Sistinozis (cystinosis), lizozomal depo hastalıklarından biridir. Tüm vücut hücrelerinin lizozomlarında sistin (bir amino asit) aşırı birikimi ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır.
Sorumlu gen, CTNS genidir (17. kromozomun kısa kolu 17p13) ve 100’den fazla mutasyon bildirilmiştir. Bu gen, lizozomal membran taşıyıcı proteini “sistinozin”i kodlar; mutasyon, sistinozinin işlev bozukluğuna ve lizozomlarda sistin kristallerinin birikmesine yol açar. Japonya’da tahmini hasta sayısı 14 kişi gibi çok düşüktür1) ve Avrupa ve Amerika’da yaygın olan 57-kb İskandinav founder delesyonu Asya’da bulunmaz1). Görülme sıklığı 100.000-200.000 doğumda 1 olarak tahmin edilmektedir.
Hastalık üç ana tipe ayrılır.
| Hastalık tipi | Diğer adı | Ana başlangıç zamanı | Ana semptomlar |
|---|---|---|---|
| Böbrek tipi (en sık, yaklaşık %95) | Bebeklik tipi | Bebeklik dönemi | Fanconi sendromu ve böbrek yetmezliği |
| Orta tip | Juvenil tip | Ergenlik | Yavaş ilerleyen böbrek hasarı ve göz semptomları |
| Böbrek dışı tip | Göz tipi / erişkin tip | Erişkin | Sadece göz semptomları |
Diyaliz, böbrek nakli ve ilaç tedavisindeki ilerlemeler sayesinde artık erişkin yaşa kadar hayatta kalmak mümkündür.
Renal (infantil), intermediate (juvenil) ve non-renal (oküler, erişkin) olmak üzere üç tipi vardır. Renal tip yaklaşık %95 ile en sık görülenidir ve bebeklik döneminden itibaren böbrek fonksiyon bozukluğu ilerler. Non-renal tip sadece oküler semptomlar gösterir ve genellikle yarık lamba muayenesinde tesadüfen saptanır.
Not: Fotofobi, sulanma ve blefarospazm üçlüsü konjenital glokom semptomlarına benzediğinden ayırıcı tanıda dikkatli olunmalıdır.
Kornea bulguları
Sistin kristal birikimi: Küçük, beyaz, pul veya iğne şeklinde yansıtıcı kristaller. Korneanın tüm katmanlarını tutabilir ancak esas olarak stromada bulunur. Doğumdan 16 ay sonra yarık lamba mikroskobu ile görülebilir.
Birikim ilerleme paterni: Periferik ön kısımdan başlar ve hastalık ilerledikçe merkeze ve arkaya doğru genişler.
Ciddi vakaların komplikasyonları: Bant keratopati, kornea ülseri ve kornea neovaskülarizasyonu görülebilir.
Retina ve Diğer
Pigmenter retinopati: En erken göz bulgusu. İnfantil tipte doğumdan sonra 5. aydan itibaren ortaya çıkabilir. Bilateral periferik depigmentasyon ve retina pigment epitelinde benekli değişiklikler şeklinde görülür.
Diğer intraoküler bulgular: Konjonktiva (buzlu cam görünümü), iris, ön lens, koroid ve optik sinirde de kristal birikimi olabilir. Optik sinirde bulanık papil görünümü ve pRNFL kalınlaşması görülebilir.
Korneadaki kristal dağılımı karakteristiktir. Kornea epiteli 1-2 haftada yenilendiği için kristal birikimi zordur ve toplam birikimin %80’inden fazlası orta 5 katmanda (bazal epitelden derin stromaya) yoğunlaşır1).
2025 yılında 3C sınıflandırma sistemi (Kristal-Komplikasyon-Uyum) yayınlanmış ve kristal miktarı, komplikasyonlar ve tedavi uyumuna dayalı evreleme standardize edilmiştir. Kategori 1 (düşük-orta kristal, hafif fotofobi) ile kategori 4 son dönem (yaygın kristal, ciddi görme kaybı, ilaç tedavisine yanıtsız) arasında 5 aşamada şiddet değerlendirilir.
