单纯性角膜糜烂
角膜上皮缺损
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是角膜上皮缺损
Section titled “1. 什么是角膜上皮缺损”角膜上皮缺损是指角膜上皮全层缺失的状态。通常与”角膜糜烂”同义使用。角膜上皮由约5-7层复层扁平上皮组成。约7天完成全层更新。每天约有一层从表面脱落，通过基底细胞分裂和角膜缘干细胞的供应维持稳态。
Thoft等人用X + Y = Z的公式表示了这种稳态1)。X表示角膜基底细胞的分裂增殖，Y表示角膜缘干细胞的迁移和供应，Z表示角膜表层细胞的脱落。当X + Y < Z的状态持续时，就会发生上皮缺损1)。
角膜上皮缺损在临床上分为以下三型。
复发性角膜糜烂
持续性角膜上皮缺损（PED）
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Carla S Medeiros, Gustavo K Marino, Marcony R Santhiago, Steven E Wilson The Corneal Basement Membranes and Stromal Fibrosis 2018 Aug Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Aug; 59(10):4044-4053 Figure 1. PMCID: PMC6088801. License: CC BY.
A显示PRK术后中央瘢痕，B显示LASIK瓣边缘瘢痕，C显示撕裂伤后线状瘢痕，D显示感染后中央瘢痕。均为上皮损伤后出现的角膜瘢痕临床图像。
共同症状包括眼痛、异物感、流泪、畏光和视物模糊。但根据病型不同，特征有所不同。
- 单纯性糜烂：受伤后立即出现剧烈疼痛。症状通常在1～3天内缓解。
- 复发性糜烂：典型表现为晨起时突然眼痛。认为是在睡眠期间上皮附着于眼睑，睁眼时剥离所致。自觉症状比糜烂范围严重。非发作期也可能主诉晨起时异物感，具有诊断价值。
- 神经营养性角膜病变所致PED：由于角膜知觉减退，常不自觉疼痛。可能出现结膜充血和眼部分泌物。
荧光素染色可清晰显示上皮缺损区域。使用裂隙灯显微镜的钴蓝滤光片评估缺损的范围、形状和深度。
- 单纯性糜烂：边缘清晰的上皮缺损。通常无实质浸润和前房反应。
- 复发性糜烂：糜烂周围的上皮可能出现移位和松动。这是周围上皮粘附不良的表现。非发作期可能出现微囊肿或上皮下灰白色混浊，以及荧光素排斥现象。有时裂隙灯检查完全正常。
- 持续性上皮缺损（PED）：缺损边缘形成卷边（rolled-up edge）。这是上皮细胞迁移不良的表现。
Q
复发性角膜上皮糜烂与普通糜烂有什么不同？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”角膜上皮缺损的原因多种多样。
| 分类 | 常见病因 |
|---|---|
| 外伤 | 机械性外伤、UV角膜炎、化学性外伤 |
| 眼表疾病 | 干眼症、角膜缘干细胞缺乏症 |
| 神经障碍 | 神经营养性角膜病变、糖尿病性角膜病变 |
| 药物性 | 防腐剂毒性・5-FU・EGFR 抑制剂 |
| 结构异常 | 眼睑内翻・眼睑闭合不全（兔眼） |
这是最常见的原因。纸张边缘、指甲、手指等引起的角膜擦伤较为多见。大多数复发性糜烂由外伤诱发，但患者可能不记得受伤时的情景。
围术期角膜擦伤
Section titled “围术期角膜擦伤”全身麻醉期间，约 60% 的患者眼睑闭合不完全，角膜暴露于干燥和外伤环境中2)。暴露性角膜病变的发生率约为每 1000 例全身麻醉 0.9〜3.3 例2)。佩戴假睫毛的患者，眼睑保护材料无法实现完全闭睑，风险进一步升高2)。
