Herediter Benign Intraepitelyal Diskeratoz (HBID)

Bir bakışta önemli noktalar

1. Herediter Benign Intraepitelyal Diskeratoz (HBID) Nedir?

Herediter benign intraepitelyal diskeratoz (HBID), konjonktiva, kornea ve ağız mukozasında iyi huylu plak oluşumuna neden olan nadir bir kalıtsal hastalıktır. Yüksek penetranslı otozomal dominant kalıtım gösterir.

İki taraflı belirgin konjonktival hiperemi en belirgin klinik bulgudur ve bu hastalık “kırmızı göz hastalığı” olarak da adlandırılır.

Tarihçe

1959 yılında Von Sallmann, Paton ve Witkop tarafından ABD’nin Kuzey Karolina eyaletinin doğusundaki Haliwa-Saponi kabilesi araştırılırken ilk kez rapor edilmiştir. Haliwa ailesinden 300’den fazla kişiyi muayene etmişler ve 74 kişide oküler yüzey veya ağız mukozasında klinik bulgular saptamışlardır.

1981 yılında, Teksas’ın Waco şehrinde, bilinen Haliwa-Saponi soyuna sahip olmayan iki vaka rapor edilmiştir. Daha sonra Kuzey Amerika, Güney Amerika, Avrupa ve Asya’da sporadik vakalar bulunmuştur.

Epidemiyoloji

Kalıtım şekli: Otozomal dominant (yüksek penetrans)
Başlangıç yaşı: Çocukluk dönemi. Doğumda mevcut değildir
Yatkın popülasyon: Aslen Hariwa-Saponi kabilesinde yaygındı, ancak şimdi dünya çapında bildirilmektedir
Malign dönüşüm: Literatürde bildirilmemiştir. Benign seyir izler

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

İki taraflı belirgin konjonktival hiperemi (kırmızı göz) en yaygın şikayettir.

Hiperemi: Bulber konjonktivada belirgin kızarıklık. Bazen uyuşturucu veya alkol kötüye kullanımı ile karıştırılır ve sosyal damgalamaya neden olabilir
Rahatsızlık ve yabancı cisim hissi: Korneal plak nedeniyle yabancı cisim hissi veya yanma
Göz yaşarması: Oküler yüzey irritasyonuna bağlı
Fotofobi: Işığa hassasiyetten şikayet ederler
Görme azalması: Korneal plak görme aksını etkilediğinde ortaya çıkar
Mevsimsel değişiklik: Semptomlar ilkbahar-yaz aylarında kötüleşir, serin havalarda azalma eğilimi gösterir

Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)

Etkilenen hastalarda oküler semptomlar, oral semptomlar veya her ikisi de görülür.

Oküler bulgular

Konjonktival hiperemi: İki taraflı belirgin kızarıklık. HBID’nin en karakteristik bulgusudur
Kornea plağı: Limbus çevresinde (özellikle burun ve şakak tarafında) beyaz-gri renkli, kabarık, jelatinimsi plaklar oluşur. Çift taraflı veya tek taraflı olabilir.
Kornea neovaskülarizasyonu: Plak çevresinde yüzeyel yeni damarlar görülür. Bazı vakalarda stromanın orta ve derin katmanlarına kadar uzanabilir.
Görme aksına ilerleme: Kornea plağı merkeze doğru ilerlerse astigmatizmaya ve görme fonksiyonunda bozulmaya yol açabilir.

Ağız bulguları

Beyaz süngerimsi plak: Yanak mukozası, dil ve dudaklarda beyaz plaklar ortaya çıkar.

Belirtiler çocukluk çağında başlar ve yaşam boyu alevlenme ve iyileşme dönemleriyle seyreder. Plağın kendiliğinden döküldüğüne dair raporlar vardır, ancak görüntü kaydı bulunmamaktadır.

Q HBID belirtileri mevsimlere göre değişir mi?

HBID belirtileri belirgin bir mevsimsellik gösterir. Belirtiler ilkbahardan yaza kadar kötüleşir ve serin havalarda hafifleme eğilimindedir. Sıcak hava alevlenmeye neden olduğu için hastalar yaz aylarında daha fazla rahatsızlık hisseder.