Korneal sistin kristalleri 2 yaşına kadar birikmeye başlar ve doğumdan sonra 16. aydan itibaren yarık lamba mikroskobu ile gözlemlenebilir. Retinadaki pigmenter değişiklikler doğumdan sonra 5. aydan itibaren ortaya çıkabilir. Renal olmayan tipte genellikle erişkinlikte tesadüfen keşfedilir.
Sistinozisin nedeni CTNS genindeki (17p13) mutasyonlara bağlı otozomal resesif kalıtımdır ve tek risk faktörü genetik yatkınlıktır.
Sistinozisin kesin tanısı, klinik bulgular, biyokimyasal testler ve genetik testlerin birleştirilmesiyle konur.
Başlıca test yöntemlerinin özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
| Test Yöntemi | Amaç | Özellik |
|---|---|---|
| Lökositlerde sistein ölçümü | Kesin tanı | >1 nmol/mg protein |
| CTNS gen testi | Genetik tanı | Patojenik varyantların belirlenmesi |
| IVCM | Kornea kristal kantitasyonu | Altın standart |
Sistinoz tedavisi sistemik yönetim ve oküler lokal tedavi olmak üzere iki ana sütundan oluşur.
Sistemik tedavi
Oral sisteamin (birinci basamak): Tanıdan sonra mümkün olan en kısa sürede başlanmalı ve ömür boyu sürdürülmelidir2). Lökosit sistin düzeyini düşürür, büyümeyi iyileştirir, böbrek fonksiyonunu korur ve yaşam süresini uzatır2). Japonya’da sistagon (sisteamin tartarat) nefropatik sistinoz için onaylanmıştır1).
Böbrek replasman tedavisi: Böbrek yetmezliği ilerlerse diyaliz veya böbrek nakli endikedir.
Oküler lokal tedavi
%0.55 sisteamin hidroklorür göz damlası (CYSTADROPS): Sodyum hiyalüronat bazlı viskoz bir formülasyon. Günde 4 kez, 4 saat arayla uygulanır 1). Avrupa’da 2017, ABD’de 2020 ve Japonya’da 2024’te (Viatris tarafından) onaylanmıştır 1).
Oral ilaçların korneada etkili olmama nedeni: Kornea damarsız bir dokudur, bu nedenle oral sisteamin korneaya ulaşmaz. Topikal tedavi (göz damlası) gereklidir 1).
Japonya’daki Faz III klinik çalışmada (2021-2022’de yürütülen, 6 hasta kayıtlı, açık etiketli, tek kollu, 52 hafta), %0.55 sisteamin hidroklorür göz damlasının etkinliği ve güvenliği doğrulanmıştır 1).
Goi ve ark. (2024) Japonya Faz III çalışmasında, IVCM orta 5 katman skoru tedavi öncesi 8.48±0.82’den 13-16 hafta sonra 6.03±2.41’e (fark -2.45±1.88) düşmüştür 1). Fotofobi için, hasta değerlendirmesinde 16. haftada 4 hasta (7/10 göz) bir aşamalık iyileşme göstermiştir. Medyan tedavi uyumu %95.85 (%88.0 - %99.4) idi.
Yurtdışı karşılaştırmalı çalışmalarda, %0.55 sisteamin hidroklorürün (CH), %0.1 CH’ye kıyasla IVCM skorunu anlamlı şekilde %29.9±26.29 azalttığı bildirilmiştir (p=0.001) 1).
