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角膜与外眼

鱼鳞病的眼部症状

1. 鱼鳞病的眼部症状

Section titled “1. 鱼鳞病的眼部症状”

鱼鳞病是一组以皮肤干燥、增厚、鳞屑为特征的遗传性皮肤病。由参与皮肤屏障功能的基因突变引起，导致角化和脱屑（自然皮肤剥脱）缺陷。

主要类型及患病率如下。

类型患病率遗传方式
寻常性鱼鳞病1/250常染色体显性
X连锁鱼鳞病男性1/2,000～1/6,000X连锁隐性
板层状鱼鳞病1/100,000～1/300,000常染色体隐性
丑角样鱼鳞病1/1,000,000常染色体隐性

鱼鳞病主要是一种皮肤病，但也可能引起多种眼部并发症。眼部症状主要与眼睑和泪液层的异常有关，可能导致暴露性角膜病变。特别是板层状鱼鳞病和先天性鱼鳞病样红皮病，眼睑周围皮肤硬化并失去柔韧性，因此眼睑外翻和兔眼的发生率很高1)。

在X连锁鱼鳞病（XLI）中，由于类固醇硫酸酯酶缺乏导致硫酸胆固醇积聚，引起特征性角膜表现（糠状角膜变性、实质混浊）2,4)。因此，不同类型的鱼鳞病对眼睛的影响差异很大。

Q 鱼鳞病一定会影响眼睛吗？
A

鱼鳞病的类型不同，对眼睛的影响也大不相同。最常见的寻常型鱼鳞病对眼睛的影响通常很轻微，仅限于点状角膜炎。而板层状鱼鳞病中，多达50%的患者会出现眼睑外翻，增加了暴露性角膜病变的风险。X连锁鱼鳞病则会出现特征性的角膜改变。无论哪种类型，都建议定期进行眼科检查。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 眼干涩感、异物感
  • 灼热感、刺激感
  • 畏光（光敏感）
  • 视物模糊（雾视）
  • 充血
  • 过度流泪
  • 早晨睁眼困难（尤其是XLI）

临床所见

Section titled “临床所见”

眼睑异常

眼睑外翻：下眼睑向外翻转，结膜和角膜暴露。板层状鱼鳞病中多达50%出现，TGM1突变病例几乎全部伴有眼睑缘异常3,6)

兔眼：眼睑闭合不全。由眼睑周围皮肤硬化引起。

睑缘炎：眼睑缘的慢性炎症。由鳞屑堆积引起。

睫毛乱生（trichiasis）：睫毛朝向角膜，损伤眼表。

角膜和泪膜异常

暴露性角膜病变：继发于眼睑外翻和兔眼的角膜上皮损伤。干燥和溃疡风险高。

糠状角膜变性（cornea farinata）：X连锁鱼鳞病的特征。表现为细微的粉尘状基质混浊。

角膜基质沉积物：硫酸胆固醇积聚导致的点状沉积。见于XLI。

睑板腺功能障碍（MGD）：泪膜脂质层减少导致蒸发过强型干眼。

不同鱼鳞病类型的眼部表现

Section titled “不同鱼鳞病类型的眼部表现”
类型眼睑表现角膜表现
寻常型鱼鳞病无明显变化点状浅层角膜炎
X连锁鱼鳞病无明显变化基质混浊、糠状角膜变性
板层状眼睑外翻角膜瘢痕
丑角样眼睑外翻角膜瘢痕

在X连锁鱼鳞病中，裂隙灯显微镜检查可能观察到明显的角膜神经。这是与类固醇硫酸酯酶缺乏相关的特征性表现，在高倍镜下还可观察到由于硫酸胆固醇积聚形成的点状基质沉积物4)。糠状角膜变性通常无症状，不影响视力，但作为提示代谢障碍存在的表现具有重要意义。Costagliola等人对38例病例的调查显示，XLI患者角膜混浊的发生率约为23.7%，与携带者母亲（24.3%）无差异，表明仅凭混浊的有无不能确诊XLI2)。

关于光学相干断层扫描血管成像（OCTA）等先进影像检查的应用，目前针对鱼鳞病的专门报道有限。

Q X连锁鱼鳞病中可见的特征性眼部表现是什么？
A

在X连锁鱼鳞病（XLI）中，类固醇硫酸酯酶缺乏导致硫酸胆固醇在角膜基质中积聚。这导致裂隙灯显微镜下可见角膜神经明显、点状基质沉积物以及称为糠状角膜变性的细微尘状基质混浊。糠状角膜变性通常无症状，不影响视力，但它是诊断基础疾病的重要线索。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

