Diskeratosis Epitelial Jinak Herediter (HBID)

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis (HBID)?

Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis (HBID) adalah penyakit genetik langka yang menyebabkan pembentukan plak jinak pada konjungtiva, kornea, dan mukosa mulut. Penyakit ini mengikuti pola pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi tinggi.

Kemerahan konjungtiva yang mencolok pada kedua mata adalah gambaran klinis yang paling menonjol, dan penyakit ini juga disebut “penyakit mata merah”.

Sejarah

Pada tahun 1959, pertama kali dilaporkan oleh Von Sallmann, Paton, dan Witkop selama survei suku Haliwa-Saponi di bagian timur North Carolina, AS. Mereka memeriksa lebih dari 300 orang dari keluarga Haliwa dan menemukan tanda klinis pada permukaan mata atau mukosa mulut pada 74 orang.

Pada tahun 1981, dua kasus dilaporkan di Waco, Texas, tanpa nenek moyang suku Haliwa-Saponi yang diketahui. Sejak itu, kasus sporadis telah ditemukan di seluruh Amerika Utara, Amerika Selatan, Eropa, dan Asia.

Epidemiologi

Pola pewarisan: Autosomal dominan (penetrasi tinggi)
Usia onset: Masa kanak-kanak awal. Tidak ada saat lahir.
Populasi yang rentan: Awalnya lebih sering terjadi pada suku Hariva-Saponi, tetapi sekarang telah dilaporkan di seluruh dunia
Transformasi ganas: Tidak ada laporan dalam literatur. Perjalanan penyakitnya jinak

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Kongesti konjungtiva bilateral yang mencolok (mata merah) adalah keluhan yang paling umum.

Kongesti: Kongesti yang jelas pada konjungtiva bulbar. Kadang disalahartikan sebagai penyalahgunaan obat atau alkohol, menyebabkan stigma sosial
Ketidaknyamanan dan sensasi benda asing: Sensasi benda asing atau rasa terbakar akibat plak kornea
Lakrimasi: Menyertai iritasi permukaan mata
Fotofobia: Keluhan sensitivitas terhadap cahaya
Penurunan penglihatan: Terjadi ketika plak kornea meluas ke sumbu visual
Variasi musiman: Gejala cenderung memburuk di musim semi dan musim panas, dan mereda di musim dingin

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pasien yang terkena dapat menunjukkan gejala okular, gejala oral, atau keduanya.

Temuan okular

Kongesti konjungtiva: Kongesti bilateral yang mencolok. Ini adalah temuan paling khas dari HBID
Plak kornea: Membentuk plak agar-agar menonjol berwarna putih keabu-abuan di sekitar limbus (terutama nasal dan temporal). Dapat bilateral atau unilateral.
Neovaskularisasi kornea: Terdapat pembuluh darah baru superfisial di sekitar plak. Pada beberapa kasus, dapat meluas hingga ke stroma tengah hingga dalam.
Perluasan ke sumbu visual: Jika plak kornea meluas ke pusat, dapat menyebabkan astigmatisme dan gangguan fungsi penglihatan.

Temuan oral

Plak spons putih: Plak putih muncul di mukosa pipi, lidah, dan bibir.

Gejala dimulai pada masa kanak-kanak awal dan berlangsung seumur hidup dengan periode eksaserbasi dan remisi. Ada laporan plak dapat lepas secara spontan, tetapi tidak ada rekaman gambar.

Q Apakah gejala HBID bervariasi menurut musim?

Gejala HBID menunjukkan pola musiman yang jelas. Gejala cenderung memburuk dari musim semi ke musim panas dan mereda pada cuaca dingin. Karena cuaca hangat memperburuk kondisi, pasien sering mengalami ketidaknyamanan yang signifikan di musim panas.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab Genetik

Dua lokus gen berbeda telah diidentifikasi untuk HBID.

| Lokus Gen | Posisi Kromosom | Jenis Mutasi | Tahun Dilaporkan | Karakteristik | |---|---|---|---| | Duplikasi 4q35 | Lengan panjang kromosom 4 | Duplikasi genom | 2001 | Diidentifikasi pada suku Haliva-Saponi | | Mutasi NLRP1 | Lengan pendek kromosom 17 (17p13.2) | Mutasi missense (M77T) | 2013 | Diidentifikasi pada keluarga keturunan Prancis kulit putih |

Duplikasi 4q35: Pada tahun 2001, Allingham dkk. meneliti dua keluarga besar di North Carolina dan menemukan duplikasi genom pada lengan panjang kromosom 4 (4q35) (lod score 8.97)¹⁾. Homolog manusia dari gen FAT (gen penekan tumor) telah diusulkan sebagai gen kandidat di wilayah ini. Penelitian selanjutnya telah mengeksplorasi korelasi antara diagnosis histopatologis dan duplikasi 4q35²⁾.

