دیسکراتوز خوش‌خیم اپیتلیال داخل اپیتلیالی ارثی (HBID)

نکات کلیدی در یک نگاه

یک بیماری اتوزومال غالب است که باعث ایجاد پلاک‌های خوش‌خیم در ملتحمه، قرنیه و مخاط دهان می‌شود
قرمزی شدید دوطرفه ملتحمه مشخصه آن است و به آن “بیماری چشم قرمز” نیز می‌گویند
در دوران کودکی شروع می‌شود و در طول زندگی با دوره‌های تشدید و بهبودی همراه است. در بهار و تابستان بدتر می‌شود
علت آن تکثیر در بازوی بلند کروموزوم 4 (4q35) یا جهش در ژن NLRP1 در بازوی کوتاه کروموزوم 17 شناسایی شده است
درمان قطعی مؤثری وجود ندارد و پس از برداشتن جراحی، عود شایع است

1. دیسکراتوز خوش‌خیم داخل اپیتلیالی ارثی (HBID) چیست؟

دیسکراتوز خوش‌خیم داخل اپیتلیالی ارثی (HBID) یک بیماری نادر ارثی است که باعث ایجاد پلاک‌های خوش‌خیم در ملتحمه، قرنیه و مخاط دهان می‌شود. این بیماری به صورت اتوزومال غالب با نفوذ بالا به ارث می‌رسد.

قرمزی شدید دوطرفه ملتحمه بارزترین تظاهر بالینی است و به این بیماری “بیماری چشم قرمز” نیز گفته می‌شود.

تاریخچه

در سال 1959، توسط سه نفر به نام‌های Von Sallmann، Paton و Witkop در طی بررسی قبیله هالیوا-ساپونی در شرق کارولینای شمالی آمریکا برای اولین بار گزارش شد. آنها بیش از 300 نفر از خانواده‌های قبیله هالیوا را معاینه کردند و در 74 نفر علائم بالینی در سطح چشم یا مخاط دهان یافتند.

در سال 1981، دو مورد در ویکو، تگزاس گزارش شد که هیچ نسبتی با قبیله هالیوا-ساپونی نداشتند. پس از آن، موارد پراکنده در سراسر آمریکای شمالی، آمریکای جنوبی، اروپا و آسیا یافت شده است.

همه‌گیرشناسی

الگوی وراثت: اتوزومال غالب (نفوذ بالا)
زمان شروع: دوران کودکی. در بدو تولد وجود ندارد
جمعیت مستعد: در اصل در میان قبیله هاریوا-ساپونی شایع بود، اما اکنون در سراسر جهان گزارش می‌شود
تبدیل بدخیم: در منابع گزارش نشده است. سیر خوش‌خیم دارد

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

قرمزی قابل توجه دوطرفه چشم (چشم قرمز) شایع‌ترین شکایت است.

قرمزی: قرمزی شدید ملتحمه کره چشم. گاهی با مصرف مواد مخدر یا الکل اشتباه گرفته می‌شود و باعث انگ اجتماعی می‌گردد
ناراحتی و احساس جسم خارجی: احساس جسم خارجی یا سوزش ناشی از پلاک قرنیه
اشک‌ریزش: به دنبال تحریک سطح چشم
نورگریزی: از حساسیت به نور شکایت دارند
کاهش بینایی: زمانی رخ می‌دهد که پلاک قرنیه محور بینایی را درگیر کند
تغییرات فصلی: علائم در بهار تا تابستان بدتر شده و در هوای خنک کاهش می‌یابد

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

بیماران مبتلا علائم چشمی، دهانی یا هر دو را نشان می‌دهند.

یافته‌های چشمی

قرمزی ملتحمه: قرمزی قابل توجه دوطرفه. مشخص‌ترین یافته HBID است
پلاک قرنیه: پلاک‌های ژلاتینی برجسته به رنگ سفید-خاکستری در اطراف لیمبوس (به‌ویژه در سمت بینی و گیجگاهی) تشکیل می‌شود. ممکن است دوطرفه یا یک‌طرفه باشد.
عروق جدید قرنیه: عروق جدید سطحی در اطراف پلاک مشاهده می‌شود. در برخی موارد، ممکن است تا لایه‌های میانی و عمقی استروما گسترش یابد.
گسترش به محور بینایی: اگر پلاک قرنیه به ناحیه مرکزی گسترش یابد، می‌تواند باعث آستیگماتیسم و اختلال در عملکرد بینایی شود.

یافته‌های دهانی

پلاک اسفنجی سفید: پلاک‌های سفید روی مخاط گونه، زبان و لب ظاهر می‌شوند.

