Рецидивирующий полихондрит (РП) — это относительно редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся рецидивирующим воспалением хрящевой ткани по всему телу. Помимо всех хрящей, включая трахеальный, поражаются также ткани, богатые протеогликанами: глаза, сердечно-сосудистая система и внутреннее ухо. Заболевание чаще всего возникает в возрасте 40–50 лет, без различий по полу, хотя некоторые исследования сообщают о небольшом преобладании у женщин. Может сочетаться с миелодиспластическим синдромом (МДС), системным васкулитом и коллагенозами.
Поражения глаз наблюдаются у 50–65% пациентов, наиболее часто встречаются склерит и эписклерит3). В некоторых случаях глазные симптомы являются первыми проявлениями и приводят к постановке диагноза8). Рецидивирующий полихондрит отнесен к редким заболеваниям под номером 384.
При наличии глазных поражений важна дифференциальная диагностика с болезнью Бехчета и увеитом, ассоциированным с HLA-B27. Особенно при тяжелом воспалении с гипопионом необходимо активно выявлять легкие системные симптомы, такие как седловидная деформация носа и болезненность ушного хряща. Рекомендации по лечению увеита (2019) относят это заболевание к увеитам, ассоциированным с коллагенозами, и подчеркивают важность офтальмологического скрининга1).
Это редкое аутоиммунное заболевание с рецидивирующим воспалением хрящевой ткани по всему телу, отнесенное к редким заболеваниям под номером 384. Поражаются хрящи ушей, носа, дыхательных путей и суставов, а также глаза, сердечно-сосудистая система и внутреннее ухо. Заболевание чаще всего возникает в возрасте 40–50 лет и протекает с ремиссиями и обострениями. Поражения глаз наблюдаются у 50–65% пациентов, наиболее частыми являются склерит и эписклерит3).
Появляются следующие субъективные глазные симптомы:
Наиболее частыми начальными системными симптомами являются боль, покраснение и деформация ушной раковины. Другие симптомы, такие как деформация корня носа (седловидный нос), охриплость, одышка, потеря слуха, головокружение и боль в суставах, могут предшествовать или возникать одновременно.
Склерит и эписклерит
Эписклерит : покраснение и легкая боль. Может быть односторонним или двусторонним.
Диффузный склерит : покраснение и болезненность по всей окружности склеры. Выраженное расширение глубоких сосудов.
Узелковый склерит : образование красных узелков на склере. Сильная болезненность.
Некротизирующий склерит: наиболее тяжелая форма. Риск истончения и перфорации склеры. Связан с периферической язвой роговицы (расплавлением роговицы).
Передний сегмент и роговица
Передний увеит: преобладание флера и клеточной инфильтрации в передней камере. Выраженное воспаление с гипопионом (скоплением гноя), требует дифференциальной диагностики с болезнью Бехчета.
Периферический кератит и язва: стромальная инфильтрация и образование язвы вокруг лимба. Часто возникает вторично при некротизирующем склерите.
Расплавление роговицы (периферический язвенный кератит): риск перфорации роговицы в тяжелых случаях. Требует неотложного лечения.
Задний сегмент и зрительный нерв
Ретинопатия: ватообразные пятна, кровоизлияния в сетчатку, окклюзии сосудов сетчатки, серозная отслойка сетчатки.
Неврит зрительного нерва: предположительно вызван воспалением или ишемией вследствие сосудистой окклюзии.
Паралич наружных мышц глаза: вызывает диплопию из-за распространения воспаления в орбиту.
Экзофтальм: смещение глазного яблока кпереди вследствие воспаления орбитального хряща и тканей.
Рецидивирующий склерит и эписклерит являются важными признаками системных аутоиммунных заболеваний, включая рецидивирующий полихондрит. Особенно если они сопровождаются болью, покраснением и деформацией ушной раковины или деформацией носа (седловидный нос), следует активно подозревать это заболевание и направить пациента к оториноларингологу или в отделение иммуноаллергологии. Даже при отсутствии субъективных симптомов выявление болезненности при пальпации ушной раковины и корня носа может стать диагностическим ключом. Рекомендации по лечению увеита также рекомендуют систематический скрининг1).