Mutasi NLRP1: Pada tahun 2013, kelompok Perancis meneliti sebuah keluarga dengan 7 anggota keturunan Prancis kulit putih dan menemukan mutasi missense (M77T) pada gen NLRP1. Mutasi ini diperkirakan menyebabkan destabilisasi struktur protein. Duplikasi 4q35 tidak ditemukan pada keluarga ini²⁾. Secara klinis, fenotip yang lebih parah ditunjukkan, dengan kekeruhan kornea total, perluasan lesi oral ke laring, dan keratosis palmoplantar. Bui dkk. (2016) meninjau kembali heterogenitas lokus di wilayah NLRP1 dan menunjukkan adanya perbedaan genotipe berdasarkan latar belakang geografis dan ras²⁾. Dalam seri kasus 17 pasien oleh Seely dkk. (2022), 52,9% memiliki keturunan penduduk asli Amerika, pengobatan medis kurang efektif dalam mengecilkan lesi, dan kekambuhan sering terjadi setelah eksisi bedah³⁾.

Faktor Risiko

Predisposisi genetik: Memiliki duplikasi 4q35 atau mutasi NLRP1
Keturunan suku Haliva-Saponi: Populasi asli yang paling sering terkena, namun kini telah dilaporkan di seluruh dunia
Iklim hangat: Dikenal sebagai faktor yang memperburuk gejala

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Poin-poin Diagnosis

Karena HBID menunjukkan gambaran klinis yang khas, diagnosis klinis dapat ditegakkan hanya dengan pemeriksaan slit-lamp. Pemeriksaan histopatologi dan genetik berguna untuk konfirmasi diagnosis tetapi tidak wajib.

Poin-poin Pemeriksaan

Pemeriksaan slit-lamp: Konfirmasi hiperemia konjungtiva dan plak kornea (putih keabu-abuan, seperti gelatin, di sekitar limbus). Pemeriksaan rutin dan dokumentasi foto dianjurkan.
Pemeriksaan rongga mulut: Konfirmasi plak putih seperti spons di mukosa pipi, lidah, dan bibir.
Anamnesis riwayat keluarga: Karena pewarisan autosomal dominan, konfirmasi adanya anggota keluarga yang terkena.

Pemeriksaan Histopatologi

Diagnosis pasti dapat ditegakkan melalui biopsi plak. Temuan karakteristik adalah sebagai berikut:

Akanthosis (acanthosis): Penebalan epitel skuamosa berlapis.
Diskeratosis (dyskeratosis): Sel-sel keratinisasi abnormal yang khas dengan sitoplasma padat dan inti piknotik.
Parakeratosis (parakeratosis): Keratinisasi tidak sempurna dengan inti yang tersisa di stratum korneum.
Peradangan stroma: Peradangan limfositik kronis ringan hingga sedang di parenkim subepitel

Studi mikroskop elektron oleh Sadeghi dan Witkop pada tahun 1977 melaporkan pergeseran diferensiasi sel menuju keratinisasi, tonofilamen padat, hilangnya desmosom antar sel dan jari-jari saling mengunci pada pasien HBID.

Tes genetik

Tes genetik berguna untuk konfirmasi tetapi tidak wajib untuk diagnosis. Duplikasi wilayah 4q35 dapat dideteksi dengan PCR atau teknik pemindaian alel statis fluoresen (FASST). Mutasi NLRP1 diidentifikasi melalui analisis genom utuh.

Diagnosis banding

Penyakit Darier

Akantholisis: Ditemukan di lapisan basal atas epidermis

Sel keratinosit abnormal: Menunjukkan piknosis inti yang dikelilingi halo jernih

Lesi konjungtiva: Tidak ada. Poin diferensiasi penting dari HBID

Nevus spons putih

Parakeratosis superfisial: Disertai pembengkakan hidropik sel epitel

Badan inklusi: Ditandai dengan badan inklusi eosinofilik padat perinuklear

Lesi konjungtiva: Tidak ada. Mengenai genitalia eksterna dan rektum

Diskeratosis mukosa epitel herediter

Gangguan adhesi: Adhesi epitel abnormal akibat defek desmosom

Lesi mukosa multi-organ: Eritema tanpa nyeri pada konjungtiva, mulut, hidung, serviks, dan uretra

Alopesia: Tidak ditemukan pada HBID

Defisiensi Vitamin A

Bercak Bitot: Perubahan keratin pada konjungtiva

Status nutrisi: Analisis nutrisi dilakukan dalam studi asli Von Sallmann untuk menyingkirkan defisiensi

Q Apakah tes genetik diperlukan untuk diagnosis HBID?

Tes genetik berguna untuk konfirmasi HBID tetapi tidak wajib untuk diagnosis. Karena HBID memiliki gambaran klinis yang khas (hiperemia konjungtiva bilateral, plak kornea, plak mukosa mulut), diagnosis klinis dapat ditegakkan dengan slit lamp dan riwayat keluarga. Konfirmasi juga dapat dilakukan melalui pemeriksaan histopatologi (akantosis, keratinisasi abnormal, parakeratosis).