علائم از دوران کودکی شروع می‌شود و در طول زندگی با دوره‌های تشدید و بهبودی همراه است. گزارش‌هایی از جدا شدن خودبه‌خودی پلاک وجود دارد، اما تصاویر مستندی در دسترس نیست.

Q آیا علائم HBID با فصول سال تغییر می‌کند؟

علائم HBID وابستگی فصلی واضحی دارد. علائم از بهار تا تابستان بدتر شده و در فصول خنک‌تر کاهش می‌یابند. از آنجایی که هوای گرم باعث تشدید می‌شود، بیماران اغلب در تابستان ناراحتی بیشتری را تجربه می‌کنند.

3. علل و عوامل خطر

علل ژنتیکی

دو جایگاه ژنی متفاوت برای HBID شناسایی شده است.

| جایگاه ژنی | موقعیت کروموزومی | نوع جهش | سال گزارش | ویژگی‌ها | |---|---|---|---| | تکرار 4q35 | بازوی بلند کروموزوم 4 | تکرار ژنومی | 2001 | شناسایی شده در قبیله هالیوا-ساپونی | | جهش NLRP1 | بازوی کوتاه کروموزوم 17 (17p13.2) | جهش بدمعنی (M77T) | 2013 | شناسایی شده در یک خانواده سفیدپوست فرانسوی |

تکرار 4q35: در سال 2001، آلینگهام و همکاران دو خانواده بزرگ در کارولینای شمالی را بررسی کردند و یک تکرار ژنومی در بازوی بلند کروموزوم 4 (4q35) یافتند (نمره lod 8.97)¹⁾. در این ناحیه، همولوگ انسانی ژن FAT (یک ژن سرکوبگر تومور) به عنوان ژن کاندید پیشنهاد شده است. مطالعات بعدی ارتباط بین تشخیص هیستوپاتولوژیک و تکرار 4q35 را بررسی کرده‌اند²⁾.

جهش NLRP1: در سال 2013، یک گروه فرانسوی یک خانواده سفیدپوست فرانسوی با 7 عضو را بررسی کردند و یک جهش بدمعنی (M77T) در ژن NLRP1 یافتند. تخمین زده می‌شود که این جهش باعث بی‌ثباتی ساختار پروتئین می‌شود. در این خانواده، تکرار 4q35 مشاهده نشد²⁾. از نظر بالینی، فنوتیپ شدیدتری نشان دادند که شامل کدورت کامل قرنیه، گسترش ضایعات دهانی به حنجره و کراتودرمی کف دست و پا بود. بوی و همکاران (2016) ناهمگنی لوکوس در ناحیه NLRP1 را مجدداً بررسی کردند و به تفاوت‌های ژنوتیپی بر اساس زمینه جغرافیایی و نژادی اشاره کردند²⁾. در مطالعه 17 موردی سیلی و همکاران (2022)، 52.9% از بیماران تبار بومی آمریکا داشتند، درمان پزشکی کاهش ضایعه کمی ایجاد کرد و پس از برداشتن جراحی نیز عود شایع بود³⁾.

عوامل خطر

استعداد ژنتیکی: داشتن تکرار 4q35 یا جهش NLRP1
تبار قبیله هالیوا-ساپونی: جمعیت اولیه مستعد، اما اکنون در سراسر جهان گزارش شده است
آب و هوای گرم: به عنوان یک عامل تشدید کننده علائم شناخته شده است

4. تشخیص و روش های آزمایش

نکات کلیدی تشخیص

HBID به دلیل تصویر بالینی منحصر به فرد خود، تنها با معاینه با لامپ شکافی قابل تشخیص بالینی است. آزمایشات هیستوپاتولوژیک و ژنتیکی برای تأیید تشخیص مفید هستند اما ضروری نیستند.

نکات معاینه

معاینه با لامپ شکافی: پرخونی ملتحمه و پلاک قرنیه (سفید مایل به خاکستری، ژلاتینی، اطراف لیمبوس) را بررسی کنید. معاینات منظم و ثبت عکس توصیه می شود
معاینه دهان: پلاک های سفید اسفنجی در مخاط گونه، زبان و لب ها را بررسی کنید
گرفتن سابقه خانوادگی: به دلیل وراثت اتوزومال غالب، افراد مبتلا در خانواده را بررسی کنید

آزمایش هیستوپاتولوژیک

تشخیص قطعی با بیوپسی پلاک امکان پذیر است. یافته های مشخصه به شرح زیر است:

