Наследственный доброкачественный внутриэпителиальный дискератоз (НДВД)

Ключевые моменты с первого взгляда

Аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся образованием доброкачественных бляшек на конъюнктиве, роговице и слизистой оболочке полости рта.
Характерно выраженное двустороннее покраснение конъюнктивы, также называется «болезнью красных глаз».
Начинается в раннем детстве, с обострениями и ремиссиями на протяжении всей жизни. Сезонное ухудшение весной и летом.
Причинами являются дупликация длинного плеча хромосомы 4 (4q35) или мутация гена NLRP1 на коротком плече хромосомы 17.
Эффективного радикального лечения нет; после хирургического удаления высока частота рецидивов.

1. Что такое наследственный доброкачественный внутриэпителиальный дискератоз (НДВД)?

Наследственный доброкачественный внутриэпителиальный дискератоз (НДВД) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся образованием доброкачественных бляшек на конъюнктиве, роговице и слизистой оболочке полости рта. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью.

Выраженное двустороннее покраснение конъюнктивы является наиболее заметным клиническим признаком; это заболевание также называют «болезнью красных глаз».

История

В 1959 году фон Залльманн, Патон и Виткоп впервые сообщили об этом заболевании во время обследования племени Халива-Сапони в восточной части Северной Каролины, США. Они осмотрели более 300 человек из рода Халива и обнаружили клинические признаки на глазной поверхности или слизистой оболочке полости рта у 74 из них.

В 1981 году было сообщено о двух случаях в Уэйко, штат Техас, без известных предков Халива-Сапони. Впоследствии спорадические случаи были обнаружены в Северной Америке, Южной Америке, Европе и Азии.

Эпидемиология

Тип наследования: аутосомно-доминантный (высокая пенетрантность)
Возраст начала: раннее детство. Отсутствует при рождении.
Пораженная популяция: Изначально часто встречалась у харива-сапони, но сейчас сообщается по всему миру.
Злокачественная трансформация: В литературе не сообщается. Доброкачественное течение.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Двустороннее выраженное покраснение конъюнктивы (красные глаза) является наиболее частой жалобой.

Покраснение: Выраженное покраснение бульбарной конъюнктивы. Может быть ошибочно принято за злоупотребление наркотиками или алкоголем, что приводит к социальной стигматизации.
Дискомфорт и ощущение инородного тела: Ощущение инородного тела или жжение из-за роговичных бляшек.
Слезотечение: Связано с раздражением поверхности глаза.
Светобоязнь: Чувствительность к свету.
Снижение зрения: Возникает, когда роговичные бляшки затрагивают зрительную ось.
Сезонные колебания: Ухудшение симптомов весной-летом, улучшение в прохладную погоду.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

У пораженных пациентов наблюдаются глазные симптомы, оральные симптомы или оба.

Глазные признаки

Покраснение конъюнктивы: Двустороннее выраженное покраснение. Самый характерный признак HBID.
Роговичные бляшки : образование бело-серых приподнятых желатинозных бляшек вокруг лимба (особенно с носовой и височной сторон). Односторонние или двусторонние.
Неоваскуляризация роговицы : поверхностные новообразованные сосуды вокруг бляшки. В некоторых случаях распространяются на средние и глубокие слои стромы.
Распространение на зрительную ось : при распространении роговичной бляшки к центру может возникнуть астигматизм и нарушение зрения.

Полость рта

Белые губчатые бляшки : появление белых бляшек на слизистой оболочке щек, языке и губах.

Симптомы начинаются в раннем детстве и на протяжении всей жизни чередуются с обострениями и ремиссиями. Имеются сообщения о самопроизвольном отхождении бляшек, однако фотодокументация отсутствует.

Q Меняются ли симптомы HBID в зависимости от сезона?

Симптомы HBID имеют четкую сезонность. Они ухудшаются с весны до лета и имеют тенденцию уменьшаться в прохладное время года. Поскольку обострение происходит в теплую погоду, пациенты часто испытывают особенно сильный дискомфорт летом.

3. Причины и факторы риска

Генетические причины

Для HBID идентифицированы два различных генетических локуса.

| Генетический локус | Положение на хромосоме | Тип мутации | Год сообщения | Особенности | |---|---|---|---| | Дупликация 4q35 | Длинное плечо хромосомы 4 | Геномная дупликация | 2001 | Идентифицирована у племени Халива-Сапони | | Мутация NLRP1 | Короткое плечо хромосомы 17 (17p13.2) | Миссенс-мутация (M77T) | 2013 | Идентифицирована во французской семье европеоидного происхождения |

Дупликация 4q35: В 2001 году Allingham и соавт. исследовали две большие семьи в Северной Каролине и обнаружили геномную дупликацию на длинном плече хромосомы 4 (4q35) (LOD-показатель 8,97)¹⁾. В этой области в качестве гена-кандидата предложен человеческий гомолог гена FAT (гена-супрессора опухоли). В последующих исследованиях изучалось соответствие между гистопатологическим диагнозом и дупликацией 4q35²⁾.

