La dyskératose bénigne intraépithéliale héréditaire (DBIH) est une maladie génétique rare caractérisée par la formation de plaques bénignes sur la conjonctive, la cornée et la muqueuse buccale. Elle suit un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance élevée.
La rougeur conjonctivale bilatérale marquée est le signe clinique le plus frappant ; cette maladie est également appelée « maladie de l’œil rouge ».
En 1959, Von Sallmann, Paton et Witkop ont rapporté pour la première fois cette maladie lors d’une étude de la tribu Haliwa-Saponi dans l’est de la Caroline du Nord, aux États-Unis. Ils ont examiné plus de 300 personnes de la lignée Haliwa et ont trouvé des signes cliniques oculaires ou buccaux chez 74 d’entre elles.
En 1981, deux cas sans ascendance Haliwa-Saponi connue ont été rapportés à Waco, au Texas. Depuis, des cas sporadiques ont été découverts en Amérique du Nord, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie.
La rougeur oculaire bilatérale marquée (œil rouge) est la plainte la plus courante.
Les patients atteints présentent des symptômes oculaires, buccaux, ou les deux.
Signes oculaires
Manifestations buccales
Les symptômes débutent dans la petite enfance et alternent entre exacerbations et rémissions tout au long de la vie. Certains rapports mentionnent une chute spontanée des plaques, mais il n’existe pas de documentation photographique.
Les symptômes de la HBID présentent une nette saisonnalité. Ils s’aggravent du printemps à l’été et ont tendance à s’atténuer pendant les périodes plus fraîches. Comme l’exacerbation est liée au climat chaud, les patients ressentent souvent un inconfort accru en été.
Deux locus génétiques différents ont été identifiés pour la HBID.
| Locus génétique | Position chromosomique | Type de mutation | Année de signalement | Caractéristiques | |---|---|---|---| | Duplication 4q35 | Bras long du chromosome 4 | Duplication génomique | 2001 | Identifiée chez les Haliwa-Saponi | | Mutation NLRP1 | Bras court du chromosome 17 (17p13.2) | Mutation faux-sens (M77T) | 2013 | Identifiée dans une famille caucasienne française |
Duplication 4q35 : En 2001, Allingham et al. ont étudié deux grandes familles de Caroline du Nord et ont découvert une duplication génomique sur le bras long du chromosome 4 (4q35) (lod score 8,97)1). L’homologue humain du gène FAT (gène suppresseur de tumeur) a été proposé comme gène candidat dans cette région. Des études ultérieures ont examiné la corrélation entre le diagnostic histopathologique et la duplication 4q352).
Mutation NLRP1 : En 2013, une équipe française a étudié une famille de 7 personnes d’origine caucasienne française et a découvert une mutation faux-sens (M77T) dans le gène NLRP1. Cette mutation entraînerait une instabilité de la structure protéique. Aucune duplication 4q35 n’a été observée dans cette famille2). Cliniquement, le phénotype était plus sévère, avec une opacité cornéenne totale, une extension des lésions buccales au larynx et une kératodermie palmoplantaire. Bui et al. (2016) ont réexaminé l’hétérogénéité de locus dans la région NLRP1 et ont souligné des différences génotypiques selon les origines géographiques et ethniques2). Dans une série de 17 cas de Seely et al. (2022), 52,9 % étaient d’ascendance amérindienne, le traitement médical n’a pas réduit les lésions et les récidives après excision chirurgicale étaient fréquentes3).
La HBID présentant un tableau clinique caractéristique, un diagnostic clinique est possible par simple examen à la lampe à fente. Les examens histopathologiques et génétiques sont utiles pour confirmer le diagnostic mais ne sont pas indispensables.
Une biopsie de la plaque permet un diagnostic de certitude. Les caractéristiques sont les suivantes :
Une étude en microscopie électronique de Sadeghi et Witkop en 1977 a rapporté chez les patients atteints de HBID un shift de différenciation vers la kératinisation, des tonofilaments densément tassés, et une disparition des desmosomes intercellulaires et des interdigitations.
