角膜所見
胱胺酸症
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是胱胺酸症？
Section titled “1. 什麼是胱胺酸症？”胱胺酸症是一種溶酶體儲積症。它是一種體染色體隱性遺傳疾病，全身細胞的溶酶體內過度蓄積胱胺酸（一種胺基酸）。
致病基因是CTNS（位於第17號染色體短臂17p13），已報導超過100種突變。該基因編碼溶酶體膜轉運蛋白胱胺酸轉運蛋白；突變導致其功能異常，使溶酶體內胱胺酸結晶蓄積。日本患者數估計僅14人，極為罕見1)。歐美常見的57-kb北歐創始者缺失突變在亞洲不存在1)。發生率約為每10萬至20萬出生人口1例。
該疾病大致分為三種類型。
| 病型 | 別名 | 主要發病時間 | 主要症狀 |
|---|---|---|---|
| 腎型（最常見，約95%） | 嬰兒型 | 嬰兒期 | 范可尼症候群、腎衰竭 |
| 中間型 | 青少年型 | 青春期 | 緩慢進展的腎損傷、眼部症狀 |
| 非腎型 | 眼型、成人型 | 成人 | 僅眼部症狀 |
- 腎型：從嬰兒期開始出現范可尼症候群（代謝性酸中毒、生長障礙、脫水、佝僂病等）。未經治療，在10~12歲前進展為腎衰竭2)。
- 中間型：從青春期開始出現腎損傷和眼部症狀，但進展比腎型緩慢。
- 非腎型：僅表現眼部症狀。常在裂隙燈檢查中偶然發現。
由於透析、腎移植和藥物治療的進步，目前患者可以存活到成年期。
Q
胱胺酸症有哪些臨床類型？
A
有三種類型：腎型（嬰兒型）、中間型（青少年型）和非腎型（眼型、成人型）。腎型約佔95%，最為常見，從嬰兒期開始腎功能進行性惡化。非腎型僅表現為眼部症狀，常在裂隙燈檢查時偶然發現。
2. 主要症狀和臨床所見
Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”- 畏光（刺眼）：最常見的眼部症狀。由角膜晶體沉積引起的光散射所致。
- 異物感：由角膜表面的晶體或上皮損傷引起。
- 視力障礙：在晶體大量沉積或角膜併發症時出現。
- 眼瞼痙攣：伴隨嚴重畏光發生。
- 復發性角膜糜爛：因角膜上皮脆弱而疼痛。
注意：畏光、流淚和眼瞼痙攣三聯徵與先天性青光眼症狀相似，需仔細鑑別。
視網膜及其他
色素性視網膜病變：最早期的眼部表現。嬰兒型可在出生後5個月出現。表現為雙側周邊部脫色素和視網膜色素上皮斑塊狀改變。
其他眼內表現：結膜（磨玻璃樣外觀）、虹膜、水晶體前囊、脈絡膜和視神經也可出現結晶沉積。視神經可表現為視盤混濁或pRNFL增厚。
角膜內結晶分佈具有特徵性。角膜上皮每1-2週更新一次，因此結晶不易積聚；超過80%的沉積集中在中間五層（從基底層到深部基質）1)。
2025年引入了3C分類系統（結晶-併發症-遵從性分類），基於結晶量、併發症和遵從性標準化了分期。嚴重程度分為5個階段，從1類（低至中度結晶、輕度畏光）到4類終末期（廣泛結晶、嚴重視力喪失、藥物治療無效）。
Q
胱胺酸症的眼部症狀通常何時出現？
A
角膜胱胺酸結晶在2歲前開始沉積，出生16個月後可透過裂隙燈顯微鏡觀察到。視網膜色素改變可在出生後5個月出現。非腎型常在成年後偶然發現。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”胱胺酸症由CTNS基因（17p13）突變引起，為體染色體隱性遺傳，唯一的風險因素是遺傳易感性。
- 發病機制：胱胺酸轉運蛋白功能障礙→溶酶體內胱胺酸蓄積→結晶形成→細胞死亡2)
- 遺傳因素：已報導超過100種突變。在歐美人群中較為常見；在亞洲，由於缺乏57-kb北歐創始人缺失突變而罕見1)
- 診斷標準要素：CTNS基因突變基因檢測、白血球胱胺酸含量升高、角膜結晶裂隙燈檢查1)
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”胱胺酸症的確定診斷需結合臨床表現、生化檢查和基因檢測。
主要檢查方法的特點如下所示。
| 檢查方法 | 目的 | 特點 |
|---|---|---|
| 白血球胱胺酸測定 | 確定診斷 | >1 nmol/mg 蛋白質 |
| CTNS基因檢測 | 基因診斷 | 鑑定致病原變異 |
| IVCM | 角膜胱氨酸定量 | 黃金標準 |
- 白血球中胱氨酸含量測定：未治療時，>1 nmol 半胱氨酸/mg 蛋白可診斷1)2)。也用於評估治療效果。
- CTNS基因檢測：鑑定致病性變異，確定基因診斷。
- 裂隙燈顯微鏡檢查：直接觀察角膜胱氨酸晶體沉積。是診斷中最簡便且有用的檢查之一。
- IVCM（體內共聚焦顯微鏡）：可對角膜7層晶體密度進行評分。是定量評估的黃金標準1)。但需將鏡頭接觸角膜，要求患者高度配合1)。
- AS-OCT（前段光學相干斷層掃描）：通過亮度波形評估晶體蓄積1)。
- 眼底檢查：用於評估色素性視網膜病變。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”胱氨酸症的治療包括全身管理和眼部局部治療兩大支柱。
全身治療
口服半胱胺（第一線治療）：確診後應盡早開始，並終身持續2)。可降低白血球胱氨酸水平，改善生長、保護腎功能、改善生命預後2)。在日本，Cystagon（半胱胺酒石酸鹽）已核准用於腎病型胱氨酸症1)。
