达里埃病
遗传性良性上皮内角化不全症（HBID）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是遗传性良性上皮内角化不良症（HBID）？
Section titled “1. 什么是遗传性良性上皮内角化不良症（HBID）？”遗传性良性上皮内角化不良症（hereditary benign intraepithelial dyskeratosis, HBID）是一种罕见的遗传性疾病，导致结膜、角膜和口腔黏膜形成良性斑块。呈常染色体显性遗传，外显率高。
双眼明显的结膜充血是最突出的临床表现，该病也被称为“红眼病”。
1959年，Von Sallmann、Paton和Witkop三人在调查美国北卡罗来纳州东部的Haliwa-Saponi部落时首次报道。他们检查了Haliwa家族的300多人，发现74人有眼表或口腔黏膜的临床体征。
1981年，在德克萨斯州韦科报道了两例没有已知Haliwa-Saponi祖先的病例。此后，在北美、南美、欧洲和亚洲各地陆续发现散发病例。
- 遗传方式：常染色体显性遗传（高外显率）
- 发病年龄：幼儿期。出生时不存在。
- 好发人群：最初多见于哈里瓦-萨波尼族，但现在世界各地均有报道
- 恶变：文献中无报道。呈良性经过
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”双眼显著的结膜充血（红眼）是最常见的主诉。
- 充血：球结膜明显充血。可能被误认为药物或酒精滥用，导致社会偏见
- 不适感、异物感：角膜斑块引起的异物感或烧灼感
- 流泪：伴随眼表面刺激
- 畏光：主诉光敏感
- 视力下降：当角膜斑块累及视轴时发生
- 季节性变化：春夏季症状加重，凉爽时期减轻
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”患病患者可出现眼部症状、口腔症状或两者兼有。
眼部所见
- 结膜充血：双眼显著充血。这是HBID最具特征性的所见
- 角膜斑块：在角膜缘周围（尤其是鼻侧和颞侧）形成灰白色、隆起的胶冻状斑块。可为双眼或单眼。
- 角膜新生血管：斑块周围可见浅层新生血管。部分病例可累及基质中深层。
- 向视轴进展：当角膜斑块向中央区扩展时，可诱发散光并导致视功能损害。
口腔表现
- 白色海绵状斑块：颊黏膜、舌和唇出现白色斑块。
症状始于幼儿期，终生反复加重和缓解。虽有斑块自行脱落的报道，但无影像记录。
Q
HBID的症状会随季节变化吗？
A
HBID的症状有明显的季节性。春夏季症状加重，凉爽时期减轻。由于温暖气候会加重病情，患者常在夏季感到明显不适。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”已确定HBID有两个不同的遗传位点。
| 遗传位点 | 染色体位置 | 突变类型 | 报告年份 | 特征 | |---|---|---|---| | 4q35重复 | 第4号染色体长臂 | 基因组重复 | 2001年 | 在哈利瓦-萨波尼部落中发现 | | NLRP1突变 | 第17号染色体短臂（17p13.2） | 错义突变（M77T） | 2013年 | 在法裔白人家系中发现 |
4q35重复：2001年，Allingham等人调查了北卡罗来纳州的两个大家系，发现第4号染色体长臂（4q35）存在基因组重复（lod评分8.97）1)。该区域的FAT基因（抑癌基因）的人类同源物被提议作为候选基因。后续研究探讨了组织病理学诊断与4q35重复之间的对应关系2)。
NLRP1突变：2013年，一个法国研究小组调查了一个由7名法裔白人组成的家系，发现了NLRP1基因的错义突变（M77T）。该突变被认为会导致蛋白质结构不稳定。该家系中未发现4q35重复2)。临床上表现为更严重的表型，包括角膜全混浊、口腔病变向喉部扩展以及掌跖角化病。Bui等人（2016年）重新审视了NLRP1区域的位点异质性，并指出基因型因地理和种族背景而异2)。Seely等人（2022年）的17例病例系列中，52.9%具有美洲原住民血统，内科治疗对病变缩小效果不佳，外科切除后复发率高3)。
- 遗传易感性：携带4q35重复或NLRP1突变
- 哈利瓦-萨波尼部落血统：最初的高发人群，但现在全球各地均有报道
- 温暖气候：已知为症状加重因素
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”由于HBID具有独特的临床表现，仅通过裂隙灯显微镜检查即可做出临床诊断。组织病理学检查和基因检测有助于确认诊断，但并非必需。
- 裂隙灯显微镜检查：检查结膜充血和角膜斑块（灰白色、胶冻状、位于角膜缘周围）。建议定期检查并拍照记录。
- 口腔检查：检查颊黏膜、舌和唇部的白色海绵状斑块。
- 家族史询问：由于为常染色体显性遗传，需确认家族内是否有患者。
组织病理学检查
Section titled “组织病理学检查”通过斑块活检可确诊。特征性表现如下。
- 棘细胞增生：复层鳞状上皮增厚
- 异常角化：具有浓缩胞质和固缩核的特征性异常角化细胞
- 角化不全：角质层中残留细胞核的不完全角化
- 间质炎症：上皮下实质内轻度至中度慢性淋巴细胞性炎症
1977年Sadeghi和Witkop的电子显微镜研究显示，HBID患者的细胞出现向角化方向的分化转变、紧密排列的张力丝、以及细胞间桥粒和指状突起的消失。
