復發性多發性軟骨炎伴隨的眼病變（Relapsing Polychondritis Ocular Manifestations）

復發性多發性軟骨炎是一種全身軟骨組織反覆發炎的自身免疫性罕見疾病，在日本被指定為指定難病第384號。
眼部病變見於50%~65%的患者，鞏膜炎和上鞏膜炎是最具代表性的眼部症狀³⁾。
前部葡萄膜炎常表現為伴有前房蓄膿的嚴重發炎，與貝西氏症和HLA-B27相關葡萄膜炎的鑑別至關重要¹⁾。
診斷依據McAdam標準（6項中≥3項）或Damiani-Levine修訂標準進行臨床診斷，無特異性血液檢查²⁾⁹⁾。
第二型膠原蛋白自體抗體在20%~50%的患者中呈陽性，有助於輔助診斷⁴⁾。
治療根據嚴重程度逐步使用非類固醇抗發炎藥、類固醇、免疫抑制劑和生物製劑⁶⁾。
60歲以上男性出現復發性多發性軟骨炎樣症狀時，必須鑑別VEXAS症候群（UBA1基因體細胞突變）⁵⁾。

1. 復發性多發性軟骨炎相關的眼部病變

復發性多發性軟骨炎（RP）是一種相對罕見的自身免疫性疾病，表現為全身軟骨組織的反覆發炎。除包括氣管軟骨在內的所有軟骨組織外，富含蛋白聚糖的組織如眼、心血管系統和內耳也是標靶。好發於40~50歲，無性別差異，但亦有報告指出女性略多。可合併骨髓增生異常症候群（MDS）、全身性血管炎和膠原病。

眼部病變見於50%~65%的患者，鞏膜炎和上鞏膜炎最常見³⁾。部分病例以眼部症狀為首發表現，成為診斷契機⁸⁾。復發性多發性軟骨炎被指定為指定難病第384號。

在有眼部病變的病例中，與貝西氏症和HLA-B27相關葡萄膜炎的鑑別很重要。特別是伴有前房蓄膿的嚴重發炎時，需要積極詢問鞍鼻、耳廓軟骨壓痛等輕微全身症狀。葡萄膜炎診療指引（2019年）將本病歸類為膠原病相關葡萄膜炎，強調眼科篩檢的重要性¹⁾。

Q 復發性多發性軟骨炎是什麼樣的疾病？

它是一種全身軟骨組織反覆發炎的罕見自身免疫性疾病，被指定為指定難病第384號。除耳廓、鼻、氣道和關節軟骨外，病變還累及眼、心血管系統和內耳。好發於40~50歲，病程反覆緩解和惡化。眼部病變見於50%~65%的患者，鞏膜炎和上鞏膜炎是最常見的病變³⁾。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

眼部可能出現以下自覺症狀。

眼痛：鞏膜炎的特徵性搏動性疼痛和壓痛。眼球受壓時加重，夜間有惡化傾向。
充血：鞏膜和結膜血管擴張引起的深部充血。
視力下降：由葡萄膜炎、角膜混濁、視神經炎或視網膜病變引起。
複視：眼外肌麻痺導致的眼球運動障礙。
視物模糊和飛蚊症：伴有玻璃體炎症或混濁時出現。
眼球突出感：由眼眶內軟骨和組織炎症引起。

