I期（早期）
眼类天疱疮
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 眼類天疱瘡とは
Section titled “1. 眼類天疱瘡とは”眼類天疱瘡（ocular cicatricial pemphigoid; OCP）は、結膜基底膜に対する自己抗体によって引き起こされる慢性の瘢痕性結膜炎である。粘膜類天疱瘡（mucous membrane pemphigoid; MMP）の眼病変に相当し、両者の用語は互換的に用いられる。
粘膜類天疱瘡は口腔・眼・鼻咽頭・食道・喉頭・生殖器などの粘膜に水疱・びらんを生じる自己免疫性疾患である。口腔病変が最多（約90%）であり、眼病変は約61%に認められる1)。眼病変は粘膜類天疱瘡のなかでもハイリスクに分類され、口腔粘膜や皮膚のみの症例よりも予後が不良である。口腔疾患を持つ患者の最大3分の1が眼病変へ進行する。
流行病学上，发病率估计为每12,000至60,000人中有1例。男女比例为1:2，女性更常见，发病年龄通常在60至80岁之间。30岁前发病罕见，未见种族差异的报道。
Q
黏膜类天疱疮和眼类天疱疮是不同疾病吗？
A
它们是同一疾病的不同名称。在皮肤科称为黏膜类天疱疮，而在眼科，有眼部病变的病例称为眼类天疱疮。除眼部外，口腔、食管、喉部等其他器官的黏膜也可能受累。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”眼类天疱疮的初期症状非特异性，容易被忽视。
- 慢性充血和异物感：以轻度充血为主的慢性结膜炎是首发症状。
- 干眼症状：泪腺导管阻塞或杯状细胞消失导致泪液分泌不足。持续干燥感。
- 眼球运动障碍和眼睑闭合不全：随着睑球粘连的进展而出现。早期无症状。
- 视力下降：在进展期，角膜混浊和血管侵入可导致严重的视力障碍。
- 吞咽困难：当伴有食管或咽部黏膜病变时，吞咽困难可能是首发症状。
眼类天疱疮的分期包括Foster分类和Mondino分类。Foster分类基于临床体征，有助于理解疾病分期。
II期
结膜穹窿缩短：下穹窿深度减少。正常下穹窿深度约为11毫米。
III期
IV期（终末期）
眼表面角化：角膜表面像皮肤一样角化。
眼睑粘连：眼睑与眼球广泛粘连，限制眼球运动。
角膜缘干细胞缺乏症：角膜上皮干细胞消失，结膜组织侵入角膜。
Mondino分类基于下眼睑结膜穹窿部深度消失的比例。
| 分期 | 穹窿深度消失 |
|---|---|
| I | 最大25% |
| II | 25–50% |
| III | 50～75% |
| IV | 75%以上 |
Q
即使没有临床炎症，疾病也会进展吗？
A
可能会进展。即使结膜在临床上看起来平静，组织学上也可能存在炎症细胞浸润，这被称为“白色炎症”。一项英国研究报告称，42%的病例在没有明显炎症的情况下疾病仍进展。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”眼黏膜类天疱疮是一种自身免疫性疾病，属于II型超敏反应（自身抗体攻击组织）1)。
主要的靶自身抗原如下：
- α6β4整合素的β4亚基：半桥粒的组成分子，被认为是最可能的自身抗原1)。
- BP230和BP180：是大疱性类天疱疮的致病抗原，在眼类天疱疮患者血清中也显示结合。
- 抗BP180抗体和抗层粘连蛋白抗体：近年来在许多患者中检测到。
遗传易感性方面，已知与HLA-DR4相关。特别是HLA-DQB1*0301等位基因与眼类天疱疮和类天疱疮疾病有强烈关联。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”眼类天疱疮的诊断基于临床表现和免疫学检查的结合。
其特征为双眼慢性结膜炎缓慢进展并伴有瘢痕性改变。以下情况应怀疑眼类天疱疮：
印迹细胞学检查可见结膜杯状细胞消失。连续拍照有助于监测临床进展。
确诊需要结膜直接免疫荧光法（DIF）。
- 直接免疫荧光法（DIF）：可见沿上皮基底膜带的线状免疫球蛋白和补体沉积。需从活动性病变部位取活检，并送检未固定标本。
- 活检部位：病变广泛时推荐下穹窿结膜。活动性口腔黏膜病变的活检也有帮助。
- 敏感性限制：在长期病程或严重瘢痕化病例中，由于免疫反应物消失或基底膜破坏，敏感性可降至50%。
