Loạn sừng biểu mô lành tính di truyền (HBID)

Những điểm chính trong nháy mắt

Bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường gây hình thành các mảng lành tính ở kết mạc, giác mạc và niêm mạc miệng
Đặc trưng bởi tình trạng sung huyết kết mạc rõ rệt ở cả hai mắt, còn được gọi là “bệnh mắt đỏ”
Khởi phát ở tuổi ấu thơ, tiến triển với các đợt nặng lên và thuyên giảm trong suốt cuộc đời. Có tính mùa, nặng hơn vào mùa xuân-hè
Nguyên nhân được xác định là do lặp đoạn trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 4 (4q35) hoặc đột biến gen NLRP1 trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17
Không có phương pháp điều trị triệt để hiệu quả, tỷ lệ tái phát cao sau phẫu thuật cắt bỏ

1. Bệnh loạn sừng trong biểu mô lành tính di truyền (HBID) là gì?

Bệnh loạn sừng trong biểu mô lành tính di truyền (HBID) là một bệnh di truyền hiếm gặp gây hình thành các mảng lành tính ở kết mạc, giác mạc và niêm mạc miệng. Bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập cao.

Tình trạng sung huyết kết mạc rõ rệt ở cả hai mắt là biểu hiện lâm sàng nổi bật nhất, và bệnh này còn được gọi là “bệnh mắt đỏ”.

Lịch sử

Năm 1959, lần đầu tiên được báo cáo bởi Von Sallmann, Paton và Witkop trong quá trình khảo sát bộ tộc Haliwa-Saponi ở phía đông Bắc Carolina, Hoa Kỳ. Họ đã khám hơn 300 người từ gia đình Haliwa và tìm thấy các dấu hiệu lâm sàng trên bề mặt mắt hoặc niêm mạc miệng ở 74 người.

Năm 1981, hai trường hợp được báo cáo tại Waco, Texas, không có tổ tiên được biết đến từ bộ tộc Haliwa-Saponi. Kể từ đó, các trường hợp rải rác đã được phát hiện trên khắp Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và Châu Á.

Dịch tễ học

Kiểu di truyền: Trội trên nhiễm sắc thể thường (độ thâm nhập cao)
Tuổi khởi phát: Tuổi ấu thơ. Không có khi sinh.
Nhóm dân số dễ mắc: Ban đầu phổ biến hơn ở bộ tộc Hariva-Saponi, nhưng hiện nay đã được báo cáo trên toàn thế giới
Chuyển dạng ác tính: Không có báo cáo trong y văn. Diễn tiến lành tính

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Xung huyết kết mạc hai bên rõ rệt (mắt đỏ) là than phiền phổ biến nhất.

Xung huyết: Xung huyết rõ rệt của kết mạc nhãn cầu. Đôi khi bị hiểu nhầm là lạm dụng thuốc hoặc rượu, gây kỳ thị xã hội
Khó chịu và cảm giác dị vật: Cảm giác dị vật hoặc nóng rát do mảng giác mạc
Chảy nước mắt: Kèm theo kích ứng bề mặt mắt
Sợ ánh sáng: Than phiền nhạy cảm với ánh sáng
Giảm thị lực: Xảy ra khi mảng giác mạc lan đến trục thị giác
Biến đổi theo mùa: Các triệu chứng có xu hướng nặng hơn vào mùa xuân và mùa hè, và giảm bớt vào thời tiết mát mẻ

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Bệnh nhân mắc bệnh có thể có triệu chứng ở mắt, triệu chứng ở miệng, hoặc cả hai.

Dấu hiệu ở mắt

Xung huyết kết mạc: Xung huyết hai bên rõ rệt. Đây là dấu hiệu đặc trưng nhất của HBID
Mảng giác mạc: Hình thành mảng sền sệt nhô cao, màu trắng xám quanh vùng rìa (đặc biệt là phía mũi và thái dương). Có thể hai mắt hoặc một mắt.
Tân mạch giác mạc: Có các mạch máu mới nông xung quanh mảng. Một số trường hợp có thể lan đến lớp nhu mô giữa đến sâu.
Lan rộng đến trục thị giác: Nếu mảng giác mạc lan đến trung tâm, có thể gây loạn thị và suy giảm chức năng thị giác.

Dấu hiệu miệng

Mảng xốp trắng: Các mảng trắng xuất hiện trên niêm mạc má, lưỡi và môi.