5. Terapi Standar

Pengobatan HBID sangat sulit, dan hingga saat ini belum ada terapi kuratif yang mapan.

Terapi Medis

Air mata buatan: Digunakan untuk melindungi permukaan mata dan meredakan gejala
Tetes steroid topikal: Digunakan untuk menekan inflamasi, namun efeknya terbatas
Terapi imunosupresif sistemik: Dipertimbangkan jika tidak responsif terhadap terapi topikal, namun perbaikan gejala minimal

Manajemen topikal saja belum terbukti mengurangi ukuran plak.

Terapi Bedah

Berbagai pendekatan bedah telah dicoba, namun semuanya memiliki masalah rekurensi plak setelah eksisi.

Eksisi plak: Pendekatan bedah paling dasar, namun angka rekurensi tinggi. Plak rekuren dapat menjadi lebih luas dan memperburuk gejala.
Eksisi dengan radiasi beta: Dicoba oleh Reed dkk., namun plak rekuren dalam 5 minggu, dan fungsi penglihatan memburuk.
Keroplasti penetrasi (PKP): Cangkok sentral tetap jernih selama 10 bulan pasca operasi, namun dilaporkan rekurensi plak perifer dengan neovaskularisasi di tepi cangkok.
Transplantasi limbal alogenik: Dilakukan pada kasus dengan defisiensi sel punca limbal kornea, dilaporkan tanpa rekurensi setelah 1,5 tahun.
Keratektomi superfisial + ProKera: Dilaporkan perbaikan tajam penglihatan terkoreksi terbaik dari persepsi gerakan tangan menjadi 0,1 setelah keratektomi superfisial dengan lensa kontak amnion (ProKera).

Q Apakah plak kornea akan rekuren setelah dieksisi?

Plak kornea pada HBID sering rekuren setelah eksisi. Selain itu, plak rekuren dapat menjadi lebih luas dari plak asli, menyebabkan perburukan gejala. Bahkan dengan radiasi beta, dilaporkan rekurensi dalam 5 minggu. Namun, ada laporan hasil baik pada beberapa kasus dengan transplantasi limbal alogenik atau keratektomi superfisial dengan ProKera, sehingga pemilihan teknik bedah penting.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Keratinisasi epitel abnormal

Patofisiologi pasti HBID belum diketahui. Proses penyakit melibatkan perubahan berikut pada epitel skuamosa berlapis kornea dan mukosa mulut:

Akantosis: Penebalan epitel abnormal
Diskeratosis: Abnormalitas proses keratinisasi
Parakeratosis: sisa inti di stratum korneum

Perubahan ultrastruktural

Studi mikroskop elektron oleh Sadeghi dan Witkop pada tahun 1977 melaporkan temuan berikut.

Pergeseran diferensiasi ke arah keratinisasi: Sel epitel pada pasien HBID menunjukkan arah diferensiasi yang berbeda dari normal
Akumulasi tonofilamen: Tonofilamen yang padat ditemukan di sitoplasma
Banyak struktur vesikular: Vesikel abnormal muncul di sitoplasma
Hilangnya desmosom dan interdigitasi: Kerusakan struktur adhesi antar sel

Dasar genetik

Dua mekanisme genetik yang berbeda telah diidentifikasi: duplikasi 4q35 dan mutasi NLRP1, namun mekanisme molekuler terperinci tentang bagaimana keduanya menyebabkan keratinisasi epitel abnormal masih belum diketahui. Homolog gen FAT di wilayah 4q35 dikenal sebagai gen penekan tumor, dan disfungsinya berpotensi mempromosikan proliferasi sel epitel abnormal. Mutasi NLRP1 diperkirakan menyebabkan ketidakstabilan struktur protein.

7. Penelitian terkini dan prospek masa depan

Kemajuan dalam penelitian genetik

Sejak identifikasi duplikasi 4q35 oleh Allingham dkk. pada tahun 2001, pemahaman genetik HBID telah berkembang secara stabil ¹⁾.

2008: Korelasi antara diagnosis histopatologis dan duplikasi 4q35 diteliti
2013: Kelompok Perancis mengidentifikasi mutasi gen NLRP1 (M77T), mengungkapkan heterogenitas genetik HBID

Fenotip yang lebih parah (kekeruhan kornea total, perluasan lesi ke laring, keratosis palmoplantar) diamati pada keluarga dengan mutasi NLRP1, dan klarifikasi korelasi genotip-fenotip merupakan tantangan di masa depan.

Pengembangan Terapi

Eksisi bedah konvensional memiliki masalah kekambuhan plak, namun hasil yang baik telah dilaporkan dengan transplantasi limbal allograft dan keratektomi superfisial yang dikombinasikan dengan ProKera. Jika mekanisme molekuler dijelaskan, hal ini dapat mengarah pada pengembangan terapi target.

Referensi

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.