眼类天疱疮是一种导致结膜消失的疾病，因此活检应谨慎进行，仅取必要的最小组织。
瘢痕性结膜炎的鉴别诊断范围广泛。
- 感染性：沙眼
- 自身免疫性：史蒂文斯-约翰逊综合征、线状IgA大疱性皮肤病、移植物抗宿主病
- 炎症性：酒渣鼻、特应性皮炎
- 外源性：化学伤、放射线、药物性
- 假性类天疱疮：由长期使用抗青光眼药物等引起，临床表现与眼类天疱疮相同。停用致病药物后改善则可诊断为假性类天疱疮。
与史蒂文斯-约翰逊综合征的鉴别依据有无全身性发热、皮疹病史。与假性类天疱疮的鉴别需询问长期使用滴眼液史。
Q
如何与假性类天疱疮区分？
A
假性类天疱疮由长期使用具有上皮毒性的滴眼液引起，临床表现与眼类天疱疮相同。直接免疫荧光检查也可显示基底膜带线状染色。停用致病药物（如毛果芸香碱、噻吗洛尔等）后是否改善是鉴别的关键。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”未经治疗，高达75%的患者病情会进展。全身免疫抑制治疗是主要治疗方法，仅局部治疗无法阻止结膜瘢痕化的进展。
局部治疗（辅助治疗）
Section titled “局部治疗（辅助治疗）”局部治疗是针对眼表疾病的症状治疗，不能替代全身治疗。
- 人工泪液：优化干眼的润滑
- 泪点塞或泪点封闭：促进泪液存留
- 低浓度类固醇滴眼液：用于抗炎
- 睫毛拔除：定期进行，以保护角膜上皮。
- 抗菌眼膏：对于持续性结膜上皮缺损，每日涂抹4次。
轻症病例的全身治疗
Section titled “轻症病例的全身治疗”- 氨苯砜（dapsone）：无快速进展的轻症病例的一线药物。从50mg/日开始，根据耐受性每7天增加25mg。有效剂量通常为100-200mg/日。3个月内无改善则换用其他药物。需注意溶血性贫血和正铁血红蛋白血症。
- 磺胺吡啶：当无法使用氨苯砜时的替代药物。有效率约50%，低于氨苯砜。
- 四环素类：与烟酰胺联用对轻至中度病例有效。耐受性良好。
中至重度病例的全身治疗
Section titled “中至重度病例的全身治疗”对于急性加重或进展性病例，全身使用皮质类固醇以快速消炎，同时开始使用免疫抑制剂。一旦获得疗效，逐渐减少类固醇用量。
- 硫唑嘌呤：有效的类固醇节约药物。达到最大效果需要8至12周。开始治疗前建议筛查硫嘌呤甲基转移酶缺乏症。
- 甲氨蝶呤：副作用相对较少，作为单药治疗对轻至中度病例有效。
- 吗替麦考酚酯：耐受性良好，通常以1000-2000mg/日给药1)。
- 环磷酰胺：重症或快速进展病例的一线药物。SITE试验显示，70.7%的眼部黏膜类天疱疮患者在1年后炎症得到有效控制。需注意出血性膀胱炎、膀胱癌、骨髓抑制等长期使用风险1)。
难治病例的治疗
Section titled “难治病例的治疗”- 静脉注射免疫球蛋白疗法：用于对全身性类固醇或环磷酰胺耐药的进展性病例。每3-4周给药一次，直至病情缓解。需注意过敏反应、弥散性血管内凝血、无菌性脑膜炎等严重并发症。
- 利妥昔单抗（抗CD20抗体）：一种B细胞清除疗法，已报道对难治性眼部黏膜类天疱疮有效1)。环磷酰胺与利妥昔单抗的比较试验（NCT03295383）正在进行中。
- 抗肿瘤坏死因子制剂：依那西普、英夫利西单抗在小规模研究中已有报道。
如果经过数年治疗后病情保持稳定，可以尝试停止全身治疗，但复发率高达22%，因此需要持续监测。
Q
治疗需要终身进行吗？
A
如果经过数年全身治疗后疾病保持稳定，可以尝试停止治疗。但复发率高达22%，因此停止治疗后仍需定期监测。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”眼类天疱疮的病理基于II型超敏反应1)。在易感个体中，会产生针对结膜基底膜透明带（lamina lucida）中半桥粒的α6β4整合素β4亚单位的自身抗体1)。
自身抗体与基底膜抗原结合后，补体被激活，导致结膜上皮的细胞毒性破坏。基底膜破坏导致水疱形成，上皮和固有层出现炎症细胞浸润。
炎症随时间进程的变化如下：
- 急性期：嗜酸性粒细胞和中性粒细胞介导炎症
- 慢性期：淋巴细胞浸润为主
- 纤维化期：成纤维细胞活化导致上皮下纤维化
眼类天疱疮患者的结膜组织中多种炎症细胞因子升高1)。
- 白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素12、白细胞介素13、白细胞介素17