3. Nedenler ve risk faktörleri

Genetik nedenler

HBID için iki farklı gen lokusu tanımlanmıştır.

| Gen lokusu | Kromozom konumu | Mutasyon tipi | Rapor yılı | Özellikler | |---|---|---|---| | 4q35 duplikasyonu | 4. kromozomun uzun kolu | Genomik duplikasyon | 2001 | Haliwa-Saponi kabilesinde tanımlandı | | NLRP1 mutasyonu | 17. kromozomun kısa kolu (17p13.2) | Yanlış anlamlı mutasyon (M77T) | 2013 | Fransız kökenli beyaz bir ailede tanımlandı |

4q35 duplikasyonu: 2001 yılında Allingham ve arkadaşları, Kuzey Karolina’daki iki büyük aileyi inceleyerek 4. kromozomun uzun kolunda (4q35) bir genomik duplikasyon keşfetti (lod skoru 8.97)¹⁾. Bu bölgede, FAT geninin (bir tümör baskılayıcı gen) insan homologu aday gen olarak önerilmiştir. Sonraki çalışmalar, histopatolojik tanı ile 4q35 duplikasyonu arasındaki ilişkiyi araştırmıştır²⁾.

NLRP1 mutasyonu: 2013 yılında Fransız bir grup, 7 üyeli Fransız kökenli beyaz bir aileyi inceleyerek NLRP1 geninde bir yanlış anlamlı mutasyon (M77T) buldu. Bu mutasyonun protein yapısında kararsızlığa neden olduğu tahmin edilmektedir. Bu ailede 4q35 duplikasyonu gözlenmedi²⁾. Klinik olarak daha şiddetli bir fenotip sergilediler; korneada tam opasite, oral lezyonların larinkse yayılması ve palmoplantar keratoderma eşlik ediyordu. Bui ve arkadaşları (2016), NLRP1 bölgesindeki lokus heterojenitesini yeniden değerlendirerek coğrafi ve etnik arka plana bağlı genotip farklılıklarına dikkat çekti²⁾. Seely ve arkadaşlarının (2022) 17 vakalık serisinde, hastaların %52,9’u Kızılderili kökenliydi; medikal tedavi lezyonlarda küçülme sağlamada yetersiz kaldı ve cerrahi eksizyon sonrası nüks sıktı³⁾.

Risk faktörleri

Genetik yatkınlık: 4q35 duplikasyonu veya NLRP1 mutasyonu taşıyıcılığı
Haliwa-Saponi kabilesi soyu: Başlangıçtaki yatkın popülasyon, ancak şu anda dünya çapında rapor edilmektedir
Ilıman iklim: Semptomları kötüleştiren bir faktör olarak bilinir

4. Tanı ve test yöntemleri

Tanının ana hatları

HBID, kendine özgü klinik görünümü nedeniyle yalnızca yarık lamba muayenesi ile klinik olarak teşhis edilebilir. Histopatolojik ve genetik testler tanıyı doğrulamada yararlıdır ancak zorunlu değildir.

Muayene noktaları

Yarık lamba muayenesi: Konjonktival hiperemi ve korneal plak (beyaz-gri, jelatinimsi, limbus çevresi) kontrol edilir. Düzenli muayene ve fotoğraf kaydı önerilir
Ağız içi muayenesi: Yanak mukozası, dil ve dudakta beyaz süngerimsi plaklar kontrol edilir
Aile öyküsü alınması: Otozomal dominant kalıtım nedeniyle ailede etkilenen bireyler sorgulanır

Histopatolojik inceleme

Plak biyopsisi ile kesin tanı mümkündür. Karakteristik bulgular şunlardır:

Akantoz (acanthosis): Çok katlı yassı epitelin kalınlaşması
Diskeratoz (dyskeratosis): Yoğunlaşmış sitoplazma ve piknotik çekirdeklere sahip karakteristik diskeratotik hücreler
Parakeratoz (parakeratosis): Stratum corneum’da çekirdeklerin kalmasıyla birlikte eksik keratinizasyon
İnterstisyel inflamasyon: Epitel altındaki parankimde hafif ila orta derecede kronik lenfositik inflamasyon

1977’de Sadeghi ve Witkop tarafından yapılan bir elektron mikroskobu çalışmasında, HBID hastalarının hücrelerinde keratinizasyon yönünde farklılaşma kayması, sıkıca paketlenmiş tonofilamentler ve hücreler arası desmozomlar ile parmak şeklindeki çıkıntıların kaybolduğu bildirilmiştir.