基因检测有助于确诊，但并非诊断必需。可通过PCR或荧光等位基因静态扫描（FASST）检测4q35区域的重复。NLRP1突变通过全基因组分析鉴定。
白色海绵状痣
表面角化不全：伴有上皮细胞水肿性肿胀
包涵体：特征为核周致密嗜酸性胞质内包涵体
结膜病变：无。侵犯外生殖器和直肠
遗传性良性上皮内角化不良
维生素A缺乏症
比托氏斑：结膜的角化性变化
营养状况：Von Sallmann等人的原始研究中进行了营养分析以排除缺乏
Q
HBID的诊断需要基因检测吗？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”HBID的治疗非常困难，至今尚未确立根治方法。
- 人工泪液：用于保护眼表和缓解症状
- 局部类固醇滴眼液：用于抑制炎症，但效果有限
- 全身免疫抑制治疗：局部治疗无效时考虑，但症状改善极小
仅局部管理尚未显示可缩小斑块大小。
各种手术方法都尝试过，但切除后斑块复发仍是一个问题。
- 斑块切除术：最基本的手术方法，但复发率高。复发性斑块可能范围更广，症状进一步恶化。
- 联合β射线照射切除：Reed等人尝试过，但斑块在5周内复发，视功能进一步恶化。
- 穿透性角膜移植术（PKP）：中央植片术后10个月保持透明，但报告了植片边缘新生血管伴周边斑块复发。
- 角膜缘同种移植：对合并角膜缘干细胞缺乏症的病例实施，有报告称1.5年后无复发。
- 表层角膜切除术+ProKera：联合羊膜接触镜（ProKera）的表层角膜切除术，有报告称最佳矫正视力从指数提高到0.1。
Q
切除角膜斑块后会复发吗？
A
HBID的角膜斑块切除后复发率很高。而且复发性斑块可能比原斑块范围更广，导致症状恶化。即使联合β射线照射，也有报告称5周内复发。但角膜缘同种移植或联合ProKera的表层角膜切除术有报告取得良好结果的病例，因此手术方式的选择很重要。
6. 病理生理学·详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”上皮异常角化
Section titled “上皮异常角化”HBID的确切病理生理学尚未阐明。疾病过程涉及角膜和口腔黏膜复层鳞状上皮的以下变化：
- 棘细胞增生症（acanthosis）：上皮异常增厚
- 异常角化（dyskeratosis）：角化过程异常
- 角化不全：角质层中残留细胞核
超微结构变化
Section titled “超微结构变化”1977年Sadeghi和Witkop的电子显微镜研究报告了以下发现。
- 向角化方向的分化转变：HBID患者的上皮细胞表现出异常的分化方向
- 张力丝积聚：细胞质内观察到密集堆积的张力丝
- 大量囊泡结构：细胞质内出现异常囊泡
- 桥粒和指状突起的消失：细胞间粘附结构破坏
已确定两种不同的遗传机制：4q35重复和NLRP1突变。然而，这些机制如何导致上皮异常角化的详细分子机制尚不清楚。4q35区域的FAT基因同源物已知为抑癌基因，其功能异常可能促进异常上皮细胞增殖。NLRP1突变被认为会导致蛋白质结构不稳定。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”遗传学研究的进展
Section titled “遗传学研究的进展”自2001年Allingham等人发现4q35重复以来，对HBID的遗传学理解稳步推进1)。
携带NLRP1突变的家族表现出更严重的表型（全角膜混浊、喉部病变进展、掌跖角化症），阐明基因型与表型的相关性是未来的课题。
治疗方法的开发
Section titled “治疗方法的开发”传统的手术切除存在斑块复发的问题，但据报道，采用角膜缘同种异体移植和联合ProKera的浅层角膜切除术取得了良好效果。随着分子机制的阐明，可能会推动靶向治疗的发展。
- Allingham RR, Seo B, Rampersaud E, et al. A duplication in chromosome 4q35 is associated with hereditary benign intraepithelial dyskeratosis. Am J Hum Genet. 2001;68(2):491-494.
- Bui T, Young JW, Frausto RF, Markello TC, Glasgow BJ, Aldave AJ. Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis: report of a case and re-examination of the evidence for locus heterogeneity. Ophthalmic Genet. 2016;37(1):76-80.
- Seely M, Jackson K, Meeker A, Daluvoy M. Case Series of Patients With Hereditary Benign Intraepithelial Dyskeratosis. Cornea. 2022;41(11):1451-1454. doi:10.1097/ICO.0000000000003085. PMID:36219214.