Аутоантитела к коллагену II типа, который в изобилии присутствует в склере и хрящевой ткани, считаются центральными в патогенезе. Примерно у 20–50% пациентов выявляются аутоантитела к коллагену II типа, причем сообщается о более высоких титрах, чем при ревматоидном артрите4). У некоторых пациентов также обнаруживаются аутоантитела к матрилину-1 (matrilin-1), специфичному для хряща дыхательных путей.
Гистопатологически наблюдается инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и нейтрофилами. Разрушенный хрящевой матрикс замещается фиброзной соединительной тканью. В склеральных поражениях отмечаются воспалительная клеточная инфильтрация и васкулит; при эписклерите характерны базофильное уменьшение и фрагментация эластических волокон. Склера, эписклера и перилимбальная область являются тканями, богатыми протеогликанами, и обладают антигенностью, сходной с хрящом, поэтому они становятся мишенями глазных поражений.
Сообщается о связи с HLA-DR4. Заболевание может сочетаться с системными аутоиммунными заболеваниями, такими как МДС, системный васкулит, ревматоидный артрит и системная красная волчанка (СКВ).
Синдром VEXAS, описанный в 2020 году, представляет собой аутовоспалительное заболевание, вызванное соматической мутацией гена UBA1 на X-хромосоме, и было обнаружено, что он может проявляться симптомами, напоминающими рецидивирующий полихондрит5). Он встречается преимущественно у мужчин старше 60 лет и включает цитопению, МДС, рецидивирующий хондрит ушной раковины, поражения кожи и воспаление глаз. Некоторые пожилые мужчины, ранее диагностированные как «рецидивирующий полихондрит», могут на самом деле иметь синдром VEXAS; тщательное обследование важно, так как стратегия лечения различается.
Специфических лабораторных маркеров данного заболевания не существует; диагноз ставится на основании комплексной оценки клинических симптомов, анализов крови и биопсии тканей. Используются следующие два набора диагностических критериев2)9).
Критерии McAdam 1976 (6 пунктов), используемые для диагностики рецидивирующего полихондрита:
| Пункт | Содержание |
|---|---|
| 1 | Двусторонний хондрит ушной раковины |
| 2 | Нерозивный полиартрит |
| 3 | Хондрит носа |
| 4 | Воспаление глаз (конъюнктивит, кератит, склерит, эписклерит, увеит) |
| 5 | Хондрит дыхательных путей (хрящ гортани, трахеи) |
| 6 | Кохлео-вестибулярная дисфункция (потеря слуха, шум в ушах, головокружение) |
Критерии МакАдама (1976)2): Наличие не менее 3 из 6 вышеуказанных пунктов.
Пересмотренные критерии Дамиани-Левина (1979)9): Соответствие одному из следующих критериев.
Диагностика только по глазным поражениям затруднительна; при рецидивирующем эписклерите/склерите, сопровождающемся болью, покраснением или деформацией ушной раковины, следует заподозрить данное заболевание и направить к оториноларингологу или иммунологу-аллергологу.
Специфического подтверждающего теста не существует; клинический диагноз основывается на критериях МакАдама (≥3 из 6) или пересмотренных критериях Дамиани-Левина2)9). В офтальмологии проводятся щелевая лампа, офтальмоскопия, ОКТ, ФАГ и В-режим УЗИ. Системные исследования включают СРБ, СОЭ, антитела к коллагену II типа, АНЦА, КТ и др. В конечном итоге необходима мультидисциплинарная оценка с участием оториноларинголога и ревматолога.
Стратегия лечения определяется тяжестью и локализацией поражений. Местное лечение глазных поражений и системный контроль воспаления проводятся параллельно.
| Тяжесть | Целевые поражения | Препарат и доза |
|---|---|---|
| Легкая | Эписклерит, легкий артрит | НПВП (локсопрофен, диклофенак и др.) |
| Средняя | Склерит, передний увеит | Преднизолон 0,5–1 мг/кг/сут с постепенным снижением |
| Тяжелая | Некротизирующий склерит, ларинготрахеальный хондрит, сердечно-сосудистые поражения | Метилпреднизолон 1 г/сут × 3 дня (пульс-терапия) |
| Рефрактерная | Стероидная зависимость, трудности снижения дозы | Иммуносупрессанты + биологические препараты |
При рецидиве во время снижения дозы стероидов или стероидной зависимости добавьте иммуносупрессант.