آکانتوز (acanthosis): ضخیم شدن اپیتلیوم سنگفرشی طبقه ای
دیسکراتوز (dyskeratosis): سلول های دیسکراتوتیک مشخص با سیتوپلاسم متراکم و هسته های پیکنوتیک
پاراکراتوز (parakeratosis): کراتینه شدن ناقص با باقی ماندن هسته در لایه شاخی
التهاب بینابینی: التهاب لنفوسیتی مزمن خفیف تا متوسط در پارانشیم زیر اپیتلیوم

در یک مطالعه میکروسکوپ الکترونی در سال 1977 توسط Sadeghi و Witkop، در سلول‌های بیماران HBID، تغییر تمایز به سمت کراتینه شدن، تونوفیلامان‌های متراکم، و ناپدید شدن دسموزوم‌های بین سلولی و برجستگی‌های انگشت‌مانند گزارش شده است.

آزمایش ژنتیکی

آزمایش ژنتیکی برای تأیید مفید است اما برای تشخیص ضروری نیست. تکثیر ناحیه 4q35 را می‌توان با PCR یا تکنیک اسکن استاتیک آلل فلورسنت (FASST) تشخیص داد. جهش‌های NLRP1 با آنالیز کل ژنوم شناسایی می‌شوند.

تشخیص افتراقی

بیماری داریه

آکانتولیز: در لایه فوقانی بازال اپیدرم مشاهده می‌شود

سلول‌های کراتینه غیرطبیعی: با پیکنوز هسته‌ای احاطه شده توسط هاله شفاف

ضایعات ملتحمه: وجود ندارد. نکته افتراقی مهم با HBID

نوس سفید اسفنجی

پاراکراتوز سطحی: همراه با تورم ادماتوز سلول‌های اپیتلیال

اجسام انکلوزیون: اجسام انکلوزیون سیتوپلاسمی اسیدوفیل متراکم دور هسته‌ای مشخصه هستند

ضایعات ملتحمه: وجود ندارد. اندام تناسلی خارجی و رکتوم را درگیر می‌کند

دیسکراتوز اپیتلیال مخاطی ارثی

چسبندگی ناقص: ناهنجاری چسبندگی اپیتلیال به دلیل نقص دسموزوم

ضایعات مخاطی چندعضوی: اریتم بدون درد در ملتحمه، دهان، بینی، دهانه رحم و مجرای ادرار

آلوپسی: در HBID دیده نمی‌شود

کمبود ویتامین A

لکه‌های بیتوت: تغییرات کراتینی در ملتحمه

وضعیت تغذیه: در مطالعه اصلی فون سالمن، برای رد سایر علل، تحلیل تغذیه‌ای انجام شد

Q آیا برای تشخیص HBID آزمایش ژنتیکی لازم است؟

آزمایش ژنتیکی برای تأیید HBID مفید است اما برای تشخیص ضروری نیست. HBID با تصویر بالینی منحصربه‌فرد (پرخونی دوطرفه ملتحمه، پلاک قرنیه، پلاک مخاط دهان) مشخص می‌شود و با معاینه با لامپ اسلیت و سابقه خانوادگی قابل تشخیص بالینی است. همچنین تأیید با بررسی هیستوپاتولوژیک (آکانتوز، کراتوز غیرطبیعی، پاراکراتوز) امکان‌پذیر است.

5. درمان استاندارد

درمان HBID بسیار دشوار است و تاکنون درمان قطعی برای آن ایجاد نشده است.

درمان طبی

اشک مصنوعی: برای محافظت از سطح چشم و تسکین علائم استفاده می‌شود
قطره استروئید موضعی: برای کاهش التهاب استفاده می‌شود اما اثر محدودی دارد
درمان سرکوب‌کننده ایمنی سیستمیک: در صورت عدم پاسخ به درمان موضعی در نظر گرفته می‌شود، اما بهبود علائم حداقل است

مدیریت موضعی به تنهایی اثری در کاهش اندازه پلاک نشان نداده است.

درمان جراحی

رویکردهای جراحی مختلفی امتحان شده‌اند، اما در همه آن‌ها عود پلاک پس از برداشتن مشکل‌ساز است.

