Disqueratosis intraepitelial benigna hereditaria (HBID)

Puntos clave de un vistazo

1. ¿Qué es la Disqueratosis Intraepitelial Benigna Hereditaria (HBID)?

La disqueratosis intraepitelial benigna hereditaria (hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: HBID) es una enfermedad genética rara que causa formación de placas benignas en la conjuntiva, córnea y mucosa oral. Sigue un patrón de herencia autosómico dominante con alta penetrancia.

La inyección conjuntival bilateral prominente es la característica clínica más llamativa, y esta enfermedad también se llama “enfermedad del ojo rojo”.

Historia

En 1959, fue reportada por primera vez por Von Sallmann, Paton y Witkop durante una encuesta de la tribu Haliwa-Saponi en el este de Carolina del Norte, EE. UU. Examinaron a más de 300 personas de la familia Haliwa y encontraron signos clínicos en la superficie ocular o mucosa oral en 74 personas.

En 1981, se reportaron dos casos en Waco, Texas, sin ascendencia Haliwa-Saponi conocida. Posteriormente, se han encontrado casos esporádicos en toda América del Norte, América del Sur, Europa y Asia.

Epidemiología

Patrón de herencia: Autosómico dominante (alta penetrancia)
Edad de inicio: Primera infancia. No está presente al nacer.
Poblaciones afectadas: Originalmente frecuente en la tribu Hariwa-Saponi, pero ahora reportado en todo el mundo
Transformación maligna: Sin informes en la literatura. Sigue un curso benigno

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

La inyección conjuntival bilateral prominente (ojo rojo) es la queja más común.

Enrojecimiento: Inyección marcada de la conjuntiva bulbar. Puede confundirse con abuso de drogas o alcohol, causando estigma social
Molestia y sensación de cuerpo extraño: Sensación de cuerpo extraño o ardor debido a placas corneales
Lagrimeo: Asociado a irritación de la superficie ocular
Fotofobia: Quejas de sensibilidad a la luz
Disminución de la visión: Ocurre cuando las placas corneales afectan el eje visual
Variación estacional: Los síntomas empeoran en primavera-verano y tienden a mejorar en épocas más frescas

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)

Los pacientes afectados pueden presentar síntomas oculares, síntomas orales, o ambos.

Hallazgos oculares

Inyección conjuntival: Enrojecimiento bilateral prominente. Este es el hallazgo más característico de HBID
Placa corneal: Forma una placa gelatinosa elevada de color blanco grisáceo alrededor del limbo (especialmente nasal y temporal). Puede ser bilateral o unilateral.
Neovascularización corneal: Se observan vasos sanguíneos nuevos superficiales alrededor de la placa. En algunos casos, se extiende al estroma medio a profundo.
Progresión al eje visual: Cuando la placa corneal se extiende al área central, puede inducir astigmatismo y causar deterioro visual.

Hallazgos orales

Placa blanca esponjosa: Aparecen placas blancas en la mucosa bucal, lengua y labios.

Los síntomas comienzan en la primera infancia y recurren con exacerbaciones y remisiones a lo largo de la vida. Aunque hay informes de desprendimiento espontáneo de placas, no existe documentación fotográfica.

Q ¿Varían los síntomas de HBID según la estación?

Los síntomas de HBID tienen un claro patrón estacional. Los síntomas tienden a empeorar de primavera a verano y mejorar durante los períodos más fríos. Debido a que la exacerbación ocurre en clima cálido, los pacientes afectados a menudo experimentan mayor malestar en verano.

3. Causas y factores de riesgo

Causas genéticas

Se han identificado dos loci genéticos diferentes para HBID.

| Locus | Ubicación cromosómica | Tipo de mutación | Año reportado | Características | |---|---|---|---| | Duplicación 4q35 | Brazo largo del cromosoma 4 | Duplicación genómica | 2001 | Identificada en la tribu Halwa-Saponi | | Mutación NLRP1 | Brazo corto del cromosoma 17 (17p13.2) | Mutación sin sentido (M77T) | 2013 | Identificada en una familia caucásica francesa |

Duplicación 4q35: En 2001, Allingham et al. investigaron dos grandes familias en Carolina del Norte y descubrieron una duplicación genómica en el brazo largo del cromosoma 4 (4q35) (lod score 8.97)¹⁾. El homólogo humano del gen FAT (gen supresor de tumores) en esta región se ha propuesto como gen candidato. Estudios posteriores han examinado la correspondencia entre el diagnóstico histopatológico y la duplicación 4q35²⁾.

