Дефект эпителия роговицы

Краткие сведения

Дефекты эпителия роговицы подразделяются на простую эрозию, рецидивирующую эрозию и персистирующий дефект эпителия (ПДЭ)
Основным методом является оценка площади и глубины дефекта эпителия с помощью флуоресцеинового окрашивания
Простая эрозия заживает в течение нескольких дней, тогда как рецидивирующая эрозия вызывает внезапную боль в глазу при пробуждении
В основе персистирующего дефекта эпителия лежат снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза, недостаточность лимбальных стволовых клеток и другие факторы
Лечение основывается на устранении причины; в тяжелых случаях рассматривается применение аутологичной сыворотки в виде глазных капель, препаратов NGF и трансплантации амниотической мембраны
Гомеостаз эпителия роговицы поддерживается равновесием между делением базальных клеток, поступлением лимбальных стволовых клеток и слущиванием поверхностных клеток

1. Что такое дефект эпителия роговицы?

Дефект эпителия роговицы — это состояние, при котором отсутствует весь слой эпителия роговицы. Обычно этот термин используется как синоним «эрозии роговицы». Эпителий роговицы состоит из примерно 5–7 слоев многослойного плоского эпителия. Полная смена всех слоев происходит примерно за 7 дней. Ежедневно с поверхности слущивается примерно один слой, а гомеостаз поддерживается за счет деления базальных клеток и поступления лимбальных стволовых клеток.

Thoft и соавт. описали этот гомеостаз формулой X + Y = Z¹⁾. X означает деление и пролиферацию базальных клеток роговицы, Y — миграцию и поступление лимбальных стволовых клеток, Z — слущивание поверхностных клеток роговицы. Если состояние X + Y < Z сохраняется, возникает дефект эпителия¹⁾.

Дефект эпителия роговицы клинически подразделяется на следующие 3 типа.

Простая эрозия роговицы

Причина: преимущественно механическая травма

Течение: заживление обычно в течение нескольких дней

Особенности: временный дефект эпителия, не рецидивирует

Рецидивирующая эрозия роговицы

Причина: нарушение адгезии к базальной мембране

Течение: повторные рецидивы после заживления

Особенности: внезапная боль в глазу при пробуждении

Персистирующий дефект эпителия роговицы (PED)

Причина: снижение чувствительности роговицы, нарушение функции стволовых клеток и др.

Течение: отсутствие эпителизации в течение 2 недель и более

Особенности: формирование приподнятого края (rolled-up edge) по краю дефекта

2. Основные симптомы и клинические признаки

Carla S Medeiros, Gustavo K Marino, Marcony R Santhiago, Steven E Wilson The Corneal Basement Membranes and Stromal Fibrosis 2018 Aug Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Aug; 59(10):4044-4053 Figure 1. PMCID: PMC6088801. License: CC BY.

A — центральный рубец после PRK, B — рубец по краю лоскута LASIK, C — линейный рубец после разрыва, D — центральный рубец после инфекции. Все это клинические картины рубцов роговицы, возникших после повреждения эпителия.

Субъективные симптомы

Общие симптомы включают боль в глазу, ощущение инородного тела, слезотечение, светобоязнь и затуманивание зрения. Однако характеристики различаются в зависимости от типа заболевания.

Простая эрозия: вызывает сильную боль сразу после травмы. Обычно симптомы проходят в течение 1–3 дней.
Рецидивирующая эрозия: типично возникает внезапно при пробуждении с болью в глазу. Считается, что во время сна эпителий прилипает к веку и отслаивается при открывании глаза. Субъективные симптомы выражены сильнее, чем можно ожидать по размеру эрозии. Вне приступа пациенты часто жалуются на ощущение инородного тела при пробуждении, что имеет диагностическую ценность.
PED при нейропатической кератопатии: из-за снижения чувствительности роговицы боль часто не ощущается. Могут наблюдаться инъекция конъюнктивы и глазное отделяемое.

Клинические проявления

Дефекты эпителия четко окрашиваются флуоресцеином. Размер, форма и глубина дефекта оцениваются с помощью кобальтового синего фильтра щелевой лампы.