遗传原因

Section titled “遗传原因”

各型鱼鳞病涉及特定的基因突变。

寻常型鱼鳞病：丝聚蛋白基因（FLG）突变。导致皮肤屏障功能障碍。常染色体显性遗传，最为常见。

X连锁鱼鳞病：类固醇硫酸酯酶基因（STS）突变。硫酸胆固醇降解障碍，导致其在皮肤和角膜中积聚。仅男性发病。

板层状鱼鳞病：涉及脂质代谢的多个基因突变。TGM1（转谷氨酰胺酶1）最常见。常染色体隐性遗传。

丑角样鱼鳞病：ABCA12基因突变。最严重类型，表现为异常板层颗粒和高度角化过度。

加重眼部并发症的因素

Section titled “加重眼部并发症的因素”
  • 环境压力：干燥环境、风、强烈紫外线
  • 脱水：加重皮肤和眼表干燥
  • 特应性素质：寻常型鱼鳞病常合并特应性疾病
  • 与圆锥角膜的关联：鱼鳞病已被报道为圆锥角膜的相关疾病

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

皮肤诊断

Section titled “皮肤诊断”

鱼鳞病的诊断以临床评估为基础。根据身体广泛区域的特征性鳞状皮肤外观和分布模式推断类型。基因检测有助于确诊，通过识别特定基因突变可确定类型。组织病理学检查可显示各类型特征性表现，如正角化性角化过度、颗粒层变化和胆固醇硫酸酯蓄积。

眼科检查

Section titled “眼科检查”

建议对鱼鳞病患者进行以下眼科检查：

  • 裂隙灯显微镜检查：评估眼睑结构、结膜炎症，确认角膜糜烂、溃疡和混浊
  • 泪膜评估：通过泪膜破裂时间（TBUT）和Schirmer试验评估干眼
  • 睑板腺评估：通过睑板腺成像检测MGD
  • 荧光素染色：检测点状角膜炎和角膜糜烂

在X连锁鱼鳞病中，角膜神经显著和点状基质沉积是特征性裂隙灯表现。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

鱼鳞病的眼部症状需与以下疾病鉴别：

  • 史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）：通过全身发热和皮疹病史鉴别
  • 眼类天疱疮：通过结膜瘢痕化和进行性睑球粘连鉴别
  • 特应性角结膜炎：乳头状改变和角膜盾形溃疡的存在
  • 干燥综合征：唾液腺和泪腺功能减退，自身抗体
  • 感染性结膜炎/角膜炎：眼分泌物性状、培养检查

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

保守治疗

Section titled “保守治疗”

人工泪液：频繁滴用不含防腐剂的制剂。对于蒸发过强型干眼，含脂质制剂有效。

眼膏：睡前涂抹，防止夜间角膜干燥。

热敷和眼睑清洁：对于MGD，热敷融化睑板腺脂质，然后清洁睑缘。

保湿眼罩：减少蒸发，维持眼表湿润。

药物治疗

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类固醇滴眼液：严重炎症时短期使用。长期使用需注意眼压升高和白内障风险。

抗生素：睑缘炎加重时使用外用或口服抗生素（如四环素类）。

环孢素滴眼液：用于慢性眼表炎症。

手术治疗

Section titled “手术治疗”

眼睑外翻矫正：保守治疗效果不佳时适用。通过外侧睑板条带等术式恢复眼睑正常位置，消除角膜暴露。

倒睫治疗：定期拔除乱生的睫毛。反复发作时考虑电解或冷冻永久脱毛。

泪点栓塞：泪液量不足时封闭泪点，减少泪液排出。

Q 鱼鳞病伴有眼睑外翻时，何时考虑手术？
A

当充分进行人工泪液、眼膏、保湿眼罩等保守治疗后，仍无法控制角膜暴露引起的症状（干燥、充血、疼痛、角膜糜烂/溃疡等）时，考虑手术矫正。特别是当角膜溃疡反复发作或视力下降持续进展时，建议早期手术干预。术后必须定期进行眼科随访。

6. 病理生理学·详细发病机制

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皮肤屏障功能障碍与眼睑变形

Section titled “皮肤屏障功能障碍与眼睑变形”