- 肿瘤坏死因子α
- 移动抑制因子、巨噬细胞集落刺激因子
特别是白细胞介素13对结膜成纤维细胞具有促纤维化和促炎症作用，可能参与临床静止期仍进展的结膜纤维化。
泪液中白细胞介素8、基质金属蛋白酶8、基质金属蛋白酶9和髓过氧化物酶升高，被认为来源于中性粒细胞浸润。
James等人（2021）报告，黏膜类天疱疮的发病机制涉及针对α6β4整合素β4肽细胞质结构域的自身抗体，并且在受累组织中观察到白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-12、白细胞介素-13和白细胞介素-17升高1)。由于JAK-STAT通路参与这些细胞因子信号，因此提示Janus激酶抑制剂同时抑制多条炎症通路可能带来治疗效果。
在进展期病例中，杯状细胞丢失和泪腺导管阻塞导致泪液的水层和黏蛋白层不足。这种干燥症与上皮下纤维化和角膜缘干细胞破坏叠加，导致角膜缘干细胞缺乏和眼表角化。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”Janus激酶抑制剂
Section titled “Janus激酶抑制剂”Janus激酶（JAK）抑制剂是一种新型治疗策略，可同时抑制参与黏膜类天疱疮发病机制的多种细胞因子信号通路1)。
James等人（2021）对2例对多种既往治疗（甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、环磷酰胺等）耐药的难治性眼黏膜类天疱疮患者使用了Janus激酶1/3抑制剂托法替布（11mg缓释片/日）1)。两例患者在8周内结膜炎症均显著改善，其中1例通过托法替布单药治疗维持疾病活动性消失超过16个月。另一例因费用问题暂时停药后复发，但重新用药后再次获得缓解。
巴瑞替尼（Janus激酶1/2抑制剂）也被报道对难治性眼黏膜类天疱疮有效1)。有观点指出，托法替布和巴瑞替尼共有的Janus激酶1抑制可能是治疗效果的关键1)。
针对非感染性葡萄膜炎的托法替布（NCT03580343）、巴瑞替尼（NCT04088409）和菲戈替尼（NCT03207815）的干预试验正在进行中1)。
泪液生物标志物
Section titled “泪液生物标志物”泪液中的白细胞介素-8、基质金属蛋白酶-9和髓过氧化物酶可能有助于监测治疗反应。据报道，全身免疫治疗可降低这些水平。特别是髓过氧化物酶作为疾病活动性的定量标志物，被认为具有较高的敏感性和特异性。
培养口腔黏膜上皮移植
Section titled “培养口腔黏膜上皮移植”培养口腔黏膜上皮移植已被证明对治疗由角膜缘干细胞缺乏症（包括眼类天疱疮）引起的眼表疾病有效。培养黏膜上皮片移植也有助于持续性上皮缺损的上皮修复和防止睑球粘连的进展。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- James H, Paley GL, Brasington R, Custer PL, Margolis TP, Paley MA.. Tofacitinib for refractory ocular mucous membrane pemphigoid. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101104. doi:10.1016/j.ajoc.2021.101104. PMID:34007952; PMCID:PMC8111584.
- Wang K, Seitzman G, Gonzales JA. Ocular cicatricial pemphigoid. Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):543-551. PMID: 30222656.
- Branisteanu DC, Stoleriu G, Branisteanu DE, Boda D, Branisteanu CI, Maranduca MA, et al. Ocular cicatricial pemphigoid (Review). Exp Ther Med. 2020;20(4):3379-3382. PMID: 32905166.