腎臟替代療法：當腎功能衰竭進展時，適用透析或腎移植。
眼部局部治療
0.55%鹽酸半胱胺酸點眼液（CYSTADROPS）：以玻尿酸鈉為基質的黏性製劑。每日4次，間隔4小時給藥1)。分別於2017年（歐洲）、2020年（美國）和2024年（日本，Viatris製藥）核准1)。
口服藥對角膜無效的原因：角膜是無血管組織，口服半胱胺酸無法到達角膜。局部點眼治療不可或缺1)。
點眼治療的有效性數據
Section titled “點眼治療的有效性數據”在日本進行的第三期臨床試驗（2021-2022年實施，6名患者登記，開放標籤、單組、52週）中，確認了0.55%鹽酸半胱胺酸點眼液的有效性與安全性1)。
Goi等人（2024年）的日本第三期試驗顯示，IVCM中間5層評分從給藥前的8.48±0.82降至13-16週後的6.03±2.41（差異−2.45±1.88）1)。畏光方面，患者評估顯示第16週時有4名患者（7/10眼）改善1級。治療遵從性中位數為95.85%（88.0%-99.4%）。
在海外比較試驗中，0.55%鹽酸半胱胺酸（CH）與0.1%CH相比，IVCM評分顯著降低29.9±26.29%（p=0.001）1)。
傳統的0.44%半胱胺酸點眼液（2012年FDA核准）需要冷藏保存，開封後一週內使用，這導致遵從性下降1)。0.55%製劑因玻尿酸基質而改善儲存穩定性。在日本，傳統的鹽酸半胱胺酸點眼液長期未獲核准，但2024年核准後可作為標準治療使用1)。
Q
半胱胺酸點眼液在日本可以使用嗎？
A
2024年，0.55%鹽酸半胱胺點眼液（CYSTADROPS，Viatris製藥）在日本獲得核准1)。每日4次，間隔4小時給藥。繼歐洲（2017年）和美國（2020年）之後獲得核准。
Q
為什麼僅靠口服藥物無法治療角膜結晶？
A
由於角膜是無血管組織，口服的半胱胺無法透過血流到達角膜1)。因此，溶解角膜胱氨酸結晶必須透過點眼液進行局部治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CTNS基因（位於17號染色體短臂17p13）編碼溶酶體膜轉運蛋白胱氨酸轉運蛋白1)。胱氨酸轉運蛋白通常將溶酶體內的胱氨酸（蛋白質分解副產物）轉運至細胞質。
基因突變導致胱氨酸轉運蛋白功能障礙時，胱氨酸在溶酶體內積聚形成結晶，最終導致細胞死亡2)。結晶在腎臟中最為顯著（導致早期腎衰竭），但也見於肝臟、甲狀腺、胰臟、肌肉、大腦和眼睛。
眼科病理詳情如下。
- 角膜中的結晶分佈：角膜上皮每1-2週更新一次，因此結晶積聚較少；超過80%的積聚集中在中間五層（從基底上皮到深層基質）1)。角膜內皮中結晶積聚也較少，多項報告顯示12隻眼中12隻眼未發現內皮積聚1)。
- 角膜結晶的進展：沉積始於周邊前部，隨著疾病進展向中央和後部擴展。
- 視網膜病變的機制：視網膜色素上皮中的胱氨酸積聚導致色素性視網膜病變。
口服半胱胺的作用機制：在溶酶體內與胱氨酸反應，形成混合二硫化物，無需胱氨酸轉運蛋白即可排出細胞。從而降低細胞內胱氨酸水平。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”日本首個III期臨床試驗成果
Section titled “日本首個III期臨床試驗成果”在2021年至2022年進行的日本首個III期試驗（6名患者，52週）中，0.55%半胱胺眼藥水的有效性與安全性獲得確認1)。觀察到IVCM評分呈下降趨勢，但因樣本數限制，未達統計顯著性。治療遵從性中位數為95.85%，結果良好。
照護者的生活品質與心理社會支持
Section titled “照護者的生活品質與心理社會支持”由於胱胺酸症治療的複雜性，患者家屬的精神負擔也很重。
González等人（2024）的研究顯示，在兒童腎病型胱胺酸症患者（平均年齡12.6±4.2歲，9名）的照護者中，66.7%（6/9）有焦慮或憂鬱，44.4%（4/9）表現出重度照護負擔2)。SF-36生活品質評分在40至85之間（中低），其中「整體健康」和「健康變化」項目得分較低。無焦慮或憂鬱的照護者生活品質顯著較佳（p=0.02）。
心理社會支持介入可能有助於提高治療遵從性，建立多學科胱胺酸症診所被認為是有效的。
- 3C分類系統（2025年）：透過晶體-併發症-遵從性分類對眼胱胺酸症進行標準化分期，有望使治療策略趨於一致。
- 新製劑的開發：更穩定的製劑和凝膠狀局部治療藥物正在開發中。
- 基因治療：作為未來的治療方法正在研究中。
- 新生兒篩檢：為早期發現和早期開始治療而持續進行探討。
Q
胱胺酸症患者家屬需要哪些支持？
A
據報導，66.7%的照護者有焦慮或憂鬱2)，心理社會支持非常重要。即釋型半胱胺夜間給藥導致的慢性睡眠不足也增加了照護者的負擔。心理諮詢和多學科診所的取得被認為有助於提高治療遵從性。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”-
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
-
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.