Genetik test

Genetik test doğrulama için yararlıdır ancak tanı için gerekli değildir. 4q35 bölgesinin duplikasyonu PCR veya floresan alel statik tarama tekniği (FASST) ile tespit edilebilir. NLRP1 mutasyonları tüm genom analizi ile tanımlanır.

Ayırıcı tanı

Darier hastalığı

Akantoliz: Epidermisin bazal tabakasının üst kısmında görülür

Anormal keratinize hücreler: Şeffaf bir hale ile çevrili piknotik çekirdekler

Konjonktival lezyonlar: Yok. HBID’den önemli bir ayırıcı nokta

Beyaz süngerimsi nevüs

Yüzeyel parakeratoz: Epitel hücrelerinde ödemli şişlik ile birlikte

İnklüzyon cisimcikleri: Perinükleer yoğun eozinofilik sitoplazmik inklüzyon cisimcikleri karakteristiktir

Konjonktival lezyonlar: Yok. Dış genital organlar ve rektumu tutar

Herediter müköz epitelyal diskreatoz

Yapışma bozukluğu: Desmozom defekti nedeniyle epitel yapışma anormalliği

Çoklu organ mukozal lezyonları: Konjonktiva, ağız, burun, serviks ve üretrada ağrısız eritem

Alopesi: HBID’de görülmez

A vitamini eksikliği

Bitot lekeleri: Konjonktivada keratinize değişiklikler

Beslenme durumu: Von Sallmann ve arkadaşlarının orijinal çalışmasında, dışlama amacıyla beslenme analizi yapılmıştır

Q HBID tanısı için genetik test gerekli midir?

Genetik test HBID’yi doğrulamada yararlıdır ancak tanı için zorunlu değildir. HBID, kendine özgü klinik görünümü (bilateral konjonktival hiperemi, korneal plak, oral mukoza plağı) nedeniyle yarık lamba muayenesi ve aile öyküsü ile klinik olarak teşhis edilebilir. Histopatolojik inceleme (akantoz, anormal keratinizasyon, parakeratoz) ile de doğrulama yapılabilir.

5. Standart tedavi

HBID tedavisi oldukça zordur ve bugüne kadar kesin bir tedavi yöntemi geliştirilmemiştir.

Medikal tedavi

Suni gözyaşı: Göz yüzeyini korumak ve semptomları hafifletmek için kullanılır
Topikal steroid damla: Enflamasyonu baskılamak için kullanılır ancak etkisi sınırlıdır
Sistemik immünsüpresif tedavi: Topikal tedaviye yanıt alınamadığında düşünülür, ancak semptomlarda iyileşme minimaldir

Sadece lokal yönetim ile plak boyutunda küçülme gösterilmemiştir.

Cerrahi tedavi

Çeşitli cerrahi yaklaşımlar denenmiştir, ancak hepsinde eksizyon sonrası plak nüksü sorun oluşturmaktadır.

Plak eksizyonu: En temel cerrahi yaklaşımdır ancak nüks oranı yüksektir. Nüks eden plak daha geniş olabilir ve semptomları daha da kötüleştirebilir.
Beta ışını ile birlikte eksizyon: Reed ve arkadaşları tarafından denenmiş, ancak plak 5 hafta içinde nüksetmiş ve görme fonksiyonu üzerindeki etki daha da kötüleşmiştir.
Tam kat kornea nakli (PKP): Santral greft postoperatif 10 ay boyunca saydam kalmış, ancak greft kenarında neovaskülarizasyon eşliğinde periferik plak nüksü bildirilmiştir.
Limbus allogrefti: Korneal limbal kök hücre yetmezliği ile birlikte olan vakalarda uygulanmış ve 1.5 yıl sonra nüks bildirilmemiştir.
Yüzeyel keratektomi + ProKera: Amniyotik kontakt lens (ProKera) ile birlikte yüzeyel keratektomi sonrası en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinin parmak saymadan 0.1’e iyileştiği bildirilmiştir.