鱼鳞病的基本病理是皮肤屏障功能障碍。基因突变导致角化过程受损，形成异常的角质层。正常脱屑受阻，导致鳞屑堆积和皮肤硬化。

当眼睑周围皮肤受累时，皮肤弹性丧失，出现眼睑外翻。在板层状鱼鳞病和丑角样鱼鳞病中，角化过度尤为严重，因此出生后不久即可出现眼睑外翻3,5)。眼睑外翻导致结膜和角膜暴露，引起慢性干燥和角膜上皮损伤（暴露性角膜病变），若不治疗可进展为角膜溃疡或穿孔1,5)。

X连锁鱼鳞病的角膜变化

Section titled “X连锁鱼鳞病的角膜变化”

X连锁鱼鳞病缺乏类固醇硫酸酯酶（STS）。该酶将硫酸胆固醇转化为游离胆固醇。酶缺乏导致硫酸胆固醇不仅在皮肤中，也在角膜中积聚。

角膜中硫酸胆固醇的积聚导致以下表现：

  • 角膜基质点状沉积物：从Bowman层到深层基质分布的细微沉积物
  • 角膜轮状混浊：Descemet膜前表面的细微尘状混浊。通常无症状。
  • 角膜神经明显：沿神经纤维的沉积物使裂隙灯检查时角膜神经更易见。

这些变化是代谢异常的反映，通常不影响视力。然而，它们是诊断XLI的重要线索。Macsai等人报告了病理学上可确认上皮基底膜增厚和Bowman层异常蛋白沉积的病例4)。

睑板腺功能障碍的机制

Section titled “睑板腺功能障碍的机制”

在鱼鳞病中，全身皮肤的角化异常也会累及睑板腺。睑板腺开口被角化物质阻塞，导致脂质分泌障碍。泪膜的脂质层减少会加剧泪液蒸发，引起蒸发过强型干眼。这是所有类型鱼鳞病的共同问题。

7. 最新研究与未来展望

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与圆锥角膜的关联

Section titled “与圆锥角膜的关联”

鱼鳞病已被报道为圆锥角膜的相关疾病。圆锥角膜是由于角膜胶原蛋白降解导致的角膜变薄，酶活性变化和氧化应激被认为是发病因素。鱼鳞病中角膜结构的异常可能增加对该疾病的易感性，但具体机制有待进一步研究。

基因治疗与分子靶向治疗的可能性

Section titled “基因治疗与分子靶向治疗的可能性”

对于已确定致病基因的鱼鳞病类型，未来有望开发基因治疗和分子靶向治疗。如果皮肤屏障功能得到根本改善，也可能有助于预防眼部并发症。

未来挑战

Section titled “未来挑战”

专门针对鱼鳞病眼部并发症的大规模研究仍然有限。需要积累各类型眼部并发症的准确患病率、最佳眼科筛查间隔以及长期预后数据。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Al-Amry MA. Ocular manifestation of Ichthyosis. Saudi J Ophthalmol. 2016;30(1):39-43. PMID: 26949357. PMCID: PMC4759502.

  2. Costagliola C, Fabbrocini G, Illiano GM, Scibelli G, Delfino M. Ocular findings in X-linked ichthyosis: a survey on 38 cases. Ophthalmologica. 1991;202(3):152-155. PMID: 1923309.

  3. Singh AJ, Atkinson PL. Ocular manifestations of congenital lamellar ichthyosis. Eur J Ophthalmol. 2005;15(1):118-122. PMID: 15751249.

  4. Macsai MS, Doshi H. Clinical pathologic correlation of superficial corneal opacities in X-linked ichthyosis. Am J Ophthalmol. 1994;118(4):477-484. PMID: 7943126.

  5. Yeoh BJ, Nanthini S. Ophthalmic Review on Neonatal Harlequin Ichthyosis. Cureus. 2023;15(8):e44320. PMID: 37779732. PMCID: PMC10538354.

  6. Macriz-Romero N, Vera-Duarte GR, Guerrero-Becerril J, Chacón-Camacho OF, Astiazarán MC, Zenteno JC, Graue-Hernandez EO. Ophthalmic findings in patients with autosomal recessive lamellar ichthyosis due to TGM1 mutations in an isolated population. Int Ophthalmol. 2023;43(10):3659-3665. PMID: 37542530.

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