肉芽腫性多血管炎

1. 什麼是肉芽腫性多血管炎（GPA）？

肉芽腫性多血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis; GPA）是ANCA（抗嗜中性球細胞質抗體）相關血管炎之一。其三大特徵為呼吸道壞死性肉芽腫、全身小血管壞死性血管炎和局部壞死性腎小球腎炎。舊稱韋格納肉芽腫病（Wegener Granulomatosis）。1931年由Klinger首次報告，1936年由Wegener正式描述。

ANCA相關血管炎包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）三種疾病，其中肉芽腫性多血管炎最常見。肉芽腫性多血管炎進一步分為無腎臟受累的局限型和有腎臟受累的全身型。女性更容易發生局限型。

流行病學方面，年發生率約為每百萬人8至10例，盛行率約為每10萬人3例。好發年齡為30至50歲，無性別差異，白種人較多見。超過50%的患者出現眼部病變，15%的患者以眼部症狀為首發表現。

PR3-ANCA（c-ANCA）與疾病活動性相關，80%以上的患者呈陽性。在葡萄膜炎診療指引中，GPA被歸類為與膠原病/血管炎相關的葡萄膜炎，強調了眼科篩檢的重要性³⁾。

在免疫抑制治療引入前，中位存活期為5個月，1年死亡率超過80%。引入當前標準治療後，5年存活率提高到95%，10年存活率提高到80%¹⁾。主要死因是呼吸道感染和敗血症。

Q 肉芽腫性多血管炎有多常見？

肉芽腫性多血管炎的盛行率約為每10萬人3例，年發生率約為每100萬人8-10例，屬於罕見疾病。好發於30-50歲人群，白種人較常見。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

全身初發症狀常包括發燒、倦怠、體重減輕和肌肉痛。眼部症狀包括眼痛、複視、視力下降、視野缺損和充血。常伴有鼻炎、鼻出血、鞍鼻畸形、聽力喪失、血痰、呼吸困難、關節痛和神經病變等全身症狀。

臨床所見（眼科所見）

眼前節與眼表面

鞏膜炎：最常見的眼部症狀之一，約50%的患者發生。表現為深部劇烈疼痛、充血和壓痛。壞死性鞏膜炎可導致嚴重視力損害。

上鞏膜炎：相對常見，但病程輕微且自限。

周邊潰瘍性角膜炎（PUK）：伴有角膜基質浸潤和角膜緣血管侵入。角膜邊緣潰瘍可導致嚴重視力損害。

結膜炎：約16%表現為潰瘍性或壞死性結膜炎。

眼眶、視神經與後節

眼眶病變：眼球突出是最常見的症狀。伴有複視、腫脹和溢淚。20-50%的眼球突出病例出現嚴重視力喪失。視神經受累可導致動脈炎性缺血性視神經病變（AION）。

視神經病變：表現為壓迫性視神經病變（由眼眶肉芽腫引起）或缺血性視神經病變。

視網膜和脈絡膜病變：發生率為5-12%。可能出現棉絮狀白斑、視網膜內出血、視網膜血管閉塞、玻璃體出血和新生血管性青光眼。

葡萄膜炎：罕見（約3%）。主要為前葡萄膜炎。常繼發於壞死性鞏膜炎。

眼瞼病變：「黃色眼瞼徵」（黃色瘤樣變色）是多血管炎性肉芽腫症的特徵性表現。

臨床所見（全身表現）

上呼吸道：高達85%的患者出現，81%以耳鼻喉科表現為首發症狀。特徵性表現為難治性慢性鼻竇炎和鞍鼻畸形（鼻中隔/軟骨破壞）。
肺：大多數患者最終出現肺部受累。表現為結節、空洞和浸潤影。
腎臟：75%的患者發生腎小球腎炎。77%在2年內出現腎小球疾病。
肌肉骨骼系統：約60%出現關節痛和疲勞。
中樞神經系統：20-50%出現神經症狀，約10%有中樞神經系統直接受累²⁾。

Q 多血管炎性肉芽腫症最常見的眼部表現是什麼？

鞏膜炎是最常見的眼部表現，約50%的患者發生。眼眶病變中最常見的是眼球突出。伴有眼球突出的病例中20-50%可能導致嚴重視力喪失。

Q GPA中葡萄膜炎的發生率是多少？

葡萄膜炎在GPA眼部病變中罕見，約3%的患者出現。多數表現為繼發於壞死性鞏膜炎或眼眶炎症的前葡萄膜炎。葡萄膜炎診療指南將GPA歸類為膠原病/血管炎相關的葡萄膜炎³⁾。

3. 原因和風險因素

多發性血管炎伴肉芽腫的病因不明，被認為是一種自體免疫性疾病。針對PR3-ANCA（c-ANCA）和MPO-ANCA（p-ANCA）的自體抗體的產生在其發病中扮演核心角色。

