La cistinosi è una malattia da accumulo lisosomiale. È una malattia ereditaria autosomica recessiva caratterizzata da un eccessivo accumulo di cistina (un amminoacido) nei lisosomi delle cellule di tutto il corpo.
Il gene responsabile è il gene CTNS (sul braccio corto del cromosoma 17, 17p13), e sono state riportate più di 100 mutazioni. Codifica per la proteina di trasporto della membrana lisosomiale «cistinosina», la cui disfunzione dovuta a mutazioni porta all’accumulo di cristalli di cistina nei lisosomi. In Giappone, il numero di pazienti è stimato in circa 14, estremamente raro 1). La delezione fondatrice nordica di 57 kb, comune in Europa e Nord America, non è presente in Asia 1). L’incidenza è stimata in 1 su 100.000-200.000 nati.
La malattia è classificata in tre forme principali.
Forma
Altro nome
Età di insorgenza principale
Sintomi principali
Renale (più comune, ~95%)
Infantile
Infanzia
Sindrome di Fanconi, insufficienza renale
Intermedia
Giovanile
Adolescenza
Danno renale lento, sintomi oculari
Non renale
Oculare/adulta
Adulto
Solo sintomi oculari
Renale: sindrome di Fanconi (acidosi metabolica, ritardo di crescita, disidratazione, rachitismo, ecc.) dall’infanzia. Senza trattamento, insufficienza renale entro i 10-12 anni2).
Intermedia: danno renale e sintomi oculari dall’adolescenza, ma progressione più lenta rispetto alla forma renale.
Non renale: solo sintomi oculari. Spesso scoperto incidentalmente durante l’esame con lampada a fessura.
Grazie ai progressi nella dialisi, nel trapianto renale e nella terapia farmacologica, oggi è possibile sopravvivere fino all’età adulta.
QQuali sono i tipi di cistinosi?
A
Esistono tre tipi: renale (infantile), intermedio (giovanile) e non renale (oculare, adulto). Il tipo renale rappresenta circa il 95% dei casi e presenta una progressione dell’insufficienza renale già nell’infanzia. Il tipo non renale mostra solo sintomi oculari e viene spesso scoperto incidentalmente durante un esame con lampada a fessura.
Fotofobia (sensibilità alla luce) : sintomo oculare più comune. Causata dalla diffusione della luce dovuta ai depositi di cristalli nella cornea.
Sensazione di corpo estraneo : dovuta ai cristalli sulla superficie corneale o a danni epiteliali.
Compromissione visiva : compare con depositi cristallini elevati o complicanze corneali.
Blefarospasmo : si verifica in caso di fotofobia grave.
Erosioni corneali ricorrenti : dolorose, dovute alla fragilità dell’epitelio corneale.
Si noti che la triade fotofobia, lacrimazione e blefarospasmo è simile ai sintomi del glaucoma congenito, pertanto è necessaria una diagnosi differenziale.
Depositi di cristalli di cistina : piccoli cristalli riflettenti bianchi a forma di paillettes o aghi. Possono interessare tutto lo spessore corneale ma si trovano principalmente nello stroma. Visibili con lampada a fessura dopo i 16 mesi di vita.
Pattern di progressione dei depositi : iniziano nella periferia anteriore e si estendono verso il centro e la parte posteriore con il progredire della malattia.
Complicanze dei casi gravi: possono includere degenerazione corneale a nastro, ulcera corneale e neovascolarizzazione corneale.
Retina e altro
Retinopatia pigmentosa: il segno oculare più precoce. Nella forma infantile può comparire a partire dai 5 mesi di vita. Si manifesta come depigmentazione periferica bilaterale e alterazioni a chiazze dell’epitelio pigmentato retinico.
Altri reperti intraoculari: depositi cristallini possono interessare anche la congiuntiva (aspetto a vetro smerigliato), l’iride, il cristallino anteriore, la coroide e il nervo ottico. A livello del nervo ottico si può osservare un aspetto di papilla torbida e un ispessimento della pRNFL.
La distribuzione dei cristalli nella cornea ha caratteristiche peculiari. L’epitelio corneale si rinnova in 1-2 settimane, quindi i cristalli si accumulano con difficoltà; oltre l’80% dell’accumulo totale si concentra nei 5 strati intermedi (dall’epitelio basale allo stroma profondo) 1).
Nel 2025 è stato pubblicato il sistema di classificazione 3C (Crystal-Complication-Compliance), che standardizza la stadiazione basata sulla quantità di cristalli, le complicanze e l’aderenza. La gravità viene valutata in 5 stadi, dalla categoria 1 (cristalli da bassi a moderati, lieve fotofobia) alla categoria 4 terminale (cristalli estesi, perdita significativa della vista, inefficacia della terapia farmacologica).
QQuando compaiono solitamente i sintomi oculari della cistinosi?