Les tests génétiques sont utiles pour la confirmation mais ne sont pas indispensables au diagnostic. La duplication de la région 4q35 peut être détectée par PCR ou par la technique de balayage statique allélique fluorescent (FASST). Les mutations de NLRP1 sont identifiées par analyse du génome entier.
Maladie de Darier
Acantholyse : observée dans la couche basale supérieure de l’épiderme
Cellules dyskératosiques : présentent une pycnose nucléaire entourée d’un halo clair
Lésions conjonctivales : absentes. Point important de distinction avec la HBID
Naevus spongieux blanc
Parakératose superficielle : associée à un gonflement œdémateux des cellules épithéliales
Inclusions : caractérisées par des inclusions cytoplasmiques éosinophiles denses périnucléaires
Lésions conjonctivales : absentes. Atteint les organes génitaux externes et le rectum
Dyskératose héréditaire de l'épithélium muqueux
Défaut d’adhésion : anomalie d’adhésion épithéliale due à un défaut des desmosomes
Lésions muqueuses multi-organes : érythème indolore de la conjonctive, de la bouche, du nez, du col de l’utérus et de l’urètre
Alopécie : absente dans la HBID
Carence en vitamine A
Taches de Bitot : modifications kératosiques de la conjonctive
État nutritionnel : une analyse nutritionnelle a été réalisée dans l’étude originale de Von Sallmann et al. pour exclure cette cause
Les tests génétiques sont utiles pour confirmer la HBID mais ne sont pas indispensables au diagnostic. La HBID présente un tableau clinique distinctif (hyperhémie conjonctivale bilatérale, plaques cornéennes, plaques muqueuses buccales), ce qui permet un diagnostic clinique par examen à la lampe à fente et antécédents familiaux. Une confirmation par examen histopathologique (acanthose, dyskératose, parakératose) est également possible.
Le traitement de la HBID est très difficile et aucun traitement curatif n’est établi à ce jour.
La prise en charge locale seule n’a pas montré d’effet de réduction de la taille des plaques.
Diverses approches chirurgicales ont été tentées, mais la récidive des plaques après excision reste un problème.
Les plaques cornéennes de la HBID récidivent à un taux élevé après excision. De plus, les plaques récurrentes peuvent être plus étendues que la plaque d’origine, entraînant une aggravation des symptômes. Même avec une radiothérapie bêta associée, une récidive a été rapportée en moins de 5 semaines. Cependant, des cas avec de bons résultats ont été rapportés avec une allogreffe limbique ou une kératectomie superficielle avec ProKera, le choix de la technique chirurgicale est important.
La physiopathologie exacte de la HBID n’est pas élucidée. Le processus pathologique implique les modifications suivantes de l’épithélium pavimenteux stratifié de la cornée et de la muqueuse buccale :
Une étude au microscope électronique réalisée par Sadeghi et Witkop en 1977 a rapporté les observations suivantes.
Deux mécanismes génétiques distincts ont été identifiés : la duplication 4q35 et la mutation NLRP1, mais le mécanisme moléculaire détaillé par lequel ils provoquent une kératinisation épithéliale anormale reste inconnu. L’homologue du gène FAT dans la région 4q35 est connu comme un gène suppresseur de tumeur, et son dysfonctionnement pourrait favoriser une prolifération épithéliale anormale. La mutation NLRP1 est supposée provoquer une instabilité de la structure protéique.
Depuis l’identification de la duplication 4q35 par Allingham et al. en 2001, la compréhension génétique de la HBID a progressé régulièrement 1).
Dans les familles porteuses de la mutation NLRP1, un phénotype plus sévère (opacité cornéenne totale, extension laryngée, kératodermie palmoplantaire) a été observé, et l’élucidation de la corrélation génotype-phénotype est un défi futur.
La résection chirurgicale conventionnelle présentait le problème de récidive de la plaque, mais de bons résultats ont été rapportés avec la greffe de limbe allogénique et la kératectomie superficielle combinée à ProKera. L’élucidation des mécanismes moléculaires pourrait conduire au développement de thérapies ciblées.