Cope 等（2024）报道了一例伴有假睫毛相关眼睑炎和干眼的患者，在剖宫产全身麻醉期间发生角膜擦伤的病例2)。眼睑保护材料无法实现完全闭睑，术后在下方角膜发现 0.5 cm × 0.5 cm 的上皮缺损。
药物性角膜上皮障碍
Section titled “药物性角膜上皮障碍”5-FU 等细胞毒性抗癌药物滴眼液会抑制角膜基底细胞的分裂，导致角膜糜烂1)。如果不设置停药期间（chemo holiday），可能会引起复发性角膜糜烂1)。
Tanaka 等（2024）报告了一例因结膜乳头状瘤使用 1% 5-FU 滴眼液且未设置停药期间，导致反复发生角膜上皮糜烂的病例1)。糜烂在停药后愈合，重新用药时再次复发。
EGFR抑制剂（如帕尼单抗）会延迟角膜上皮的伤口愈合4)。泪液中的EGF通过EGFR在维持角膜上皮稳态中发挥核心作用，EGFR抑制剂阻断这一通路，导致上皮愈合不全和变薄4)。
滴眼液中的防腐剂（尤其是苯扎氯铵）引起的慢性上皮损伤也很重要。在药物毒性角膜上皮病变中，角膜上皮损伤比结膜上皮损伤更为突出。严重时，点状表层角膜病变可遍及整个角膜，并进展为飓风样角膜上皮病变和上皮裂纹线。还可能发生持续性上皮缺损。长期防腐剂负荷可导致角膜缘功能减退和假性眼类天疱疮。
神经麻痹性角膜病变
Section titled “神经麻痹性角膜病变”角膜知觉下降导致保护反射丧失，上皮损伤容易进展。带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的三叉神经损伤是典型原因。
Gorgani 等人（2021）报道了一例因三叉神经VZV再激活出现神经营养性角膜溃疡和虹膜睫状体炎，随后发展为Ramsay-Hunt综合征（面神经麻痹）的病例3)。提示VZV从三叉神经节扩散到膝状神经节，面神经麻痹的合并可能进一步加重神经营养性角膜病变。
糖尿病引起的角膜神经损伤也通过类似的机制成为上皮缺损的基础。
眼睑结构异常
Section titled “眼睑结构异常”Redd 等（2022）报告了一例因先天性眼睑内翻导致迁延性上皮缺损的新生儿病例5)。尽管使用了抗菌药物治疗，上皮缺损仍未改善，而在肉毒毒素矫正内翻后1周实现了上皮化。该病例表明，矫正潜在的结构异常对上皮愈合至关重要。
角膜缘干细胞缺乏症见于化学伤、Stevens-Johnson 综合征、眼瘢痕性类天疱疮等疾病，由于上皮再生能力耗竭而导致迁延性上皮缺损。角膜营养不良（特别是 map-dot-fingerprint 营养不良）是复发性糜烂的基础。
Q
隐形眼镜会导致角膜上皮缺损吗？
A
是的，隐形眼镜是角膜上皮缺损的危险因素。镜片戴取时的机械性外伤、透氧性不良导致的低氧状态、镜片污染引起的毒性等均可引起上皮损伤。特别是长时间佩戴软性隐形眼镜会降低角膜知觉，可能导致对损伤的察觉延迟。适当的佩戴时间和卫生管理非常重要。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”这是最重要的检查。角膜上皮缺损区域会被染成鲜亮的绿色。使用裂隙灯显微镜的钴蓝滤光片评估缺损的范围、形状和深度。注意与点状表层角膜病变（SPK）鉴别，并检查糜烂周围是否存在上皮粘附不良。
正常的角膜上皮具有屏障功能，不会渗透荧光素。上皮屏障功能受损时可能出现晚染（凡士林角膜病变）。
角膜知觉检查
Section titled “角膜知觉检查”对诊断神经麻痹性角膜病变必不可少。使用Cochet-Bonnet角膜知觉计进行定量评估。如果发现角膜知觉减退，需要查找三叉神经功能障碍的原因。
持续性上皮缺损的基础常存在干眼症。通过BUT（泪膜破裂时间）和Schirmer试验评估泪液分泌功能。当泪液分泌极度减少时，考虑泪点栓塞术。
与感染性角膜溃疡的鉴别很重要。伴有实质浸润或前房积脓时按角膜溃疡处理。