Önceki %0.44 sisteamin göz damlası (FDA onayı 2012) buzdolabında saklanmalı ve açıldıktan sonra 1 hafta içinde kullanılmalıydı, bu da uyumun azalmasına neden oluyordu 1). %0.55 formülasyonu, hiyalüronik asit bazı sayesinde saklama stabilitesi iyileştirilmiştir. Japonya’da önceki sisteamin hidroklorür göz damlası uzun süre onaylanmamıştı, ancak 2024’teki onayla standart tedavi olarak kullanılabilir hale gelmiştir 1).
2024 yılında %0.55 sistamin hidroklorür göz damlası (CYSTADROPS, Viatris İlaç) Japonya’da onaylanmıştır 1). Günde 4 kez, 4 saat arayla uygulanır. Bu onay, Avrupa (2017) ve ABD’den (2020) sonra gelmektedir.
Kornea damarsız bir doku olduğu için ağızdan alınan sistamin kan dolaşımı yoluyla korneaya ulaşamaz 1). Bu nedenle korneadaki sistin kristallerini eritmek için göz damlası ile lokal tedavi gereklidir.
CTNS geni (17. kromozomun kısa kolu 17p13) lizozomal membran taşıyıcı proteini sistinozini kodlar 1). Sistinozin normalde lizozom içindeki sistini (protein yıkımının yan ürünü) sitoplazmaya taşıma görevini üstlenir.
Gen mutasyonu nedeniyle sistinozin işlevsiz hale geldiğinde, lizozom içinde sistin birikerek kristaller oluşturur ve sonunda hücre ölümüne yol açar 2). Kristaller en belirgin şekilde böbrekte oluşur (erken böbrek yetmezliğine neden olur), ancak karaciğer, tiroid, pankreas, kas, beyin ve gözde de oluşur.
Oftalmolojik patofizyolojinin detayları aşağıdaki gibidir:
Oral sistaminin etki mekanizması: Lizozom içinde sistin ile reaksiyona girerek, sistinozin aracılığı olmadan hücre dışına atılabilen bir karışık disülfür oluşturur. Bu, hücre içi sistin konsantrasyonunu azaltır.
2021-2022 yıllarında Japonya’da yapılan ilk Faz III çalışmasında (6 kişi, 52 hafta) %0.55 sisteamin göz damlasının etkinliği ve güvenliği doğrulanmıştır1). IVCM skorunda düşüş eğilimi gözlenmiş ancak örneklem büyüklüğü kısıtlılığı nedeniyle istatistiksel anlamlılığa ulaşılamamıştır. Tedavi uyumu medyanı %95.85 ile iyi bir sonuç elde edilmiştir.
Sistinoz, tedavisinin karmaşıklığı nedeniyle hasta aileleri üzerinde önemli bir psikolojik yük oluşturur.
González ve ark. (2024) çalışmasında, nefropatik sistinozlu çocuk hastaların (ortalama yaş 12.6±4.2, 9 kişi) bakım verenlerinin %66.7’sinde (6/9) anksiyete veya depresyon, %44.4’ünde (4/9) ise ağır bakım yükü saptanmıştır2). SF-36 QoL skorları 40-85 (orta-düşük) arasında olup, özellikle ‘genel sağlık’ ve ‘sağlıktaki zaman içi değişim’ alt boyutları düşük skor almıştır. Anksiyete veya depresyonu olmayan bakım verenlerin QoL’si anlamlı derecede daha iyiydi (p=0.02).
Psikososyal destek müdahalelerinin tedavi uyumunu artırmaya katkıda bulunabileceği öne sürülmekte ve multidisipliner iş birliği ile sistinoz kliniklerinin kurulmasının etkili olduğu düşünülmektedir.
Bakım verenlerin %66.7’sinde anksiyete veya depresyon olduğu bildirilmiştir2) ve psikososyal destek önemlidir. Hızlı salınımlı sisteamin gece uygulanmasına bağlı kronik uyku yoksunluğu da bakım verenlerin yükünü artırmaktadır. Psikolojik danışmanlık ve multidisipliner kliniklere erişimin tedavi uyumuna da katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
