية.
جين CTNS (الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 17 عند 17p13) يرمز لبروتين نقل الغشاء الليزوزومي سيستينوسين 1). يقوم السيستينوسين عادةً بنقل السيستين (منتج ثانوي لتحلل البروتينات) من الليزوزوم إلى السيتوبلازم.
عندما يصبح السيستينوسين غير وظيفي بسبب طفرة جينية، يتراكم السيستين داخل الليزوزوم مكونًا بلورات، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا 2). تتشكل البلورات بشكل أكثر وضوحًا في الكلى (مسببة الفشل الكلوي المبكر)، ولكنها تتشكل أيضًا في الكبد والغدة الدرقية والبنكرياس والعضلات والدماغ والعين.
التفاصيل المرضية العينية هي كما يلي:
آلية عمل السيستيامين الفموي: يتفاعل مع السيستين داخل الليزوزوم ليشكل ثنائي كبريتيد مختلط يمكن إخراجه من الخلية دون الحاجة إلى السيستينوسين. هذا يخفض تركيز السيستين داخل الخلايا.
في أول تجربة سريرية من المرحلة الثالثة في اليابان (6 مرضى، 52 أسبوعًا) أجريت بين عامي 2021 و2022، تم تأكيد فعالية وسلامة قطرة العين سيستيامين 0.55% 1). لوحظ اتجاه تنازلي في درجات IVCM، لكنه لم يصل إلى دلالة إحصائية بسبب محدودية حجم العينة. كان متوسط الالتزام بالعلاج 95.85%، وهي نتيجة جيدة.
بسبب تعقيد علاج داء السيستين، يتحمل أسر المرضى عبئًا نفسيًا كبيرًا.
في دراسة غونزاليس وآخرين (2024)، أظهر 66.7% (6 من 9) من مقدمي الرعاية لمرضى داء السيستين الكلوي لدى الأطفال (متوسط العمر 12.6 ± 4.2 سنة، 9 مرضى) قلقًا أو اكتئابًا، وأظهر 44.4% (4 من 9) عبء رعاية شديدًا 2). تراوحت درجات جودة الحياة SF-36 بين 40 و85 (متوسطة إلى منخفضة)، مع تسجيل درجات منخفضة خاصة في مجالي “الصحة العامة” و”التغير الصحي بمرور الوقت”. كان مقدمي الرعاية الذين لا يعانون من القلق أو الاكتئاب يتمتعون بجودة حياة أفضل بشكل ملحوظ (p=0.02).
تشير الدلائل إلى أن التدخل في الدعم النفسي الاجتماعي قد يساهم في تحسين الالتزام بالعلاج، ويُعتقد أن إنشاء عيادات متعددة التخصصات لداء السيستين هو إجراء فعال.
تشير التقارير إلى أن 66.7% من مقدمي الرعاية يعانون من القلق أو الاكتئاب 2)، مما يجعل الدعم النفسي الاجتماعي مهمًا. كما أن الحرمان المزمن من النوم بسبب تناول السيستيامين سريع الإطلاق ليلاً يزيد من عبء مقدمي الرعاية. يُعتقد أن الوصول إلى الاستشارات النفسية والعيادات متعددة التخصصات يساهم أيضًا في تحسين الالتزام بالعلاج.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