在单眼性或复发性角膜上皮病变中，必须将角膜疱疹（树枝状溃疡）纳入鉴别诊断。复发性角膜上皮糜烂易被误诊为角膜疱疹。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的基本原则是去除病因和促进上皮再生。根据疾病类型，治疗策略有所不同。
单纯性角膜上皮糜烂
Section titled “单纯性角膜上皮糜烂”轻症（小范围糜烂）仅使用人工泪液和观察即可愈合。中度以上时，为预防感染和保护上皮，进行以下处方治疗。
| 药物 | 用法 |
|---|---|
| 克拉比特滴眼液 1.5% | 每日3次 |
| 希亚霖滴眼液 0.1% | 每日5～6次 |
| 泰利必妥眼膏 0.3% | 睡前 |
疼痛剧烈时，加用口服洛索洛芬。佩戴治疗性软性角膜接触镜（BCL）或眼罩可缓解症状。
复发性角膜上皮糜烂
Section titled “复发性角膜上皮糜烂”急性期与单纯性糜烂同样治疗。重要的是从上皮糜烂修复后立即开始复发预防。按阶段进行以下治疗。
(1) 睡前眼膏和起床时人工泪液
睡前使用泰利必妥眼膏，起床时滴用软性舒特雅滴眼液。指导患者将滴眼瓶放在枕边，起床后立即滴用。在糜烂发作消失后至少持续3个月，最好持续半年。
(2) 治疗用软性角膜接触镜的佩戴
连续佩戴很重要，大约每周更换一次镜片。也可以使用一次性角膜接触镜。
(3) 外科治疗
在保守治疗无效时考虑。术后立即出现疼痛和炎症反应，因此需要充分说明。
- 前基质穿刺术：用27G针穿刺黏附不良的角膜上皮，通过基质浅层的创面愈合促进黏附。穿刺部位会形成点状混浊，因此应尽量避开瞳孔区。
- PTK（治疗性激光角膜切除术）：通过准分子激光去除异常基底膜，促进正常黏附结构的重建。
持续性角膜上皮缺损（PED）
Section titled “持续性角膜上皮缺损（PED）”治疗基础疾病（干眼症、神经麻痹性角膜病变、眼睑闭合不全等）最为重要。若不纠正导致的结构异常，可能无法实现上皮愈合5)。
保守治疗
透明质酸钠滴眼液：保护上皮及促进创面愈合
自体血清滴眼液：含有生长因子和维生素A
治疗性SCL：机械性保护上皮
强制闭睑或睑板缝合：确保角膜覆盖
手术治疗
羊膜移植：抗炎、促进创面愈合作用
角膜缘移植：适用于角膜缘干细胞缺乏症
培养上皮片移植：再生医学的应用
结膜覆盖术：用于难治性溃疡及穿孔病例
神经营养性角膜病变引起的持续性上皮缺损，除上皮保护外，还需积极促进创面愈合的治疗。以Tarivid眼膏（0.3%）进行上皮保护为基础，联合使用Hyalein滴眼液（0.1%）和Mucosta滴眼液UD（2%）。药物治疗无效时行羊膜移植或睑板缝合。
Q
角膜上皮缺损需要多久才能愈合？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”角膜上皮的创伤愈合过程
Section titled “角膜上皮的创伤愈合过程”角膜上皮缺损的修复通过以下3个阶段进行。
第1阶段（伸展/迁移期）：上皮缺损发生后，缺损区域表层出现纤维连接蛋白。缺损周围的角膜上皮细胞在该纤维连接蛋白上伸展并迁移。
第2阶段（增殖期）：当缺损区域被覆盖后，上皮基底细胞开始分裂增殖。增殖的细胞逐渐输送到缺损区域，上皮恢复其厚度。
第3阶段（分化期）：经过细胞分化阶段，再生的上皮恢复正常。
角膜缘干细胞的作用
Section titled “角膜缘干细胞的作用”角膜上皮的干细胞位于角膜缘。即使整个角膜上皮缺损，只要角巩膜缘上皮完好，其仍可修复缺损区域。角膜缘还具有防止结膜上皮侵入角膜的屏障功能。
当角膜上皮和角膜缘上皮完全缺损时，结膜上皮会覆盖角膜。如果Bowman层未受损，可能发生结膜上皮的角膜上皮化。若伴有Bowman层损伤或血管侵入，结膜上皮将保留其表型存在于角膜上，需要眼表面重建手术。
Thoft的X+Y+Z假说与药物性损伤