金黃色葡萄球菌的分子擬態被認為會導致PR3-ANCA的產生，鼻腔攜帶葡萄球菌會增加復發風險。環境因素如灰塵、二氧化矽暴露、吸菸和化學物質暴露與之相關，且在寒冷氣候中更常見。藥物（如肼屈嗪、丙硫氧嘧啶、左旋咪唑、苯妥英、柳氮磺吡啶、抗甲狀腺藥物、別嘌醇等）也被報導與之相關。

4. 診斷與檢查方法

ANCA檢查

在多發性血管炎伴肉芽腫的診斷中，ANCA檢查扮演核心角色。ANCA相關血管炎診療指引（2017年）建議透過定量PR3-ANCA評估疾病活動性和預測復發⁵⁾。

檢查	特徵
c-ANCA（PR3-ANCA）	活動性多發性血管炎伴肉芽腫患者中90%陽性。侷限型病例中40%可能陰性。
定量PR3-ANCA	與疾病活動性相關。80%陽性。有助於預測復發⁵⁾。
c-ANCA的統合分析	合併敏感性66%，特異性98%（另一項統合分析：敏感性91%，特異性99%）¹⁾。

參考檢查所見包括白血球增多、CRP升高、BUN升高和血清肌酸酐升高。

診斷標準

主要分類標準如下所示。

ACR 1990年分類標準：鼻/口腔發炎、胸部X光異常、尿沉渣異常、切片肉芽腫性發炎4項標準中符合2項或以上，敏感度88%，特異度92%。
ACR/EULAR 2022年分類標準：採用9項評分量表，得分≥5分歸類為肉芽腫性多血管炎⁸⁾。
日本診斷標準（厚生勞動省研究班2017）：結合主要症狀（上呼吸道、肺、腎、血管炎症狀）、主要組織學所見和主要檢查所見（PR3-ANCA陽性）進行診斷⁵⁾。

切片所見

肺切片：特徵性表現為實質壞死（嗜中性球微膿瘍）和肉芽腫性發炎。
腎切片：局部節段性壞死性腎絲球腎炎伴新月體形成，無免疫球蛋白沉積（寡免疫性）。
眼眶切片：可見脂肪壞死、含脂巨噬細胞和巨細胞，但可能缺乏明顯的壞死性血管炎，診斷有時困難。

影像學檢查

胸部CT：結節/腫塊（40-70%）、空洞形成（>2cm結節的22%）、毛玻璃樣陰影。
PET/CT：有助於檢測活動性病變及與惡性腫瘤或感染的鑑別。敏感度90%，特異度81%。
眼眶MRI：T2低訊號（纖維化肉芽腫的特徵）、顯影增強。建議進行眼科評估以篩檢葡萄膜炎³⁾。

鑑別診斷

與類肉瘤病、其他血管炎症候群、IgG4相關疾病、惡性淋巴瘤和感染性疾病的鑑別很重要。

Q 即使ANCA陰性，是否仍可能患有肉芽腫性多血管炎？

即使陰性，也不能排除肉芽腫性多血管炎。在局限性肉芽腫性多血管炎中，c-ANCA陰性的比例高達約40%。即使ANCA陰性，也需要綜合臨床症狀、影像學檢查和切片結果進行診斷。

5. 標準治療

誘導緩解治療

皮質類固醇合併環磷醯胺（CYC）是標準的誘導緩解治療 ⁵⁾。

類固醇：普賴鬆 1 mg/kg/天（最大60 mg）開始，緩解後逐漸減量
環磷醯胺（CYC）靜脈注射：15 mg/kg，每2週一次×3次，之後每3週一次（CYCLOPS試驗方案）⁶⁾

利妥昔單抗

抗CD20單株抗體利妥昔單抗顯示出與CYC同等的治療效果。在RAVE試驗（Stone 2010）中，375 mg/m²每週一次×4次給藥顯示出與CYC同等的誘導緩解效果 ⁴⁾。在日本，適用於初發患者、疾病活動性高的患者以及現有治療無效的患者，並有健保給付 ⁵⁾。

維持緩解治療

硫唑嘌呤：2 mg/kg/天。用於從CYC轉換
甲氨蝶呤：15–25 mg/週（腎功能正常者）
利妥昔單抗維持治療：500 mg每6個月一次（MAINRITSAN試驗證實有效性）⁶⁾

藥物比較

藥物	主要用途	備註
皮質類固醇 + CYC	標準誘導緩解	第一線組合
利妥昔單抗	高活動性、現有治療無效、復發	與CYC療效相當。日本已核准⁴⁾⁵⁾
硫唑嘌呤、MTX	維持緩解	輔助免疫抑制劑
阿伐可泮（Tavneos®）	用於減少類固醇用量	C5a受體拮抗劑。日本已核准⁷⁾