全身最常出現的初始症狀是耳廓的疼痛、發紅和變形。其他症狀如鼻根部變形（鞍鼻）、聲音沙啞、呼吸困難、聽力下降、頭暈和關節痛可能先於或同時出現。

臨床所見（眼科所見）

鞏膜炎和上鞏膜炎

上鞏膜炎：表現為充血和輕度疼痛。可為單眼或雙眼發病。

瀰漫性鞏膜炎：鞏膜全周發紅和壓痛。深層血管擴張明顯。

結節性鞏膜炎：鞏膜上形成紅色結節。壓痛明顯。

壞死性鞏膜炎：最嚴重的類型。伴有鞏膜變薄和穿孔風險。與周邊角膜潰瘍（角膜溶解）相關。

眼前段和角膜

前葡萄膜炎：主要表現為前房閃輝和細胞浸潤。可見伴有前房蓄膿的嚴重炎症，需與貝西氏症鑑別。

周邊角膜炎/潰瘍：角膜緣周圍的基質浸潤和潰瘍形成。常繼發於壞死性鞏膜炎。

角膜溶解（周邊潰瘍性角膜炎）：重症病例有角膜穿孔風險。需要緊急處理。

眼後段和視神經

視網膜病變：可見棉絮斑、視網膜出血、視網膜血管閉塞和漿液性視網膜剝離。

視神經炎：推測由炎症性或血管閉塞性缺血引起。

眼外肌麻痺：因炎症擴散至眼眶導致複視。

眼球突出：因眼眶軟骨和眼眶組織炎症導致眼球向前移位。

臨床所見（全身表現）

耳廓軟骨炎（最常見）：單側或雙側急性至亞急性耳廓疼痛、發紅、變形
多發性關節炎：非侵蝕性、對稱性。累及多個關節
鼻軟骨炎：鼻根部疼痛、變形（鞍鼻）
氣道軟骨炎：喉和氣管狹窄。聲帶水腫、聲音嘶啞、喘鳴、呼吸困難
內耳障礙：聽力喪失、耳鳴、眩暈
心血管病變：主動脈瓣逆流、主動脈瘤、心包炎
腎臟病變：腎絲球腎炎（罕見）

Q 反覆發作的鞏膜炎是否可能是復發性多軟骨炎？

反覆發作的鞏膜炎和上鞏膜炎是包括復發性多軟骨炎在內的全身性自體免疫疾病的重要徵兆。特別是伴隨耳廓疼痛、發紅、變形或鼻子變形（鞍鼻）時，應積極懷疑此疾病，並轉診至耳鼻喉科或免疫過敏內科。即使自覺症狀不明顯，透過問診確認耳廓和鼻根部的壓痛也可成為診斷線索。葡萄膜炎診療指南也建議進行系統性篩查¹⁾。

3. 原因與風險因素

自體免疫機制

針對鞏膜和軟骨組織中豐富的第二型膠原蛋白的自體抗體被認為是病理核心。約20-50%的患者第二型膠原自體抗體呈陽性，據報導其數值高於類風濕性關節炎中的同種抗體⁴⁾。此外，部分患者中也檢測到針對氣道軟骨特異性基質蛋白-1（matrilin-1）的自體抗體。

組織病理學上可見淋巴球、漿細胞、巨噬細胞和嗜中性球的浸潤。被破壞的軟骨基質被纖維結締組織取代。鞏膜病變中可見發炎細胞浸潤和血管炎，上鞏膜炎的特徵是彈性纖維的嗜鹼性減少和斷裂。鞏膜、上鞏膜和角膜周邊是富含蛋白聚醣的組織，具有與軟骨相似的抗原性，因此成為眼部病變的目標。

遺傳易感性與合併疾病

已有報導與HLA-DR4相關。可能合併MDS、全身性血管炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）等全身性自體免疫疾病。

與VEXAS症候群的關聯

2020年描述的VEXAS症候群是一種由X染色體上UBA1基因體細胞突變引起的自體發炎性疾病，已發現其表現類似復發性多軟骨炎的症狀⁵⁾。好發於60歲以上男性，表現為血球減少、MDS、復發性耳廓軟骨炎、皮膚病變和眼部發炎。部分過去被診斷為復發性多軟骨炎的老年男性病例可能實際上是VEXAS症候群，由於治療方針不同，詳細檢查非常重要。

4. 診斷與檢查方法

診斷標準

本病沒有特異的血液檢查結果，診斷基於臨床症狀、血液檢查和組織切片檢查的綜合判斷。使用以下兩種診斷標準²⁾⁹⁾。

用於復發性多軟骨炎診斷的McAdam 1976標準（6項）：

項目	內容
1	雙側耳廓軟骨炎
2	非侵蝕性多發性關節炎
3	鼻軟骨炎
4	眼部炎症（結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、葡萄膜炎）
5	呼吸道軟骨炎（喉和氣管軟骨）
6	耳蝸/前庭功能障礙（聽力下降、耳鳴、眩暈）