Простая эрозия: четко очерченный дефект эпителия. Стромальные инфильтраты и реакция передней камеры обычно отсутствуют.
Рецидивирующая эрозия: окружающий эпителий может быть смещен и приподнят. Это признак нарушения адгезии окружающего эпителия. Вне приступа могут наблюдаться микроцисты и субэпителиальные серовато-белые помутнения, а также отталкивание флуоресцеина. При осмотре на щелевой лампе может не быть никаких отклонений.
Персистирующий дефект эпителия (PED): по краю дефекта формируется приподнятый край (rolled-up edge). Это признак, отражающий нарушение миграции эпителиальных клеток.

Q В чем разница между рецидивирующей эрозией роговицы и обычной эрозией?

Обычная (простая) эрозия роговицы после заживления не рецидивирует. Рецидивирующая эрозия роговицы, напротив, возникает вновь на том же месте через недели или годы после заживления. Типично проявляется внезапной болью в глазу при пробуждении и вызвана нарушением адгезии эпителия к базальной мембране. Поскольку четкого анамнеза травмы может не быть, это заболевание часто ошибочно принимают за герпес роговицы.

3. Причины и факторы риска

Причины дефектов эпителия роговицы многообразны.

Категория	Типичные причины
Травма	Механическая травма, УФ-кератит, химическая травма
Заболевания глазной поверхности	Синдром сухого глаза, недостаточность лимбальных стволовых клеток
Нейропатия	Нейропатическая кератопатия, диабетическая кератопатия
Лекарственная	Токсичность консервантов, 5-FU, ингибиторы EGFR
Структурные аномалии	Энтропион, неполное смыкание век (лагофтальм)

Травма

Это наиболее частая причина. Часто встречаются ссадины роговицы, вызванные краем бумаги, ногтями или пальцами. Большинство рецидивирующих эрозий возникает после травмы, хотя пациент может не помнить момент повреждения.

Периоперационная ссадина роговицы

Во время общей анестезии примерно у 60% пациентов веки смыкаются не полностью, что приводит к высыханию и травматизации роговицы²⁾. Экспозиционная кератопатия возникает с частотой 0,9–3,3 на 1000 случаев общей анестезии²⁾. У пациентов с наращёнными ресницами защита глаз препятствует полному смыканию век, что ещё больше повышает риск²⁾.

Cope и соавт. (2024) сообщили о случае, когда у пациентки с блефаритом и синдромом сухого глаза, связанными с наращиванием ресниц, во время общей анестезии при кесаревом сечении развилась ссадина роговицы²⁾. Защита глаз не обеспечила полного смыкания век, и после операции был выявлен эпителиальный дефект размером 0,5 см × 0,5 см на нижней части роговицы.

Лекарственное повреждение эпителия роговицы

Глазные капли с цитотоксическими химиопрепаратами, такими как 5-FU, подавляют деление базальных клеток роговицы и вызывают эрозии роговицы¹⁾. Без перерыва в лечении (chemo holiday) могут возникать рецидивирующие эрозии роговицы¹⁾.

Tanaka и соавт. (2024) сообщили о случае рецидивирующей эрозии эпителия роговицы, возникшей вследствие непрерывного применения глазных капель 1% 5-FU для лечения папилломы конъюнктивы без перерыва в лечении¹⁾. Эрозия зажила после отмены капель и рецидивировала при возобновлении лечения.

Ингибиторы EGFR (такие как панитумумаб) замедляют заживление ран эпителия роговицы⁴⁾. EGF в слезной жидкости играет центральную роль в поддержании гомеостаза эпителия роговицы через EGFR; ингибиторы EGFR блокируют этот путь, что приводит к нарушению заживления и истончению эпителия⁴⁾.

Хроническое повреждение эпителия, вызванное консервантами в глазных каплях (особенно бензалкония хлоридом), также имеет важное значение. При лекарственной токсической кератопатии повреждение эпителия роговицы преобладает над повреждением эпителия конъюнктивы. В тяжелых случаях точечная поверхностная кератопатия распространяется на всю роговицу и прогрессирует до ураганной кератопатии или эпителиальных трещин. Также могут возникать персистирующие эпителиальные дефекты. Длительная нагрузка консервантами может привести к лимбальной недостаточности и псевдопемфигоиду.

Нейротрофическая кератопатия

Из-за снижения чувствительности роговицы утрачивается защитный рефлекс, что способствует прогрессированию эпителиальных нарушений. Типичной причиной является нарушение тройничного нерва, вызванное реактивацией вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая (VZV).