Mutación NLRP1: En 2013, un grupo francés investigó una familia de siete caucásicos franceses y descubrió una mutación sin sentido (M77T) en el gen NLRP1. Se presume que esta mutación causa inestabilidad de la estructura proteica. No se encontró duplicación 4q35 en esta familia²⁾. Clínicamente, presentó un fenotipo más grave, con opacidad corneal total, extensión de lesiones orales a la laringe y queratodermia palmoplantar. Bui et al. (2016) reexaminaron la heterogeneidad del locus en la región NLRP1 y señalaron diferencias en el genotipo según el origen geográfico y étnico²⁾. En una serie de 17 casos de Seely et al. (2022), el 52.9% tenía ascendencia nativa americana, el tratamiento médico mostró escasa reducción de las lesiones y la recurrencia fue frecuente tras la escisión quirúrgica³⁾.

Factores de riesgo

Predisposición genética: Portar la duplicación 4q35 o la mutación NLRP1
Linaje de la tribu Halwa-Saponi: Originalmente una población de alto riesgo, pero ahora reportada en todo el mundo
Clima cálido: Conocido como factor agravante de los síntomas

4. Diagnóstico y métodos de prueba

Puntos clave para el diagnóstico

Debido a que la HBID presenta un cuadro clínico distintivo, se puede realizar un diagnóstico clínico solo con el examen con lámpara de hendidura. Las pruebas histopatológicas y genéticas son útiles para confirmar el diagnóstico, pero no son esenciales.

Puntos del examen

Examen con lámpara de hendidura: Verifique la inyección conjuntival y las placas corneales (blanco grisáceas, gelatinosas, alrededor del limbo). Se recomienda un examen regular y documentación fotográfica.
Examen oral: Verifique placas blancas esponjosas en la mucosa bucal, lengua y labios.
Toma de antecedentes familiares: Dado que es autosómico dominante, verifique si hay personas afectadas dentro de la familia.

Examen histopatológico

Se puede realizar un diagnóstico definitivo mediante biopsia de placa. Los hallazgos característicos son los siguientes.

Acantosis: Engrosamiento del epitelio escamoso estratificado
Disqueratosis: Células disqueratósicas características con citoplasma condensado y núcleos picnóticos
Paraqueratosis: Queratinización incompleta con núcleos retenidos en el estrato córneo
Inflamación estromal: Inflamación linfocítica crónica leve a moderada en el estroma subepitelial

En un estudio de microscopía electrónica de 1977 realizado por Sadeghi y Witkop, las células de pacientes con HBID mostraron un cambio hacia la diferenciación queratinocítica, tonofilamentos densamente empaquetados y pérdida de desmosomas intercelulares e interdigitaciones.

Pruebas genéticas

Las pruebas genéticas son útiles para la confirmación pero no esenciales para el diagnóstico. Las duplicaciones en la región 4q35 pueden detectarse mediante PCR o escaneo estático de alelos fluorescentes (FASST). Las mutaciones de NLRP1 se identifican mediante análisis del genoma completo.

Diagnóstico diferencial

Enfermedad de Darier

Acantólisis: Se encuentra en la capa suprabasal de la epidermis

Células disqueratósicas: Muestran núcleos picnóticos rodeados por un halo claro

Lesiones conjuntivales: Ninguna. Un punto importante de diferenciación con HBID

Nevo blanco esponjoso

Paraqueratosis superficial: Acompañada de hinchazón hidrópica de las células epiteliales

Inclusiones: Caracterizadas por inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas densas perinucleares

Lesiones conjuntivales: Ninguna. Afecta genitales externos y recto

Disqueratosis intraepitelial benigna hereditaria

Defecto de adhesión: Adhesión epitelial anormal debido a defectos en los desmosomas

Lesiones mucosas multiorgánicas: Eritema indoloro de conjuntiva, cavidad oral, nariz, cuello uterino y uretra

Alopecia: No se observa en HBID

Deficiencia de vitamina A

Manchas de Bitot: Cambios queratinizantes de la conjuntiva

Estado nutricional: En el estudio original de Von Sallmann et al. se realizó un análisis nutricional para descartar deficiencia

Q ¿Es necesaria la prueba genética para el diagnóstico de HBID?

La prueba genética es útil para confirmar HBID, pero no es esencial para el diagnóstico. HBID presenta un cuadro clínico distintivo (hiperemia conjuntival bilateral, placas corneales, placas de la mucosa oral), lo que permite el diagnóstico clínico mediante examen con lámpara de hendidura e historia familiar. El examen histopatológico (acantosis, queratinización anormal, paraqueratosis) también puede confirmar el diagnóstico.