McAdam 標準（1976）²⁾：符合上述6項中的3項或以上。

Damiani-Levine 修訂標準（1979）⁹⁾：符合以下任一條件：

符合 McAdam 標準中的3項或以上
1項或以上 + 組織病理學確認（軟骨的炎症性變化）
2項或以上 + 對類固醇或氨苯砜治療有反應

僅憑眼部病變難以診斷。當反覆發作的鞏膜外層炎/鞏膜炎伴有耳廓疼痛、發紅或變形時，應懷疑本病，並轉診至耳鼻喉科或免疫過敏內科。

眼科檢查

裂隙燈顯微鏡檢查：評估鞏膜充血、結節、壞死模式；檢查前房炎症（閃輝、細胞）和前房蓄膿
眼底檢查/OCT：評估棉絮狀白斑、視網膜出血、漿液性剝離、視網膜血管閉塞
螢光眼底血管攝影（FA）：評估血管炎、血管閉塞、視神經炎
B型超音波：診斷後鞏膜炎（後Tenon囊積液、T徵）

全身檢查

血液檢查：白血球增多、CRP升高、ESR加快（非特異性炎症表現）。第二型膠原蛋白自體抗體（陽性率20-50%）⁴⁾。ANCA、RF、抗核抗體（用於鑑別合併疾病）
影像檢查：X光（耳廓軟骨鈣化）、CT（喉/氣管壁增厚、鈣化）
葡萄膜炎GL建議篩檢檢查：CBC、生化、CRP、ANCA、HLA-B27等¹⁾
支氣管鏡、心臟超音波（視情況）

鑑別診斷

貝西氏症：共同表現為前房蓄膿性葡萄膜炎。透過口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚症狀鑑別。
HLA-B27相關葡萄膜炎（僵直性脊椎炎、反應性關節炎等）：透過脊椎/薦髂關節病變和HLA-B27檢查鑑別。
肉芽腫性多血管炎（GPA）：共同表現為鞍鼻和鞏膜炎。透過PR3-ANCA和組織切片鑑別。
VEXAS症候群：60歲以上男性出現復發性多軟骨炎症狀時必須鑑別。需確認UBA1基因體細胞突變⁵⁾。

Q 確診需要哪些檢查？

沒有特異的確定檢查，臨床診斷基於McAdam標準（6項中≥3項）或Damiani-Levine修訂標準²⁾⁹⁾。眼科進行裂隙燈、眼底、OCT、FA、B超檢查。全身檢查包括CRP、ESR、第二型膠原抗體、ANCA、CT等。最終需要耳鼻喉科和風濕免疫科的多科協作綜合判斷。

5. 標準治療方法

治療方針根據病變嚴重度和部位決定。眼部病變的局部治療與全身性發炎控制並行。

依嚴重度的全身治療

嚴重度	目標病變	治療藥物及劑量
輕度	上鞏膜炎、輕度關節炎	NSAIDs（洛索洛芬、雙氯芬酸等）
中度	鞏膜炎、前葡萄膜炎	潑尼松龍 0.5～1 mg/kg/日，逐漸減量
重度	壞死性鞏膜炎、喉氣管軟骨炎、心血管病變	甲潑尼龍 1 g/日×3 天（脈衝療法）
難治性	類固醇依賴、減量困難	免疫抑制劑+生物製劑

免疫抑制劑

對於類固醇減量過程中復發或類固醇依賴的病例，加用免疫抑制劑。

甲氨蝶呤：10～25 mg/週（口服或皮下注射，同時補充葉酸）
硫唑嘌呤：1～2 mg/kg/日
環孢素（新體睦®）：3～5 mg/kg/日。用於難治性葡萄膜炎和鞏膜炎。當口服類固醇減量導致發炎復發時，合併口服治療是治療選擇之一。
環磷醯胺：用於合併嚴重血管炎的病例。

生物製劑

多項病例報告和病例系列研究報告了其有效性⁶⁾。

抗TNF-α製劑：英夫利昔單抗、阿達木單抗（對鞏膜炎、葡萄膜炎和全身發炎有效）
抗IL-6受體抗體：托珠單抗（對難治性鞏膜炎和葡萄膜炎有效）
CTLA4-Ig：阿巴西普
抗CD20抗體：利妥昔單抗（用於壞死性鞏膜炎、合併血管炎的病例）

Moulis等人（2018）的法國多中心研究報告，包括英夫利昔單抗、阿達木單抗和托珠單抗在內的生物製劑對難治性復發性多軟骨炎的治療有用⁶⁾。尚未進行隨機對照試驗，均為仿單標示外使用。