Q Kornea plağı çıkarıldığında nüks eder mi?

HBID’de kornea plakları eksizyon sonrası yüksek oranda nükseder. Ayrıca, nüks eden plak orijinal plaktan daha geniş olabilir ve semptomların kötüleşmesine yol açar. Beta ışını ile birlikte bile 5 hafta içinde nüks bildirilmiştir. Bununla birlikte, limbus allogrefti veya ProKera ile yüzeyel keratektomi sonrası iyi sonuçlar bildirilen vakalar da vardır; cerrahi yöntem seçimi önemlidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

Epitelin Anormal Keratinizasyonu

HBID’nin kesin patofizyolojisi aydınlatılamamıştır. Hastalık süreci, kornea ve oral mukoza çok katlı yassı epitelinde aşağıdaki değişiklikleri içerir:

Akantoz (acanthosis): Epitelin anormal kalınlaşması
Diskeratoz (dyskeratosis): Keratinizasyon sürecinde anormallik
Parakeratoz (parakeratosis): Kornea tabakasında çekirdek kalıntısı

Ultramorfolojik Değişiklikler

Sadeghi ve Witkop tarafından 1977’de yapılan elektron mikroskobu çalışması aşağıdaki bulguları rapor etmiştir.

Keratinizasyon yönünde farklılaşma kayması: HBID hastalarının epitel hücreleri normalden farklı bir farklılaşma yönü gösterir
Tonofilament birikimi: Sitoplazmada sıkıca paketlenmiş tonofilamentler gözlenir
Çok sayıda vezikül yapısı: Sitoplazmada anormal veziküller ortaya çıkar
Desmozom ve parmak şeklinde çıkıntıların kaybı: Hücreler arası yapışma yapılarında bozulma meydana gelir

Genetik Temel

4q35 duplikasyonu ve NLRP1 mutasyonu olmak üzere iki farklı genetik mekanizma tanımlanmıştır, ancak bunların epitelyal anormal keratinizasyona nasıl yol açtığına dair ayrıntılı moleküler mekanizma henüz aydınlatılamamıştır. 4q35 bölgesindeki FAT geni homologu, tümör baskılayıcı gen olarak bilinir ve işlev bozukluğunda anormal epitel hücre proliferasyonunu teşvik edebilir. NLRP1 mutasyonunun protein yapısında kararsızlığa neden olduğu tahmin edilmektedir.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri

Genetik Araştırmalardaki Gelişmeler

2001 yılında Allingham ve arkadaşları tarafından 4q35 duplikasyonunun tanımlanmasından bu yana, HBID’nin genetik anlayışı istikrarlı bir şekilde ilerlemiştir¹⁾.

2008: Histopatolojik tanı ile 4q35 duplikasyonu arasındaki korelasyon incelendi
2013: Fransız bir grup NLRP1 gen mutasyonunu (M77T) tanımladı ve HBID’nin genetik heterojenliği ortaya çıktı

NLRP1 mutasyonu taşıyan ailelerde daha şiddetli bir fenotip (tam kornea bulanıklığı, lezyonun larinkse ilerlemesi, palmoplantar keratoderma) gözlenmiştir ve genotip-fenotip korelasyonunun aydınlatılması gelecekteki bir zorluktur.

Tedavi Yöntemlerinin Geliştirilmesi

Geleneksel cerrahi eksizyon plak nüksü sorunuyla karşı karşıyaydı, ancak limbal allogreft ve ProKera ile birlikte yüzeyel keratektomi ile iyi sonuçlar bildirilmiştir. Moleküler mekanizmaların aydınlatılması, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.

Kaynaklar

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.