5. Tratamiento estándar

El tratamiento de HBID es muy difícil y hasta la fecha no se ha establecido una terapia curativa.

Tratamiento médico

Lágrimas artificiales: Se usan para proteger la superficie ocular y aliviar los síntomas
Gotas oftálmicas de esteroides tópicos: Se usan para suprimir la inflamación, pero la eficacia es limitada
Terapia inmunosupresora sistémica: Se considera cuando el tratamiento local falla, pero la mejoría de los síntomas es mínima

El manejo local por sí solo no ha demostrado reducir el tamaño de las placas.

Tratamiento quirúrgico

Se han intentado varios abordajes quirúrgicos, pero la recurrencia de la placa después de la escisión sigue siendo un problema.

Escisión de la placa: El abordaje quirúrgico más básico, pero con una alta tasa de recurrencia. Las placas recurrentes pueden volverse más extensas y los síntomas pueden empeorar.
Escisión con irradiación beta: Intentado por Reed et al., pero la placa recurrió dentro de las 5 semanas y la función visual empeoró aún más.
Queratoplastia penetrante (PKP): El injerto central permaneció claro durante 10 meses después de la cirugía, pero se ha informado recurrencia de placas periféricas con neovascularización en el borde del injerto.
Trasplante alogénico de limbo: Realizado en casos con deficiencia concurrente de células madre del limbo corneal, con informes de ausencia de recurrencia después de 1.5 años.
Queratectomía superficial + ProKera: La queratectomía superficial combinada con un lente de contacto de membrana amniótica (ProKera) mejoró la mejor agudeza visual corregida de contar dedos a 0.1 en un caso reportado.

Q ¿Las placas corneales recurren después de la escisión?

Las placas corneales en HBID recurren con alta frecuencia después de la escisión. Además, las placas recurrentes pueden volverse más extensas que la placa original, lo que lleva a un empeoramiento de los síntomas. Incluso con irradiación beta, se ha informado recurrencia dentro de las 5 semanas. Sin embargo, hay casos con buenos resultados reportados con trasplante alogénico de limbo o queratectomía superficial combinada con ProKera, por lo que la elección de la técnica quirúrgica es importante.

6. Fisiopatología y patogenia detallada

Queratinización anormal del epitelio

La fisiopatología exacta de HBID no se comprende. El proceso de la enfermedad involucra los siguientes cambios en el epitelio escamoso estratificado de la córnea y la mucosa oral:

Acantosis: Engrosamiento anormal del epitelio
Disqueratosis: Proceso de queratinización anormal
Paraqueratosis: persistencia de núcleos en el estrato córneo

Cambios ultraestructurales

Un estudio de microscopía electrónica realizado por Sadeghi y Witkop en 1977 reportó los siguientes hallazgos.

Cambio hacia la queratinización: Las células epiteliales de pacientes con HBID muestran una dirección de diferenciación anormal
Acumulación de tonofilamentos: Se observan tonofilamentos densamente empaquetados en el citoplasma
Numerosas estructuras vesiculares: Aparecen vesículas anormales en el citoplasma
Pérdida de desmosomas e interdigitaciones: Ruptura de las estructuras de adhesión intercelular

Base genética

Se han identificado dos mecanismos genéticos distintos: duplicación 4q35 y mutación NLRP1. Sin embargo, los mecanismos moleculares detallados por los cuales estos causan queratinización epitelial anormal aún no se conocen. El homólogo del gen FAT en la región 4q35 es conocido como un gen supresor de tumores, y su disfunción puede promover la proliferación anormal de células epiteliales. Se presume que la mutación NLRP1 causa inestabilidad en la estructura de la proteína.

7. Investigación reciente y perspectivas futuras

Avances en la investigación genética

Desde la identificación de la duplicación 4q35 por Allingham et al. en 2001, la comprensión genética de HBID ha progresado de manera constante ¹⁾.

2008: Se examinó la correlación entre el diagnóstico histopatológico y la duplicación 4q35
2013: Un grupo francés identificó la mutación del gen NLRP1 (M77T), revelando heterogeneidad genética en HBID

Las familias con mutaciones NLRP1 presentan fenotipos más graves (opacidad corneal total, afectación laríngea, queratosis palmoplantar), y dilucidar la correlación genotipo-fenotipo sigue siendo un desafío futuro.

Desarrollo de tratamientos

La escisión quirúrgica convencional tenía el problema de recurrencia de la placa, pero se han reportado buenos resultados con el trasplante alogénico de limbo y la queratectomía superficial combinada con ProKera. La elucidación del mecanismo molecular puede conducir al desarrollo de terapias dirigidas.

Referencias

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.