Gorgani и др. (2021) сообщили о случае развития синдрома Ramsay-Hunt (паралич лицевого нерва) после нейротрофической язвы роговицы и иридоциклита, вызванных реактивацией VZV в тройничном нерве³⁾. Предполагается распространение VZV из тройничного ганглия на коленчатый ганглий, и сопутствующий паралич лицевого нерва может ещё больше ухудшить нейротрофическую кератопатию.

Диабетическая нейропатия роговицы также создаёт основу для эпителиальных дефектов по аналогичному механизму.

Структурные аномалии век

При завороте века (энтропионе) ресницы соприкасаются с роговицей, и постоянное механическое раздражение приводит к эпителиальным дефектам.

Redd и др. (2022) сообщили о случае новорождённого с персистирующим эпителиальным дефектом вследствие врождённого энтропиона⁵⁾. Несмотря на антибактериальную терапию, эпителиальный дефект не улучшился; через неделю после коррекции энтропиона ботулиническим токсином наступила эпителизация. Данный случай демонстрирует, что коррекция основной структурной аномалии необходима для заживления эпителия.

Прочее

Недостаточность лимбальных стволовых клеток возникает при химических травмах, синдроме Стивенса-Джонсона, глазном пемфигоиде и др. и приводит к персистирующим эпителиальным дефектам вследствие истощения регенеративной способности эпителия. Дистрофии роговицы (особенно map-dot-fingerprint дистрофия) являются основой рецидивирующих эрозий.

Q Могут ли контактные линзы вызывать дефекты эпителия роговицы?

Да, контактные линзы являются фактором риска дефектов эпителия роговицы. Механическая травма при надевании и снятии линз, гипоксия из-за недостаточной кислородопроницаемости, токсическое воздействие загрязнённых линз — всё это может вызывать повреждения эпителия. Особенно длительное ношение мягких контактных линз снижает чувствительность роговицы, что может привести к позднему обнаружению повреждений. Важное значение имеют правильное время ношения и гигиена.

4. Диагностика и методы обследования

Окрашивание флуоресцеином

Наиболее важное исследование. Дефект эпителия роговицы ярко окрашивается в зелёный цвет. С помощью кобальтово-синего фильтра щелевой лампы оценивают протяжённость, форму и глубину дефекта. Также проводят дифференциальную диагностику с точечной поверхностной кератопатией (SPK) и проверяют наличие нарушенной адгезии эпителия вокруг эрозии.

Нормальный эпителий роговицы обладает барьерной функцией и не пропускает флуоресцеин. При нарушении барьерной функции эпителия может наблюдаться позднее прокрашивание (васкулиновая кератопатия).

Исследование чувствительности роговицы

Незаменимо для диагностики нейротрофической кератопатии. Количественную оценку проводят с помощью эстезиометра Кошэ-Бонне. При снижении чувствительности роговицы необходимо выяснить причину поражения тройничного нерва.

Исследование слёзной жидкости

Сухость глаз часто лежит в основе персистирующих дефектов эпителия. Слёзную функцию оценивают с помощью времени разрыва слёзной плёнки (BUT) и теста Ширмера. При резком снижении слёзопродукции рассматривают установку пунктуальных пробок.

Дифференциальная диагностика

Важна дифференциация с инфекционной язвой роговицы. При наличии стромального инфильтрата или гипопиона состояние рассматривается как язва роговицы.

При односторонних рецидивирующих поражениях эпителия роговицы обязательно следует проводить дифференциальную диагностику с герпесом роговицы (древовидной язвой). Рецидивирующая эрозия роговицы легко ошибочно принимается за герпес роговицы.

5. Стандартное лечение

Основой лечения являются устранение причины и стимуляция регенерации эпителия. Стратегия лечения различается в зависимости от типа заболевания.

Простая эрозия роговицы

Лёгкие случаи (небольшая эрозия) заживают только с помощью искусственных слёз и наблюдения. При умеренных и тяжёлых случаях назначают следующее лечение для профилактики инфекции и защиты эпителия.

Препарат	Режим применения
Глазные капли Крабит 1,5 %	3 раза в день
Глазные капли Хиалеин 0,1 %	5–6 раз в день
Глазная мазь Таривид 0,3 %	Перед сном

При сильной боли добавляют пероральный прием Локсонина. Симптомы можно облегчить с помощью лечебных мягких контактных линз (BCL) или глазной повязки.