Мутация NLRP1: В 2013 году французская группа исследовала семью из 7 человек французского происхождения и обнаружила миссенс-мутацию (M77T) в гене NLRP1. Предполагается, что эта мутация вызывает нестабильность белковой структуры. В этой семье дупликация 4q35 не была обнаружена²⁾. Клинически наблюдался более тяжелый фенотип, включающий полное помутнение роговицы, распространение оральных поражений на гортань и ладонно-подошвенную кератодермию. Bui и соавт. (2016) повторно исследовали локусную гетерогенность в области NLRP1 и указали на различия в генотипе в зависимости от географического и расового происхождения²⁾. В серии из 17 случаев Seely и соавт. (2022) 52,9% имели индейское происхождение, медикаментозное лечение не приводило к уменьшению поражений, а после хирургического иссечения часто возникали рецидивы³⁾.

Факторы риска

Генетическая предрасположенность: носительство дупликации 4q35 или мутации NLRP1
Происхождение от племени Халива-Сапони: изначально популяция высокого риска, но в настоящее время случаи регистрируются по всему миру
Теплый климат: известен как фактор, усиливающий симптомы

4. Диагностика и методы обследования

Ключевые моменты диагностики

Из-за характерной клинической картины HBID клинический диагноз возможен только при щелевой ламповой микроскопии. Гистопатологические и генетические исследования полезны для подтверждения диагноза, но не обязательны.

Важные моменты осмотра

Щелевая лампа: выявление конъюнктивальной гиперемии и роговичных бляшек (бело-серых, желатинозных, вокруг лимба). Рекомендуются регулярные осмотры и фотофиксация.
Осмотр полости рта: выявление белых губчатых бляшек на слизистой щек, языке и губах.
Сбор семейного анамнеза: из-за аутосомно-доминантного наследования выявление больных в семье.

Гистопатологическое исследование

Биопсия бляшки позволяет поставить окончательный диагноз. Характерные находки:

Акантоз: утолщение многослойного плоского эпителия.
Дискератоз: характерные дискератотические клетки с конденсированной цитоплазмой и пикнотическими ядрами.
Паракератоз: неполное ороговение с сохранением ядер в роговом слое.
Воспаление стромы : слабая или умеренная хроническая лимфоцитарная инфильтрация в субэпителиальной паренхиме

Электронно-микроскопическое исследование Sadeghi и Witkop (1977) показало у пациентов с HBID сдвиг дифференцировки в сторону кератинизации, плотно упакованные тонофиламенты, исчезновение межклеточных десмосом и пальцевидных впячиваний.

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование полезно для подтверждения, но не обязательно для диагностики. Дублирование области 4q35 может быть обнаружено с помощью ПЦР или флуоресцентного аллельного статического сканирования (FASST). Мутации NLRP1 выявляются при полногеномном анализе.

Дифференциальная диагностика

Болезнь Дарье

Акантолиз : наблюдается в верхнем базальном слое эпидермиса

Дизкератотические клетки : пикноз ядра, окруженный светлым ореолом

Конъюнктивальные поражения : отсутствуют. Важный дифференциальный признак с HBID

Белый губчатый невус

Поверхностный паракератоз : сопровождается отечным набуханием эпителиальных клеток

Включения : характеризуются перинуклеарными плотными эозинофильными цитоплазматическими включениями

Конъюнктивальные поражения : отсутствуют. Поражает наружные половые органы и прямую кишку

Наследственный мукозный эпителиальный дискератоз

Дефект адгезии : аномалия адгезии эпителия вследствие дефекта десмосом

Мультиорганные поражения слизистых оболочек: безболезненная эритема конъюнктивы, рта, носа, шейки матки и уретры

Алопеция: не наблюдается при HBID

Дефицит витамина A

Пятна Бито: кератотические изменения конъюнктивы

Питательный статус: в оригинальной работе Von Sallmann и соавт. для исключения был проведен анализ питания

Q Необходимо ли генетическое тестирование для диагностики HBID?

Генетическое тестирование полезно для подтверждения HBID, но не обязательно для диагностики. HBID имеет характерную клиническую картину (двусторонняя гиперемия конъюнктивы, роговичные бляшки, бляшки слизистой оболочки рта), что позволяет поставить клинический диагноз с помощью щелевой лампы и семейного анамнеза. Также возможно подтверждение гистопатологическим исследованием (акантоз, дискератоз, паракератоз).