眼科治療

葡萄膜炎：0.1% 林得龍眼藥水每日4-6次 + 散瞳藥（米德林P）³⁾
壞死性鞏膜炎：全身類固醇給藥（PSL 1mg/kg/日）+ 環孢素 3-5mg/kg/日長期維持
周邊角膜潰瘍（PUK）：謹慎使用類固醇（穿孔風險）。考慮羊膜移植、鞏膜補片移植、表層角膜移植
眼眶病變：眼眶減壓術（針對重度眼球突出或壓迫性視神經病變）

手術治療

對於伴有重度疼痛或眼球突出的眼眶病變，可考慮眼眶減壓術。

Q 多血管炎性肉芽腫症治療緩解後是否仍有可能復發？

多血管炎性肉芽腫症典型的病程是緩解與復發交替。即使全身症狀緩解，眼部後遺症（視神經病變、壞死性鞏膜炎、角膜邊緣潰瘍）可能殘留。PR3-ANCA再次升高是預測復發的標誌，因此定期檢查很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

多血管炎性肉芽腫症的發病中，嗜中性球的異常激活和自體抗體產生起核心作用。針對PR3-ANCA和MPO-ANCA的自體抗體產生是關鍵，CD4+ T細胞產生的IL-17和IL-23參與器官損傷（尤其是腎臟）。金黃色葡萄球菌的分子擬態被認為促進PR3-ANCA產生，同時B細胞和T細胞的超抗原刺激也參與其中。

病理學上，血管炎、肉芽腫性炎症（伴或不伴巨細胞）和組織壞死三聯徵是其特點。嗜中性球微膿瘍形成肉芽腫，最終進展為壞死。與結核和結節病不同，肉芽腫邊界不清，可見被淋巴細胞、漿細胞和樹突狀細胞包圍的巨細胞。腎臟病變表現為無免疫球蛋白沉積的壞死性新月體腎小球腎炎（寡免疫型）。

組織學特徵為伴有嗜中性球浸潤的壞死性肉芽腫性病變，可見肉芽腫性、壞死性和血管炎性病變混合存在。眼眶切片可見脂肪壞死、脂質吞噬巨噬細胞和巨細胞，但在眼科組織檢查中常難以檢測到適當的病理組織學變化。

鞏膜和眼眶組織富含結締組織，因此易成為肉芽腫性血管炎的標靶。PR3-ANCA也可直接損傷血管內皮細胞，導致鞏膜和角膜緣血管壞死。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

阿伐可泮（C5a受體拮抗劑）

阿伐可泮（Tavneos®）於2022年在日本獲批用於ANCA相關血管炎的類固醇減量治療。在ADVOCATE試驗中，阿伐可泮組與潑尼松龍組相比，顯示出非劣效的緩解誘導率，同時減少了類固醇相關副作用⁷⁾。對眼部併發症的具體影響數據是未來的課題。

放射治療（標準治療抵抗病例）

Wei等人（2021年）報告了一例對類固醇聯合環磷酰胺治療抵抗的眼瞼肉芽腫性多血管炎病例，採用9MeV電子束30Gy/15次分割放射治療後獲得完全緩解¹⁾。放射治療並非標準治療，但在少數病例中顯示出有效性。

英夫利西單抗

腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑英夫利西單抗在伴有壞死性鞏膜炎的肉芽腫性多血管炎病例中已有改善報告，但目前仍處於臨床研究階段。

與COVID-19感染的關聯

已有多個在COVID-19感染後新發肉芽腫性多血管炎的病例報告，並發表了13例病例的綜述。據報導，SARS-CoV-2感染可導致ANCA陽性率升高（一般人群陽性率為0.9%，而COVID-19患者顯著升高）。有研究表明，SARS-CoV-2感染引起的炎症介質升高可能促進嗜中性球啟動和ANCA誘導的去顆粒化，但機制尚未完全闡明。

8. 參考文獻

Wei J, Zhao Q, Yao M, et al. Radiotherapy of granulomatosis with polyangiitis occurring in the eyelid: a case report and literature review. Medicine. 2021;100(3):e22794.
Li Z, Zhang Q, Wang X, Shi F. Granulomatosis with polyangiitis presenting headache: A case report and review of literature. Medicine. 2024;103(2):e36972.
日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis (RAVE trial). N Engl J Med. 2010;363:221-232.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業. ANCA関連血管炎の診療ガイドライン 2017.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis (MAINRITSAN). N Engl J Med. 2014;371:1771-1780.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis (ADVOCATE). N Engl J Med. 2021;384:599-609.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. 2022 ACR/EULAR classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81:315-320.