Рецидивирующая эрозия роговицы

В острой фазе лечение проводится так же, как при простой эрозии. Важно начать профилактику рецидивов с момента заживления эрозии эпителия. Лечение проводится поэтапно следующим образом.

(1) Глазная мазь перед сном и искусственные слезы при пробуждении

Перед сном закладывают глазную мазь Таривид, при пробуждении закапывают Софт Сантиар. Пациенту рекомендуется держать флакон с каплями у подушки и закапывать сразу после пробуждения. Продолжать не менее 3 месяцев, желательно полгода после исчезновения приступов эрозии.

(2) Ношение лечебных мягких контактных линз

Важно непрерывное ношение; линзы меняют примерно раз в неделю. Можно использовать одноразовые контактные линзы.

(3) Хирургическое лечение

Рассматривается при неэффективности консервативного лечения. Поскольку сразу после процедуры могут возникнуть боль и воспалительная реакция, необходимо тщательное разъяснение.

Anterior stromal puncture (пункция передней стромы): Плохо прилегающий эпителий роговицы прокалывают иглой 27G, чтобы стимулировать адгезию за счет заживления ран в поверхностной строме. Места проколов становятся точечно мутными, поэтому по возможности избегают зрачковой области.
PTK (терапевтическая лазерная кератэктомия): Аномальная базальная мембрана удаляется с помощью эксимерного лазера для стимуляции восстановления нормальных адгезивных структур.

Персистирующий дефект эпителия роговицы (PED)

Лечение основного заболевания (сухость глаза, нейропаралич, неполное смыкание век и т.д.) наиболее важно. Без коррекции вызывающих структурных аномалий заживление эпителия может быть недостижимо⁵⁾.

Консервативное лечение

Глазные капли с гиалуроновой кислотой: Защита эпителия и стимуляция заживления ран

Глазные капли с аутологичной сывороткой: Содержат факторы роста и витамин A

Лечебные SCL: Механическая защита эпителия

Принудительное смыкание век / тарзорафия: Обеспечение покрытия роговицы

Хирургическое лечение

Трансплантация амниотической мембраны: противовоспалительное и стимулирующее заживление ран действие

Лимбальная трансплантация: при лимбальной недостаточности стволовых клеток

Трансплантация культивированного эпителиального листа: применение регенеративной медицины

Конъюнктивальное покрытие: при рефрактерных язвах и перфорациях

При персистирующем эпителиальном дефекте вследствие нейротрофической кератопатии требуется лечение, активно стимулирующее заживление ран в дополнение к защите эпителия. Основой является защита эпителия мазью Таривид (0,3%) в сочетании с каплями Хиалеин (0,1%) и Мукоста UD (2%). При неэффективности медикаментозной терапии проводят трансплантацию амниотической мембраны или тарзорафию.

Злоупотребление местными анестетиками строго запрещено. Это может значительно замедлить заживление роговичного эпителия и привести к расплавлению роговицы.
Стероидные капли замедляют заживление ран, поэтому при персистирующих эпителиальных дефектах их, как правило, не применяют.
При подозрении на лекарственное поражение эпителия роговицы первоочередной задачей является отмена вызывающего препарата.
При лечении персистирующего эпителиального дефекта следует выбирать глазные капли без консервантов.

Q Сколько заживает дефект роговичного эпителия?

Простая небольшая эрозия роговицы обычно заживает в течение 1–3 дней. Даже при больших эпителиальных дефектах эпителизация часто происходит в течение недели при отсутствии фоновой патологии. Однако при наличии таких состояний, как снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза или лимбальная недостаточность стволовых клеток, заживление может затянуться на несколько недель или месяцев. Если эпителизация не наступает в течение 2 недель, требуется обследование на предмет персистирующего эпителиального дефекта.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Процесс заживления ран роговичного эпителия

Восстановление дефекта роговичного эпителия протекает в 3 этапа.

Этап 1 (фаза распространения и миграции): При возникновении эпителиального дефекта на его поверхности появляется фибронектин. Эпителиальные клетки вокруг дефекта распространяются и мигрируют по этому фибронектину.