A
I cristalli di cistina corneale iniziano a depositarsi entro i 2 anni di età e diventano osservabili al microscopio a lampada a fessura dopo i 16 mesi di vita. Le alterazioni pigmentarie retiniche possono comparire a partire dai 5 mesi. Nella forma non renale vengono spesso scoperti incidentalmente in età adulta.
La cistinosi è causata da mutazioni del gene CTNS (17p13) con ereditarietà autosomica recessiva, e l’unico fattore di rischio è la predisposizione genetica.
Patogenesi: disfunzione della cistinosina → accumulo di cistina nei lisosomi → formazione di cristalli → morte cellulare 2)
Fattori genetici: sono state riportate oltre 100 mutazioni. Più comuni nelle popolazioni europee e americane; in Asia è assente la delezione fondatrice nordica di 57 kb, quindi è rara 1)
Elementi dei criteri diagnostici: test genetico per mutazioni del gene CTNS, aumento del contenuto di cistina nei leucociti, reperto di cristalli corneali alla lampada a fessura1)
La diagnosi definitiva di cistinosi si basa sulla combinazione di reperti clinici, test biochimici e test genetici.
Le principali metodiche di esame sono illustrate di seguito.
Metodo di esame
Obiettivo
Caratteristiche
Misurazione della cistina nei leucociti
Diagnosi di conferma
>1 nmol/mg di proteine
Test genetico CTNS
Diagnosi genetica
Identificazione di varianti patogene
IVCM
Quantificazione dei cristalli corneali
Gold standard
Misurazione del contenuto di cistina nei leucociti: non trattato >1 nmol emicistina/mg di proteina per la diagnosi1)2). Utilizzato anche per valutare la risposta al trattamento.
Test genetico CTNS: identifica varianti patogene e conferma la diagnosi genetica.
Esame con lampada a fessura: osservazione diretta dei depositi di cristalli di cistina nella cornea. Uno degli esami più semplici e utili per la diagnosi.
IVCM (microscopia confocale in vivo): può valutare la densità dei cristalli nei 7 strati corneali. È il gold standard per la valutazione quantitativa1). Tuttavia, richiede il contatto della lente con la cornea, che richiede un’elevata collaborazione del paziente1).
Il trattamento della cistinosi si basa su due pilastri: la gestione sistemica e la terapia locale oculare.
Terapia sistemica
Cisteamina orale (prima linea): iniziare il più presto possibile dopo la diagnosi e continuare per tutta la vita2). Riduce i livelli di cistina nei leucociti, migliora la crescita, preserva la funzione renale e migliora la prognosi vitale2). In Giappone, Cystagon (bitartrato di cisteamina) è approvato per la cistinosi nefropatica1).
Terapia sostitutiva renale: in caso di insufficienza renale avanzata, sono indicati dialisi o trapianto renale.
Terapia locale oculare
Collirio a base di cisteamina cloridrato 0,55% (CYSTADROPS) : Preparazione viscosa a base di ialuronato di sodio. Somministrare 4 volte al giorno a intervalli di 4 ore1). Approvato in Europa nel 2017, negli Stati Uniti nel 2020 e in Giappone nel 2024 (Viatris)1).
Perché i farmaci orali non funzionano sulla cornea : La cornea è un tessuto avascolare, quindi la cisteamina orale non raggiunge la cornea. Il trattamento locale con collirio è indispensabile1).
Nello studio clinico di fase III giapponese (2021-2022, 6 pazienti arruolati, in aperto, a braccio singolo, 52 settimane), sono state confermate l’efficacia e la sicurezza del collirio a base di cisteamina cloridrato 0,55%1).
Nello studio giapponese di fase III di Goi et al. (2024), il punteggio IVCM dei 5 strati intermedi è diminuito da 8,48±0,82 prima del trattamento a 6,03±2,41 dopo 13-16 settimane (differenza −2,45±1,88)1). Per la fotofobia, 4 pazienti (7/10 occhi) hanno mostrato un miglioramento di 1 grado alla settimana 16 nella valutazione del paziente. La mediana di aderenza al trattamento è stata del 95,85% (88,0% - 99,4%).
Negli studi comparativi internazionali, è stato riportato che la cisteamina cloridrato (CH) allo 0,55% riduceva significativamente il punteggio IVCM del 29,9±26,29% rispetto allo 0,1% CH (p=0,001)1).
Il tradizionale collirio a base di cisteamina 0,44% (approvato dalla FDA nel 2012) richiedeva la conservazione in frigorifero e l’uso entro 1 settimana dall’apertura, causando una ridotta aderenza1). La formulazione allo 0,55% migliora la stabilità di conservazione grazie alla base di acido ialuronico. In Giappone, il collirio a base di cisteamina cloridrato non era approvato da molto tempo, ma con l’approvazione nel 2024 è diventato disponibile come trattamento standard1).