眼科局部治療

上鞏膜炎和輕度鞏膜炎

氟美瞳（氟甲龍）點眼液0.1% 每日4次
NSAIDs點眼液（如吲哚美辛）

瀰漫性和結節性鞏膜炎

林得龍（倍他米松）點眼液 0.1% 每日4-6次，林得龍A軟膏睡前使用
結膜下注射：曲安奈德20 mg每月1次，或地塞米松2 mg每1-2週1次
局部治療無效病例：普賴鬆（普賴鬆®）20-30 mg/日，分2次口服，逐漸減量

重症/全周性鞏膜炎

普賴鬆30-60 mg/日，逐漸減量
類固醇脈衝：美卓樂® 1 g/日×3天（仿單外使用）
難治病例：加用環孢素（新體睦®）5 mg/kg/日（仿單外使用）

葡萄膜炎

類固醇點眼（倍他米松0.1%頻繁點眼）+ 散瞳藥（預防虹膜後粘連）¹⁾
難治病例：全身使用普賴鬆
環孢素3-5 mg/kg/日口服合併使用

周邊角膜溶解（緊急）

因穿孔風險，類固醇點眼需謹慎使用
住院管理及加強全身免疫抑制治療
羊膜移植/表層角膜移植（組織強化）

Q 僅通過眼部發炎治療能否治癒復發性多軟骨炎？

如果眼部病變較輕（上鞏膜炎、輕度前葡萄膜炎），有時僅通過局部眼科治療即可控制。但重症鞏膜炎、壞死性鞏膜炎和難治性葡萄膜炎需要全身使用類固醇和免疫抑制劑。此外，必須與內科協作，避免遺漏喉氣管病變和心血管病變等危及生命的全身病變。

6. 病理生理學與詳細發病機制

軟骨組織的選擇性損傷

復發性多軟骨炎的病因不明，但認為與針對第二型膠原蛋白的自身免疫機制有關。鞏膜、上鞏膜和角膜周邊富含蛋白聚醣，具有與軟骨相似的抗原性，因此成為眼部病變的主要靶點。

T細胞（CD4+）和B細胞的協調自身免疫反應引發對軟骨特異性抗原（如第二型膠原蛋白和基質蛋白-1）的免疫應答。活化的淋巴細胞和巨噬細胞浸潤組織，產生發炎細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β），導致組織破壞。被破壞的軟骨基質最終被纖維結締組織取代。

組織病理學變化

在上鞏膜炎中，可見彈性纖維嗜鹼性減弱和斷裂，以及淋巴細胞和漿細胞浸潤。在鞏膜炎中，可見發炎細胞浸潤和血管炎。在軟骨中，嗜中性球、漿細胞和巨噬細胞的浸潤導致軟骨基質破壞，最終導致纖維化和鈣化。

VEXAS症候群的病理

VEXAS症候群是由X染色體上的UBA1基因（泛素活化酶E1）體細胞突變引起，導致泛素-蛋白酶體路徑和自噬功能受損，進而引發先天免疫系統強烈活化的疾病⁵⁾。病理上表現為復發性多發性軟骨炎、MDS和難治性皮膚病變的重疊。對於60歲以上新診斷的男性，建議透過基因檢測進行鑑別診斷。

預後相關因子

合併呼吸道感染、心血管病變、全身性血管炎和中樞神經病變是預後不良因子。眼病變本身導致視力喪失的主要原因包括壞死性鞏膜炎繼發的角膜穿孔、視神經炎和視網膜血管閉塞。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

VEXAS症候群的認識與JAK抑制劑

2020年Beck等人發現VEXAS症候群後，揭示了部分既往診斷為復發性多發性軟骨炎的老年男性患者實際上屬於另一種疾病狀態⁵⁾。回顧性研究顯示JAK抑制劑（魯索替尼、托法替布）具有治療效果，其中魯索替尼可能比其他JAK抑制劑顯示出更高的有效性⁷⁾。也有骨髓移植治癒的病例報告，但關於適應症和有效性的證據有限。

生物製劑的進展

Petitdemange等人（2022）的系統性回顧中，多個病例和小規模研究累積表明托珠單抗可能有效控制眼部炎症（鞏膜炎、葡萄膜炎）³⁾。尚未進行隨機對照試驗，前瞻性證據的累積是未來的課題。

呼吸功能管理與多學科協作

氣道軟骨炎引起的氣管狹窄可能導致急性呼吸衰竭。與眼科管理並行，定期監測呼吸和心功能至關重要，需要耳鼻喉科、呼吸內科、風濕免疫科和眼科協作的多學科診療體系¹⁰⁾。

8. 參考文獻

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