Этап 2 (фаза пролиферации): После покрытия дефекта начинается деление и пролиферация базальных эпителиальных клеток. Размножившиеся клетки постепенно поступают в область дефекта, и эпителий восстанавливает свою толщину.

Этап 3 (фаза дифференцировки): Пройдя стадию клеточной дифференцировки, регенерировавший эпителий нормализуется.

Роль лимбальных стволовых клеток

Стволовые клетки роговичного эпителия находятся в лимбе. Даже при полной утрате эпителия роговицы лимбальный эпителий способен восстановить дефект, если он сохранен. Лимб также выполняет функцию барьера, предотвращающего прорастание конъюнктивального эпителия на роговицу.

При полном дефекте эпителия роговицы и лимбального эпителия конъюнктивальный эпителий покрывает роговицу. Если мембрана Боумена не повреждена, возможна кorneализация конъюнктивального эпителия. При повреждении мембраны Боумена или врастании сосудов конъюнктивальный эпителий сохраняет свой фенотип и присутствует на роговице, что требует реконструкции глазной поверхности.

Гипотеза X + Y = Z по Thoft и лекарственные нарушения

Гомеостаз эпителия роговицы поддерживается за счет равновесия между суммой базального клеточного деления (X) и миграции лимбальных стволовых клеток (Y) и поверхностной десквамацией (Z)¹⁾.

Цитотоксические противоопухолевые препараты, такие как 5-FU, подавляют базальное клеточное деление (X). При продолжении введения без перерыва сохраняется дисбаланс X + Y < Z, что приводит к эрозии роговицы¹⁾. Введение периода отдыха от препарата позволяет восстановить нормальные клетки¹⁾.

Ингибиторы EGFR вызывают повреждение эпителия по другому механизму. EGF в слезной жидкости играет центральную роль в поддержании гомеостаза эпителия роговицы через EGFR. Ингибиторы EGFR блокируют этот путь, что приводит к нарушению заживления и истончению эпителия⁴⁾.

Патология рецидивирующей эрозии

Сущность рецидивирующей эрозии заключается в нарушении адгезии между базальными клетками эпителия роговицы и базальной мембраной. В норме базальные эпителиальные клетки прочно прикреплены к базальной мембране и мембране Боумена через гемидесмосомы и якорные фибриллы. При нарушении этого механизма адгезии вследствие травмы или дистрофии роговицы эпителий легко отслаивается, и эрозия рецидивирует.

7. Новейшие исследования и будущие перспективы (сообщения о стадии исследований)

Ценегермин

Это глазные капли рекомбинантного человеческого фактора роста нервов (NGF). Показана эффективность при нейротрофических заболеваниях роговицы. Сообщалось о высокой частоте заживления роговицы по сравнению с плацебо по протоколу 20 мкг/мл 6 раз в день в течение 8 недель.

Инсулиновые глазные капли

Рассматривается как новое лечение диабетической кератопатии. Сообщается о стимуляции пролиферации и миграции клеток эпителия роговицы, проводятся исследования по клиническому применению.

Другие методы лечения на стадии исследования

Комбинированная терапия субстанцией P и IGF-1, инстилляции фибронектина, тимозин β4 и другие методы также показали эффективность в отдельных случаях, но все они находятся на стадии исследований.

Трансплантация культивированных листков роговичного эпителия все шире применяется в клинической практике как подход регенеративной медицины при недостаточности лимбальных стволовых клеток. Культивированные листки из аутологичного эпителия слизистой оболочки полости рта также находят клиническое применение.

8. Литература

Tanaka H, Tabuchi H. Recurrent Corneal Erosion Induced by 1% 5-Fluorouracil Solution. Cureus. 2024;16(11):e73238.

Cope E, Radnor J, Beasley E. Perioperative Exposure Keratopathy and Corneal Abrasion in an Individual With Eyelash Extensions. Cureus. 2024;16(10):e72061.

Gorgani FM, Beyer TL. Neurotrophic corneal ulcer and iridocyclitis directly preceding Ramsay-Hunt Syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;24:101220.

Dietze J, Mauger T. Combined Rothia dentocariosa and Streptococcus viridans Corneal Ulcer in an Immunocompromised Patient. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:9014667.

Redd TK, Kersten RC, Ashraf D, Hennein L, Seitzman GD. Neonatal corneal ulcer secondary to congenital entropion. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101371.