Các triệu chứng bắt đầu từ thời thơ ấu và kéo dài suốt đời với các giai đoạn bùng phát và thuyên giảm. Có báo cáo về sự bong tróc tự nhiên của mảng, nhưng không có ghi chép hình ảnh.

Q Các triệu chứng của HBID có thay đổi theo mùa không?

Các triệu chứng của HBID cho thấy một mô hình theo mùa rõ ràng. Các triệu chứng có xu hướng nặng hơn từ mùa xuân đến mùa hè và giảm bớt khi thời tiết mát mẻ. Vì thời tiết ấm áp làm tình trạng xấu đi, bệnh nhân thường cảm thấy khó chịu đáng kể vào mùa hè.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân Di truyền

Hai locus gen khác nhau đã được xác định cho HBID.

| Locus Gen | Vị trí Nhiễm sắc thể | Loại Đột biến | Năm Báo cáo | Đặc điểm | |---|---|---|---| | Lặp đoạn 4q35 | Nhánh dài nhiễm sắc thể số 4 | Lặp đoạn gen | 2001 | Được xác định ở bộ tộc Haliva-Saponi | | Đột biến NLRP1 | Nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 17 (17p13.2) | Đột biến sai nghĩa (M77T) | 2013 | Được xác định ở một gia đình người Pháp da trắng |

Lặp đoạn 4q35: Năm 2001, Allingham và cộng sự đã khảo sát hai gia đình lớn ở Bắc Carolina và phát hiện lặp đoạn gen trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 4 (4q35) (lod score 8,97)¹⁾. Gen tương đồng ở người của gen FAT (gen ức chế khối u) đã được đề xuất là gen ứng viên trong vùng này. Các nghiên cứu sau đó đã xem xét mối tương quan giữa chẩn đoán mô bệnh học và lặp đoạn 4q35²⁾.

Đột biến NLRP1: Năm 2013, một nhóm nghiên cứu Pháp đã khảo sát một gia đình 7 người gốc Pháp da trắng và phát hiện đột biến sai nghĩa (M77T) trên gen NLRP1. Đột biến này được cho là gây mất ổn định cấu trúc protein. Lặp đoạn 4q35 không được tìm thấy ở gia đình này²⁾. Về mặt lâm sàng, kiểu hình nặng hơn được biểu hiện, với đục giác mạc toàn bộ, lan rộng tổn thương miệng đến thanh quản và chứng dày sừng lòng bàn tay chân. Bui và cộng sự (2016) đã xem xét lại tính không đồng nhất vị trí trong vùng NLRP1 và chỉ ra sự khác biệt về kiểu gen theo nền tảng địa lý và chủng tộc²⁾. Trong loạt ca 17 bệnh nhân của Seely và cộng sự (2022), 52,9% có nguồn gốc thổ dân châu Mỹ, điều trị nội khoa ít hiệu quả trong việc thu nhỏ tổn thương và tái phát thường xuyên sau phẫu thuật cắt bỏ³⁾.

Yếu tố nguy cơ

Yếu tố di truyền: Mang lặp đoạn 4q35 hoặc đột biến NLRP1
Dòng dõi bộ tộc Haliva-Saponi: Quần thể ban đầu dễ mắc nhất, nhưng hiện đã được báo cáo trên toàn thế giới
Khí hậu ấm áp: Được biết đến là yếu tố làm nặng thêm triệu chứng

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Các điểm chính trong chẩn đoán

Vì HBID có biểu hiện lâm sàng đặc trưng, có thể chẩn đoán lâm sàng chỉ bằng khám đèn khe. Xét nghiệm mô bệnh học và xét nghiệm di truyền hữu ích để xác nhận chẩn đoán nhưng không bắt buộc.

Các điểm khám lâm sàng

Khám đèn khe: Xác nhận xung huyết kết mạc và mảng giác mạc (trắng xám, dạng gelatin, quanh rìa). Khuyến cáo khám định kỳ và chụp ảnh tư liệu.
Khám miệng: Xác nhận mảng trắng dạng bọt biển ở niêm mạc má, lưỡi và môi.
Hỏi tiền sử gia đình: Do di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, xác nhận người mắc bệnh trong gia đình.

