肉芽肿性多血管炎

1. 什么是肉芽肿性多血管炎（GPA）？

肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis; GPA）是ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）相关性血管炎之一。其三大特征为呼吸道坏死性肉芽肿、全身小血管坏死性血管炎和局灶坏死性肾小球肾炎。旧称韦格纳肉芽肿病（Wegener Granulomatosis）。1931年由Klinger首次报道，1936年由Wegener正式描述。

ANCA相关性血管炎包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）三种疾病，其中肉芽肿性多血管炎最常见。肉芽肿性多血管炎进一步分为无肾脏受累的局限型和有肾脏受累的全身型。女性更容易发生局限型。

流行病学方面，年发病率约为每百万人8至10例，患病率约为每10万人3例。好发年龄为30至50岁，无性别差异，白种人较多见。超过50%的患者出现眼部病变，15%的患者以眼部症状为首发表现。

PR3-ANCA（c-ANCA）与疾病活动性相关，80%以上的患者呈阳性。在葡萄膜炎诊疗指南中，GPA被归类为与胶原病/血管炎相关的葡萄膜炎，强调了眼科筛查的重要性³⁾。

在免疫抑制治疗引入前，中位生存期为5个月，1年死亡率超过80%。引入当前标准治疗后，5年生存率提高到95%，10年生存率提高到80%¹⁾。主要死因是呼吸道感染和败血症。

Q 肉芽肿性多血管炎有多常见？

肉芽肿性多血管炎的患病率约为每10万人3例，年发病率约为每100万人8-10例，属于罕见病。好发于30-50岁人群，白种人更常见。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

全身初发症状常包括发热、乏力、体重减轻和肌痛。眼部症状包括眼痛、复视、视力下降、视野缺损和充血。常伴有鼻炎、鼻出血、鞍鼻畸形、听力丧失、血痰、呼吸困难、关节痛和神经病变等全身症状。

临床所见（眼科所见）

眼前节和眼表面

巩膜炎：最常见的眼部症状之一，约50%的患者发生。表现为深部剧烈疼痛、充血和压痛。坏死性巩膜炎可导致严重视力损害。

表层巩膜炎：相对常见，但病程轻微且自限。

周边溃疡性角膜炎（PUK）：伴有角膜基质浸润和角膜缘血管侵入。角膜边缘溃疡可导致严重视力损害。

结膜炎：约16%表现为溃疡性或坏死性结膜炎。

眼眶、视神经和后节

眼眶病变：眼球突出是最常见的症状。伴有复视、肿胀和溢泪。20-50%的眼球突出病例出现严重视力丧失。视神经受累可导致动脉炎性缺血性视神经病变（AION）。

视神经病变：表现为压迫性视神经病变（由眼眶肉芽肿引起）或缺血性视神经病变。

视网膜和脉络膜病变：发生率为5-12%。可能出现棉絮状白斑、视网膜内出血、视网膜血管闭塞、玻璃体出血和新生血管性青光眼。

葡萄膜炎：罕见（约3%）。主要为前葡萄膜炎。常继发于坏死性巩膜炎。

眼睑病变：“黄色眼睑征”（黄色瘤样变色）是多血管炎性肉芽肿病的特征性表现。

临床所见（全身表现）

上呼吸道：高达85%的患者出现，81%以耳鼻喉科表现为首发症状。特征性表现为难治性慢性鼻窦炎和鞍鼻畸形（鼻中隔/软骨破坏）。
肺：大多数患者最终出现肺部受累。表现为结节、空洞和浸润影。
肾脏：75%的患者发生肾小球肾炎。77%在2年内出现肾小球疾病。
肌肉骨骼系统：约60%出现关节痛和疲劳。
中枢神经系统：20-50%出现神经症状，约10%有中枢神经系统直接受累²⁾。

Q 多血管炎性肉芽肿病最常见的眼部表现是什么？

巩膜炎是最常见的眼部表现，约50%的患者发生。眼眶病变中最常见的是眼球突出。伴有眼球突出的病例中20-50%可能导致严重视力丧失。

Q GPA中葡萄膜炎的发生率是多少？

葡萄膜炎在GPA眼部病变中罕见，约3%的患者出现。多数表现为继发于坏死性巩膜炎或眼眶炎症的前葡萄膜炎。葡萄膜炎诊疗指南将GPA归类为胶原病/血管炎相关的葡萄膜炎³⁾。