QIl collirio a base di cisteamina è disponibile in Giappone?
A
Nel 2024, il collirio a base di cloridrato di cisteamina allo 0,55% (CYSTADROPS, Viatris) è stato approvato in Giappone 1). Viene somministrato 4 volte al giorno a intervalli di 4 ore. Questa approvazione fa seguito a quelle in Europa (2017) e negli Stati Uniti (2020).
QPerché i soli farmaci orali non riescono a eliminare i cristalli corneali?
A
La cornea è un tessuto privo di vasi sanguigni, quindi la cisteamina assunta per via orale non può raggiungere la cornea attraverso il flusso sanguigno 1). Pertanto, il trattamento locale con collirio è indispensabile per sciogliere i cristalli di cistina nella cornea.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Il gene CTNS (sul braccio corto del cromosoma 17, 17p13) codifica per la cistinosina, una proteina di trasporto della membrana lisosomiale 1). La cistinosina normalmente trasporta la cistina (un sottoprodotto della degradazione proteica) dai lisosomi al citoplasma.
Quando la cistinosina è disfunzionale a causa di una mutazione genetica, la cistina si accumula nei lisosomi, formando cristalli e portando infine alla morte cellulare 2). I cristalli si formano più marcatamente nei reni (causando insufficienza renale precoce), ma anche nel fegato, nella tiroide, nel pancreas, nei muscoli, nel cervello e negli occhi.
I dettagli oftalmologici della patologia sono i seguenti:
Distribuzione dei cristalli nella cornea: L’epitelio corneale si rinnova ogni 1-2 settimane, quindi l’accumulo di cristalli è scarso; oltre l’80% dell’accumulo totale si concentra nei 5 strati intermedi (dall’epitelio basale allo stroma profondo) 1). Anche nell’endotelio corneale l’accumulo di cristalli è scarso; in diversi rapporti, in 12 occhi su 12 non è stato osservato accumulo nell’endotelio 1).
Progressione dei cristalli corneali: I depositi iniziano nella parte anteriore periferica e si estendono verso il centro e la parte posteriore con il progredire della malattia.
Meccanismo delle lesioni retiniche: L’accumulo di cistina nell’epitelio pigmentato retinico causa retinopatia pigmentosa.
Meccanismo d’azione della cisteamina orale: Nei lisosomi, reagisce con la cistina formando un disolfuro misto che può essere escreto dalla cellula senza passare attraverso la cistinosina. Ciò riduce la concentrazione intracellulare di cistina.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Nel primo studio di fase III giapponese (6 pazienti, 52 settimane) condotto nel 2021-2022, sono state confermate l’efficacia e la sicurezza del collirio a base di cisteamina allo 0,55%1). È stata osservata una tendenza alla diminuzione del punteggio IVCM, ma a causa della dimensione limitata del campione non è stata raggiunta la significatività statistica. La mediana di aderenza al trattamento è stata buona, pari al 95,85%.
Qualità di vita dei caregiver e supporto psicosociale
A causa della complessità del trattamento della cistinosi, anche il carico mentale delle famiglie dei pazienti è elevato.
Nello studio di González et al. (2024), tra i caregiver di pazienti con cistinosi nefropatica infantile (età media 12,6±4,2 anni, 9 pazienti), il 66,7% (6/9) presentava ansia o depressione e il 44,4% (4/9) mostrava un grave carico assistenziale2). I punteggi SF-36 QoL erano compresi tra 40 e 85 (medio-bassi), con punteggi particolarmente bassi per gli item ‘salute generale’ e ‘cambiamento della salute nel tempo’. I caregiver senza ansia/depressione avevano una QoL significativamente migliore (p=0,02).
Si ritiene che gli interventi di supporto psicosociale possano contribuire a migliorare l’aderenza al trattamento e che l’istituzione di una clinica multidisciplinare per la cistinosi sia efficace.
Sistema di classificazione 3C (2025) : La diffusione di una stadiazione standardizzata della cistinosi oculare basata sulla classificazione Crystal-Complication-Compliance dovrebbe omogeneizzare le strategie terapeutiche.
Sviluppo di nuove formulazioni : Sono in fase di sviluppo formulazioni più stabili e trattamenti topici in gel.
Terapia genica : È in corso la ricerca come potenziale trattamento futuro.
Screening neonatale : Continuano le discussioni per una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo.
QDi quale tipo di supporto hanno bisogno le famiglie dei pazienti affetti da cistinosi?
A
Secondo i rapporti, il 66,7% dei caregiver soffre di ansia o depressione2), sottolineando l’importanza del supporto psicosociale. Anche la cronica mancanza di sonno dovuta alla somministrazione notturna di cisteamina a rilascio immediato aumenta il carico dei caregiver. Si ritiene che l’accesso a consulenza psicologica e cliniche multidisciplinari possa contribuire a migliorare l’aderenza al trattamento.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