Xét nghiệm Mô bệnh học

Chẩn đoán xác định có thể được thực hiện bằng sinh thiết mảng. Các dấu hiệu đặc trưng như sau:

Tăng sản tế bào gai (acanthosis): Dày biểu mô lát tầng.
Loạn sừng (dyskeratosis): Các tế bào sừng hóa bất thường đặc trưng với bào chất cô đặc và nhân co lại (pyknotic nuclei).
Cận sừng (parakeratosis): Sừng hóa không hoàn toàn với nhân còn sót lại ở lớp sừng.
Viêm mô đệm: Viêm lympho mạn tính nhẹ đến vừa trong nhu mô dưới biểu mô

Nghiên cứu kính hiển vi điện tử của Sadeghi và Witkop năm 1977 báo cáo sự chuyển dịch biệt hóa tế bào theo hướng sừng hóa, các sợi tonofilament dày đặc, mất desmosome gian bào và các ngón đan xen ở bệnh nhân HBID.

Xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền hữu ích để xác nhận nhưng không bắt buộc để chẩn đoán. Có thể phát hiện sự nhân đôi vùng 4q35 bằng PCR hoặc kỹ thuật quét alen tĩnh huỳnh quang (FASST). Đột biến NLRP1 được xác định bằng phân tích toàn bộ hệ gen.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh Darier

Tiêu gai: Tìm thấy ở lớp đáy trên của thượng bì

Tế bào sừng bất thường: Có nhân co đặc được bao quanh bởi quầng sáng

Tổn thương kết mạc: Không có. Điểm phân biệt quan trọng với HBID

Nốt ruồi xốp trắng

Á sừng nông: Kèm phù nề tế bào biểu mô

Thể vùi: Đặc trưng bởi thể vùi ưa eosin đặc đặc quanh nhân

Tổn thương kết mạc: Không có. Ảnh hưởng đến cơ quan sinh dục ngoài và trực tràng

Loạn sừng niêm mạc biểu mô di truyền

Dính kết bất thường: Dính biểu mô bất thường do khiếm khuyết desmosome

Tổn thương niêm mạc đa cơ quan: Ban đỏ không đau ở kết mạc, miệng, mũi, cổ tử cung và niệu đạo

Rụng tóc: Không thấy trong HBID

Thiếu vitamin A

Đốm Bitot: Thay đổi sừng hóa ở kết mạc

Tình trạng dinh dưỡng: Phân tích dinh dưỡng đã được thực hiện trong nghiên cứu gốc của Von Sallmann để loại trừ thiếu hụt

Q Xét nghiệm di truyền có cần thiết để chẩn đoán HBID không?

Xét nghiệm di truyền hữu ích để xác nhận HBID nhưng không bắt buộc để chẩn đoán. Vì HBID có biểu hiện lâm sàng đặc trưng (xung huyết kết mạc hai bên, mảng bám giác mạc, mảng bám niêm mạc miệng), chẩn đoán lâm sàng có thể thực hiện bằng đèn khe và tiền sử gia đình. Cũng có thể xác nhận bằng xét nghiệm mô bệnh học (tăng sản tế bào gai, sừng hóa bất thường, cận sừng).

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Điều trị HBID rất khó khăn và cho đến nay vẫn chưa có liệu pháp chữa khỏi được thiết lập.

Điều trị nội khoa

Nước mắt nhân tạo: Được sử dụng để bảo vệ bề mặt mắt và giảm triệu chứng
Thuốc nhỏ steroid tại chỗ: Được sử dụng để ức chế viêm nhưng hiệu quả hạn chế
Liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân: Được xem xét nếu không đáp ứng với điều trị tại chỗ, nhưng cải thiện triệu chứng tối thiểu

Quản lý tại chỗ đơn thuần chưa được chứng minh là làm giảm kích thước mảng bám.

Điều trị ngoại khoa

Nhiều phương pháp phẫu thuật đã được thử nghiệm, nhưng tất cả đều gặp vấn đề tái phát mảng sau khi cắt bỏ.