3. 原因和风险因素

肉芽肿性多血管炎的病因不明，被认为是一种自身免疫性疾病。针对PR3-ANCA（c-ANCA）和MPO-ANCA（p-ANCA）的自身抗体的产生在其发病中起核心作用。

金黄色葡萄球菌的分子模拟被认为会导致PR3-ANCA的产生，鼻腔携带葡萄球菌会增加复发风险。环境因素如灰尘、二氧化硅暴露、吸烟和化学物质暴露与之相关，且在寒冷气候中更常见。药物（如肼屈嗪、丙硫氧嘧啶、左旋咪唑、苯妥英、柳氮磺吡啶、抗甲状腺药物、别嘌醇等）也被报道与之相关。

4. 诊断与检查方法

ANCA检查

在肉芽肿性多血管炎的诊断中，ANCA检查起着核心作用。ANCA相关血管炎诊疗指南（2017年）建议通过定量PR3-ANCA评估疾病活动性和预测复发⁵⁾。

检查	特征
c-ANCA（PR3-ANCA）	活动性肉芽肿性多血管炎患者中90%阳性。局限性病例中40%可能阴性。
定量PR3-ANCA	与疾病活动性相关。80%阳性。有助于预测复发⁵⁾。
c-ANCA的荟萃分析	合并敏感性66%，特异性98%（另一项荟萃分析：敏感性91%，特异性99%）¹⁾。

参考检查所见包括白细胞增多、CRP升高、BUN升高和血清肌酐升高。

诊断标准

主要分类标准如下所示。

ACR 1990年分类标准：鼻/口腔炎症、胸部X线异常、尿沉渣异常、活检肉芽肿性炎症4项标准中满足2项或以上，敏感性88%，特异性92%。
ACR/EULAR 2022年分类标准：采用9项评分量表，得分≥5分归类为肉芽肿性多血管炎⁸⁾。
日本诊断标准（厚生劳动省研究班2017）：结合主要症状（上呼吸道、肺、肾、血管炎症状）、主要组织学所见和主要检查所见（PR3-ANCA阳性）进行诊断⁵⁾。

活检所见

肺活检：特征性表现为实质坏死（中性粒细胞微脓肿）和肉芽肿性炎症。
肾活检：局灶节段性坏死性肾小球肾炎伴新月体形成，无免疫球蛋白沉积（寡免疫性）。
眼眶活检：可见脂肪坏死、含脂巨噬细胞和巨细胞，但可能缺乏明显的坏死性血管炎，诊断有时困难。

影像学检查

胸部CT：结节/肿块（40-70%）、空洞形成（>2cm结节的22%）、磨玻璃影。
PET/CT：有助于检测活动性病变及与恶性肿瘤或感染的鉴别。敏感性90%，特异性81%。
眼眶MRI：T2低信号（纤维化肉芽肿的特征）、增强强化。建议进行眼科评估以筛查葡萄膜炎³⁾。

鉴别诊断

与结节病、其他血管炎综合征、IgG4相关疾病、恶性淋巴瘤和感染性疾病的鉴别很重要。

Q 即使ANCA阴性，是否仍可能患有肉芽肿性多血管炎？

即使阴性，也不能排除肉芽肿性多血管炎。在局限性肉芽肿性多血管炎中，c-ANCA阴性的比例高达约40%。即使ANCA阴性，也需要综合临床症状、影像学检查和活检结果进行诊断。

5. 标准治疗

诱导缓解治疗

糖皮质激素联合环磷酰胺（CYC）是标准的诱导缓解治疗 ⁵⁾。

类固醇：泼尼松龙 1 mg/kg/天（最大60 mg）开始，缓解后逐渐减量
环磷酰胺（CYC）静脉注射：15 mg/kg，每2周一次×3次，之后每3周一次（CYCLOPS试验方案）⁶⁾

利妥昔单抗

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗显示出与CYC同等的治疗效果。在RAVE试验（Stone 2010）中，375 mg/m²每周一次×4次给药显示出与CYC同等的诱导缓解效果 ⁴⁾。在日本，适用于初发患者、疾病活动性高的患者以及现有治疗无效的患者，并有医保覆盖 ⁵⁾。

维持缓解治疗

硫唑嘌呤：2 mg/kg/天。用于从CYC转换
甲氨蝶呤：15–25 mg/周（肾功能正常者）
利妥昔单抗维持治疗：500 mg每6个月一次（MAINRITSAN试验证实有效性）⁶⁾