Section titled “Thoft的X+Y+Z假说与药物性损伤”角膜上皮的稳态通过基底细胞分裂（X）和角膜缘干细胞移行（Y）的总和与表层脱落（Z）相平衡来维持1)。
5-FU等细胞毒性抗癌药会抑制基底细胞分裂（X）。如果不停药持续给药，X + Y < Z的不平衡将持续存在，导致角膜糜烂1)。设置停药期可使正常细胞得以恢复1)。
EGFR抑制剂通过不同的机制引起上皮损伤。泪液中的EGF通过EGFR在维持角膜上皮稳态中发挥核心作用。EGFR抑制剂阻断这一通路，导致上皮愈合不良和变薄4)。
复发性糜烂的病理生理
Section titled “复发性糜烂的病理生理”复发性糜烂的本质是角膜上皮基底细胞与基底膜的粘附不良。正常情况下，上皮基底细胞通过半桥粒和锚定纤维牢固地附着于基底膜和Bowman层。当外伤或角膜营养不良导致粘附机制破坏时，上皮容易剥脱并反复发作。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Cenegermin（塞奈吉明）
Section titled “Cenegermin（塞奈吉明）”这是一种重组人神经生长因子（NGF）滴眼液。已证明对神经营养性角膜疾病有效。据报道，使用 20 µg/mL 每日 6 次、连续 8 周的给药方案，与安慰剂相比角膜愈合率更高。
胰岛素滴眼液
Section titled “胰岛素滴眼液”作为糖尿病角膜病变的新型治疗方法而备受关注。已有报告显示其具有促进角膜上皮细胞增殖和迁移的作用，临床应用研究正在推进中。
其他研究阶段治疗
Section titled “其他研究阶段治疗”P 物质与 IGF-1 的联合疗法、纤维连接蛋白滴眼液、胸腺素 β4 等也在选择性的病例中被报告有效，但目前均处于研究阶段。
培养角膜上皮片移植作为针对角膜缘干细胞缺乏症的再生医学方法正在推进实用化。来自自体口腔黏膜上皮的培养片也已投入临床应用。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Tanaka H, Tabuchi H. Recurrent Corneal Erosion Induced by 1% 5-Fluorouracil Solution. Cureus. 2024;16(11):e73238.
- Cope E, Radnor J, Beasley E. Perioperative Exposure Keratopathy and Corneal Abrasion in an Individual With Eyelash Extensions. Cureus. 2024;16(10):e72061.
- Gorgani FM, Beyer TL. Neurotrophic corneal ulcer and iridocyclitis directly preceding Ramsay-Hunt Syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;24:101220.
- Dietze J, Mauger T. Combined Rothia dentocariosa and Streptococcus viridans Corneal Ulcer in an Immunocompromised Patient. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:9014667.
- Redd TK, Kersten RC, Ashraf D, Hennein L, Seitzman GD. Neonatal corneal ulcer secondary to congenital entropion. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101371.