پلاک‌برداری: اساسی‌ترین رویکرد جراحی است، اما میزان عود بالاست. پلاک عود کرده ممکن است گسترده‌تر شود و علائم را بدتر کند.
برداشتن همراه با پرتودهی بتا: توسط Reed و همکاران امتحان شد، اما پلاک ظرف ۵ هفته عود کرد و تأثیر بر عملکرد بینایی بدتر شد.
پیوند کامل قرنیه (PKP): پیوند مرکزی به مدت ۱۰ ماه پس از جراحی شفاف ماند، اما عود پلاک محیطی همراه با عروق جدید در لبه پیوند گزارش شده است.
پیوند آلوگرافت لیمبال: در موارد همراه با کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال قرنیه انجام شده و پس از ۱.۵ سال عود گزارش نشده است.
کراتکتومی سطحی + ProKera: با کراتکتومی سطحی همراه با لنز تماسی آمنیوتیک (ProKera)، بهترین دید اصلاح شده از شمارش انگشتان به ۰.۱ بهبود یافته است.

Q آیا برداشتن پلاک قرنیه باعث عود می‌شود؟

پلاک قرنیه در HBID پس از برداشتن با نرخ بالایی عود می‌کند. علاوه بر این، پلاک عود کرده ممکن است از پلاک اولیه گسترده‌تر شود و منجر به بدتر شدن علائم گردد. حتی با پرتودهی بتا نیز عود ظرف ۵ هفته گزارش شده است. با این حال، مواردی با نتایج خوب پس از پیوند آلوگرافت لیمبال یا کراتکتومی سطحی همراه با ProKera گزارش شده است که انتخاب روش جراحی مهم است.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

کراتینه شدن غیرطبیعی اپیتلیوم

پاتوفیزیولوژی دقیق HBID مشخص نیست. فرآیند بیماری شامل تغییرات زیر در اپیتلیوم سنگفرشی طبقه‌ای قرنیه و مخاط دهان است:

آکانتوز (acanthosis): ضخیم شدن غیرطبیعی اپیتلیوم
دیسکراتوز (dyskeratosis): ناهنجاری در فرآیند کراتینه شدن
پاراکراتوز (parakeratosis): باقی‌ماندن هسته در لایه شاخی

تغییرات فراریخت‌شناختی

مطالعه میکروسکوپ الکترونی توسط Sadeghi و Witkop در سال 1977 یافته‌های زیر را گزارش کرده است.

تغییر جهت تمایز به سمت کراتینه شدن: سلول‌های اپیتلیال بیماران HBID جهت تمایز متفاوتی نسبت به حالت طبیعی نشان می‌دهند
تجمع تونوفیلامان‌ها: تونوفیلامان‌های متراکم در سیتوپلاسم مشاهده می‌شوند
تعداد زیادی وزیکول: وزیکول‌های غیرطبیعی در سیتوپلاسم ظاهر می‌شوند
از بین رفتن دسموزوم‌ها و برجستگی‌های انگشتی: اختلال در ساختارهای چسبندگی بین سلولی رخ می‌دهد

زمینه ژنتیکی

دو مکانیسم ژنتیکی مختلف شامل تکثیر 4q35 و جهش NLRP1 شناسایی شده است، اما مکانیسم مولکولی دقیق چگونگی ایجاد کراتینه شدن غیرطبیعی اپیتلیوم توسط این عوامل هنوز ناشناخته است. همولوگ ژن FAT در ناحیه 4q35 به عنوان یک ژن سرکوبگر تومور شناخته می‌شود و در صورت اختلال عملکرد، ممکن است تکثیر غیرطبیعی سلول‌های اپیتلیال را تقویت کند. جهش NLRP1 احتمالاً باعث بی‌ثباتی ساختار پروتئین می‌شود.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

پیشرفت‌های تحقیقات ژنتیکی

از زمان شناسایی تکثیر 4q35 توسط Allingham و همکاران در سال 2001، درک ژنتیکی HBID به طور پیوسته پیشرفت کرده است¹⁾.

2008: همبستگی بین تشخیص هیستوپاتولوژیک و تکثیر 4q35 بررسی شد
2013: یک گروه فرانسوی جهش ژن NLRP1 (M77T) را شناسایی کرد و ناهمگنی ژنتیکی HBID آشکار شد

در خانواده‌های دارای جهش NLRP1، فنوتیپ شدیدتری (کدورت کامل قرنیه، گسترش ضایعه به حنجره، کراتودرمی کف دست و پا) مشاهده شده است و روشن‌سازی ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ یک چالش آینده است.

توسعه درمان‌ها

جراحی برداشتن سنتی با مشکل عود پلاک همراه بود، اما نتایج خوبی با پیوند آلوگرافت لیمبال و کراتکتومی سطحی همراه با ProKera گزارش شده است. با روشن شدن مکانیسم‌های مولکولی، ممکن است به توسعه درمان‌های هدفمند منجر شود.

منابع

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.