Cắt bỏ mảng: Phương pháp phẫu thuật cơ bản nhất, nhưng tỷ lệ tái phát cao. Mảng tái phát có thể lan rộng hơn và làm triệu chứng nặng hơn.
Cắt bỏ kết hợp xạ trị beta: Được Reed và cộng sự thử nghiệm, nhưng mảng tái phát trong vòng 5 tuần và chức năng thị giác xấu đi.
Ghép giác mạc xuyên thấu (PKP): Mảnh ghép trung tâm duy trì độ trong suốt trong 10 tháng sau phẫu thuật, nhưng có báo cáo về tái phát mảng ngoại vi kèm tân mạch ở rìa mảnh ghép.
Ghép đồng loại vùng rìa: Được thực hiện trên các trường hợp có thiếu hụt tế bào gốc vùng rìa giác mạc, có báo cáo không tái phát sau 1,5 năm.
Cắt bỏ giác mạc nông + ProKera: Có báo cáo cải thiện thị lực tốt nhất đã chỉnh từ nhận biết cử động tay lên 0,1 sau cắt bỏ giác mạc nông kết hợp kính áp tròng màng ối (ProKera).

Q Mảng giác mạc có tái phát sau khi cắt bỏ không?

Mảng giác mạc trong HBID tái phát với tỷ lệ cao sau cắt bỏ. Hơn nữa, mảng tái phát có thể lan rộng hơn mảng ban đầu, dẫn đến triệu chứng xấu đi. Ngay cả với xạ trị beta, có báo cáo tái phát trong vòng 5 tuần. Tuy nhiên, có báo cáo kết quả tốt ở một số trường hợp với ghép đồng loại vùng rìa hoặc cắt bỏ giác mạc nông kết hợp ProKera, do đó việc lựa chọn kỹ thuật phẫu thuật là quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sừng hóa biểu mô bất thường

Sinh lý bệnh chính xác của HBID chưa được làm sáng tỏ. Quá trình bệnh liên quan đến những thay đổi sau đây ở biểu mô lát tầng của giác mạc và niêm mạc miệng:

Tăng sản tế bào gai (acanthosis): Dày biểu mô bất thường
Loạn sừng (dyskeratosis): Bất thường trong quá trình sừng hóa
Chứng loạn sừng không hoàn toàn (parakeratosis): nhân còn sót lại ở lớp sừng

Những thay đổi về siêu cấu trúc

Nghiên cứu kính hiển vi điện tử của Sadeghi và Witkop năm 1977 đã báo cáo các phát hiện sau.

Chuyển hướng biệt hóa về phía sừng hóa: Tế bào biểu mô ở bệnh nhân HBID cho thấy hướng biệt hóa khác với bình thường
Tích tụ tonofilament: Các tonofilament dày đặc được tìm thấy trong tế bào chất
Nhiều cấu trúc dạng túi: Các túi bất thường xuất hiện trong tế bào chất
Biến mất desmosome và các ngón lồi: Phá vỡ cấu trúc kết dính giữa các tế bào

Cơ sở di truyền

Hai cơ chế di truyền khác nhau đã được xác định: lặp đoạn 4q35 và đột biến NLRP1, nhưng cơ chế phân tử chi tiết về cách chúng gây ra sừng hóa biểu mô bất thường vẫn chưa được biết. Gen tương đồng FAT ở vùng 4q35 được biết đến như một gen ức chế khối u, và rối loạn chức năng của nó có thể thúc đẩy tăng sinh tế bào biểu mô bất thường. Đột biến NLRP1 được cho là gây mất ổn định cấu trúc protein.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Tiến bộ trong nghiên cứu di truyền

Kể từ khi xác định lặp đoạn 4q35 bởi Allingham và cộng sự năm 2001, hiểu biết di truyền về HBID đã tiến bộ đều đặn ¹⁾.

2008: Mối tương quan giữa chẩn đoán mô bệnh học và lặp đoạn 4q35 đã được xem xét
2013: Một nhóm nghiên cứu Pháp đã xác định đột biến gen NLRP1 (M77T), làm sáng tỏ tính không đồng nhất di truyền của HBID

Kiểu hình nặng hơn (đục giác mạc toàn bộ, lan rộng tổn thương đến thanh quản, chứng dày sừng lòng bàn tay chân) đã được quan sát thấy ở các gia đình có đột biến NLRP1, và việc làm sáng tỏ mối tương quan kiểu gen - kiểu hình là một thách thức trong tương lai.

Phát triển phương pháp điều trị

Phẫu thuật cắt bỏ thông thường gặp vấn đề tái phát mảng bám, nhưng kết quả tốt đã được báo cáo với ghép đồng loại rìa giác mạc và cắt bỏ biểu mô nông kết hợp ProKera. Nếu cơ chế phân tử được làm sáng tỏ, điều này có thể dẫn đến phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Tài liệu tham khảo

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.