药物比较

药物	主要用途	备注
皮质类固醇 + CYC	标准诱导缓解	一线联合方案
利妥昔单抗	高活动性、现有治疗无效、复发	与CYC疗效相当。日本已获批⁴⁾⁵⁾
硫唑嘌呤、MTX	维持缓解	辅助免疫抑制剂
阿伐可泮（Tavneos®）	用于减少类固醇用量	C5a受体拮抗剂。日本已获批⁷⁾

眼科治疗

葡萄膜炎：0.1% 林得龙滴眼液每日4-6次 + 散瞳药（米德林P）³⁾
坏死性巩膜炎：全身类固醇给药（PSL 1mg/kg/日）+ 环孢素 3-5mg/kg/日长期维持
周边角膜溃疡（PUK）：谨慎使用类固醇（穿孔风险）。考虑羊膜移植、巩膜补片移植、表层角膜移植
眼眶病变：眼眶减压术（针对重度眼球突出或压迫性视神经病变）

手术治疗

对于伴有重度疼痛或眼球突出的眼眶病变，可考虑眼眶减压术。

Q 多血管炎性肉芽肿病治疗后缓解后是否仍有可能复发？

多血管炎性肉芽肿病典型的病程是缓解与复发交替。即使全身症状缓解，眼部后遗症（视神经病变、坏死性巩膜炎、角膜边缘溃疡）可能残留。PR3-ANCA再次升高是预测复发的标志，因此定期检查很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

多血管炎性肉芽肿病的发病中，中性粒细胞的异常激活和自身抗体产生起核心作用。针对PR3-ANCA和MPO-ANCA的自身抗体产生是关键，CD4+ T细胞产生的IL-17和IL-23参与器官损伤（尤其是肾脏）。金黄色葡萄球菌的分子模拟被认为促进PR3-ANCA产生，同时B细胞和T细胞的超抗原刺激也参与其中。

病理学上，血管炎、肉芽肿性炎症（伴或不伴巨细胞）和组织坏死三联征是其特点。中性粒细胞微脓肿形成肉芽肿，最终进展为坏死。与结核和结节病不同，肉芽肿边界不清，可见被淋巴细胞、浆细胞和树突状细胞包围的巨细胞。肾脏病变表现为无免疫球蛋白沉积的坏死性新月体性肾小球肾炎（寡免疫型）。

组织学特征为伴有中性粒细胞浸润的坏死性肉芽肿性病变，可见肉芽肿性、坏死性和血管炎性病变混合存在。眼眶活检可见脂肪坏死、脂质吞噬巨噬细胞和巨细胞，但在眼科组织检查中常难以检测到适当的病理组织学改变。

巩膜和眼眶组织富含结缔组织，因此易成为肉芽肿性血管炎的靶点。PR3-ANCA也可直接损伤血管内皮细胞，导致巩膜和角膜缘血管坏死。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

阿伐可泮（C5a受体拮抗剂）

阿伐可泮（Tavneos®）于2022年在日本获批用于ANCA相关血管炎的激素减量治疗。在ADVOCATE试验中，阿伐可泮组与泼尼松龙组相比，显示出非劣效的缓解诱导率，同时减少了激素相关副作用⁷⁾。对眼部并发症的具体影响数据是未来的课题。

放射治疗（标准治疗抵抗病例）

Wei等人（2021年）报告了一例对激素联合环磷酰胺治疗抵抗的眼睑肉芽肿性多血管炎病例，采用9MeV电子束30Gy/15次分割放射治疗后获得完全缓解¹⁾。放射治疗并非标准治疗，但在少数病例中显示出有效性。

英夫利西单抗

肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂英夫利西单抗在伴有坏死性巩膜炎的肉芽肿性多血管炎病例中已有改善报告，但目前仍处于临床研究阶段。

与COVID-19感染的关联

已有多个在COVID-19感染后新发肉芽肿性多血管炎的病例报告，并发表了13例病例的综述。据报道，SARS-CoV-2感染可导致ANCA阳性率升高（一般人群阳性率为0.9%，而COVID-19患者显著升高）。有研究表明，SARS-CoV-2感染引起的炎症介质升高可能促进中性粒细胞启动和ANCA诱导的脱颗粒，但机制尚未完全阐明。

8. 参考文献

Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.