5. Стандартное лечение

Лечение HBID очень сложное, и на сегодняшний день не существует радикальной терапии.

Медикаментозное лечение

Искусственные слезы: используются для защиты поверхности глаза и облегчения симптомов
Местные стероидные капли: используются для подавления воспаления, но эффект ограничен
Системная иммуносупрессивная терапия: рассматривается при отсутствии ответа на местное лечение, но улучшение симптомов минимально

Только местное лечение не показало эффекта уменьшения размера бляшек.

Хирургическое лечение

Были опробованы различные хирургические подходы, но рецидив бляшек после иссечения остается проблемой.

Иссечение бляшки : Самый базовый хирургический подход, но с высокой частотой рецидивов. Рецидивирующие бляшки могут быть более обширными и усугублять симптомы.
Иссечение с бета-облучением : Попытка Рида и др., но бляшка рецидивировала в течение 5 недель, а зрительная функция еще больше ухудшилась.
Сквозная кератопластика (ПКП) : Центральный трансплантат оставался прозрачным в течение 10 месяцев после операции, но сообщалось о рецидиве периферической бляшки с неоваскуляризацией по краю трансплантата.
Лимбальная аллотрансплантация : Выполнена у пациентов с сопутствующей недостаточностью лимбальных стволовых клеток роговицы, сообщается об отсутствии рецидива через 1,5 года.
Поверхностная кератэктомия + ProKera : Поверхностная кератэктомия в сочетании с амниотической контактной линзой (ProKera) улучшила максимально корригированную остроту зрения со счета пальцев до 0,1.

Q Рецидивируют ли роговичные бляшки после иссечения?

Роговичные бляшки HBID рецидивируют с высокой частотой после иссечения. Кроме того, рецидивирующие бляшки могут быть более обширными, чем исходная бляшка, что приводит к ухудшению симптомов. Даже при сопутствующем бета-облучении сообщалось о рецидиве в течение 5 недель. Однако были сообщения о хороших результатах при лимбальной аллотрансплантации или поверхностной кератэктомии с ProKera, поэтому выбор хирургической техники важен.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Аномальное ороговение эпителия

Точная патофизиология HBID не выяснена. Патологический процесс включает следующие изменения в многослойном плоском эпителии роговицы и слизистой оболочки полости рта:

Акантоз : аномальное утолщение эпителия
Дискератоз : аномалия процесса ороговения
Паракератоз : сохранение ядер в роговом слое

Ультраструктурные изменения

Электронно-микроскопическое исследование, проведенное Садеги и Виткопом в 1977 году, выявило следующие находки.

Сдвиг дифференцировки в сторону ороговения : эпителиальные клетки пациентов с HBID демонстрируют аномальное направление дифференцировки
Накопление тонофиламентов : плотно упакованные тонофиламенты в цитоплазме
Множественные везикулярные структуры : появление аномальных везикул в цитоплазме
Исчезновение десмосом и пальцевидных впячиваний : нарушение межклеточных адгезивных структур

Генетическая основа

Были идентифицированы два различных генетических механизма: дупликация 4q35 и мутация NLRP1, однако детальный молекулярный механизм, с помощью которого они вызывают аномальное ороговение эпителия, остается невыясненным. Гомолог гена FAT в области 4q35 известен как ген-супрессор опухоли, и его дисфункция может способствовать аномальной пролиферации эпителиальных клеток. Предполагается, что мутация NLRP1 вызывает нестабильность белковой структуры.

7. Новейшие исследования и перспективы

Достижения в генетических исследованиях

С момента идентификации дупликации 4q35 Аллингемом и соавт. в 2001 году генетическое понимание HBID неуклонно прогрессирует ¹⁾.

2008 г. : изучена корреляция между гистопатологическим диагнозом и дупликацией 4q35
2013 г. : французская группа идентифицировала мутацию гена NLRP1 (M77T), что выявило генетическую гетерогенность HBID

В семьях с мутацией NLRP1 наблюдается более тяжелый фенотип (полное помутнение роговицы, поражение гортани, ладонно-подошвенная кератодермия), и выяснение корреляции генотип-фенотип является задачей на будущее.

Разработка методов лечения

Традиционное хирургическое иссечение имело проблему рецидива бляшки, но хорошие результаты были зарегистрированы при аллотрансплантации лимба и поверхностной кератэктомии в сочетании с ProKera. Выяснение молекулярных механизмов может привести к разработке таргетной терапии.

Список литературы

Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.