В нескольких отчетах о случаях и сериях случаев сообщается об эффективности 6).
Во французском многоцентровом исследовании Moulis и соавт. (2018) сообщалось, что биологические препараты, включая инфликсимаб, адалимумаб и тоцилизумаб, полезны в лечении рефрактерного рецидивирующего полихондрита 6). Рандомизированных контролируемых исследований не проводилось, и все они применяются не по показаниям.
Эписклерит и легкий склерит
Диффузный или узловатый склерит
Тяжелый/циркулярный склерит
Увеит
Периферический кератолиз (неотложное состояние)
При легких глазных проявлениях (эписклерит, легкий передний увеит) иногда достаточно только местного офтальмологического лечения. Однако при тяжелом склерите, некротизирующем склерите или рефрактерном увеите необходимы системные стероиды и иммуносупрессоры. Кроме того, необходимо сотрудничество с терапевтом, чтобы не пропустить жизнеугрожающие системные поражения, такие как ларинготрахеальные или сердечно-сосудистые.
Причина рецидивирующего полихондрита неизвестна, но предполагается участие аутоиммунного механизма, направленного против коллагена II типа. Склера, эписклера и лимб роговицы богаты протеогликанами и обладают антигенностью, сходной с хрящом, поэтому они являются основными мишенями глазного поражения.
Координированный аутоиммунный ответ Т-клеток (CD4+) и В-клеток вызывает иммунную реакцию против хрящеспецифичных антигенов (коллаген II типа, матрилин-1 и др.). Активированные лимфоциты и макрофаги инфильтрируют ткани, продуцируя провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6, IL-1β), что приводит к разрушению тканей. Разрушенный хрящевой матрикс в конечном итоге замещается фиброзной соединительной тканью.
При эписклерите наблюдается снижение базофилии эластических волокон, их разрывы и инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. При склерите отмечаются инфильтрация воспалительными клетками и васкулит. В хряще инфильтрация нейтрофилами, плазматическими клетками и макрофагами вызывает разрушение хрящевого матрикса, что в конечном итоге приводит к фиброзу и кальцификации.
Синдром VEXAS вызывается соматической мутацией гена UBA1 (убиквитин-активирующий фермент E1) на X-хромосоме, что приводит к нарушению пути убиквитин-протеасомы и аутофагии, вызывая сильную активацию врожденного иммунитета 5). Патологически он проявляется как перекрытие рецидивирующего полихондрита, МДС и рефрактерных поражений кожи. У мужчин старше 60 лет с впервые установленным диагнозом рекомендуется генетическое тестирование для дифференциации.
Респираторные инфекции, сердечно-сосудистые поражения, системный васкулит и поражения центральной нервной системы являются факторами неблагоприятного прогноза. Основными причинами потери зрения из-за самих глазных поражений являются перфорация роговицы вследствие некротизирующего склерита, неврит зрительного нерва и окклюзия сосудов сетчатки.
Открытие синдрома VEXAS Beck и соавт. в 2020 году показало, что часть пожилых мужчин, ранее диагностированных с «рецидивирующим полихондритом», на самом деле имеют другое заболевание 5). Ретроспективные исследования показали терапевтический эффект ингибиторов JAK (руксолитиниб, тофацитиниб), причем руксолитиниб может демонстрировать более высокую эффективность по сравнению с другими ингибиторами JAK 7). Также сообщалось о случаях излечения с помощью трансплантации костного мозга, но доказательства относительно показаний и эффективности ограничены.
В систематическом обзоре Petitdemange и соавт. (2022) несколько случаев и небольших исследований указывают на то, что тоцилизумаб может быть эффективен для контроля глазного воспаления (склерит, увеит) 3). Рандомизированных контролируемых исследований не проводилось, и накопление проспективных данных остается задачей на будущее.
Стеноз трахеи вследствие хондрита дыхательных путей может привести к острой дыхательной недостаточности. Регулярный мониторинг функции дыхания и сердца параллельно с офтальмологическим лечением важен, и необходима мультидисциплинарная система ухода с участием оториноларингологии, пульмонологии, ревматологии и офтальмологии 10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
