Viêm sụn tái phát (relapsing polychondritis; RP) là một bệnh tự miễn tương đối hiếm gặp, gây viêm tái phát ở các mô sụn trên toàn cơ thể. Ngoài tất cả các mô sụn bao gồm sụn khí quản, các mô giàu proteoglycan như mắt, hệ tim mạch, tai trong cũng là mục tiêu. Bệnh thường gặp ở độ tuổi 40-50, không có khác biệt về giới tính nhưng có báo cáo cho thấy nữ giới nhiều hơn một chút. Có thể kết hợp với hội chứng loạn sản tủy xương (MDS), viêm mạch hệ thống, bệnh collagen.
Tổn thương mắt gặp ở 50-65% bệnh nhân, điển hình là viêm củng mạc và viêm thượng củng mạc3). Có những trường hợp triệu chứng mắt là triệu chứng đầu tiên và trở thành cơ hội chẩn đoán8). Viêm sụn tái phát được chỉ định là bệnh hiếm gặp số 384.
Ở những bệnh nhân có tổn thương mắt, cần phân biệt với bệnh Behçet và viêm màng bồ đào liên quan HLA-B27. Đặc biệt, khi có dấu hiệu viêm nặng kèm mủ tiền phòng, cần chủ động hỏi bệnh về các triệu chứng toàn thân nhẹ như mũi yên ngựa, đau nhức sụn vành tai. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm màng bồ đào (2019) xếp bệnh này vào nhóm viêm màng bồ đào kèm bệnh collagen, nhấn mạnh tầm quan trọng của sàng lọc nhãn khoa1).
Là bệnh tự miễn hiếm gặp gây viêm tái phát ở các mô sụn toàn thân, được chỉ định là bệnh hiếm gặp số 384. Ngoài sụn vành tai, mũi, đường thở, khớp, bệnh còn ảnh hưởng đến mắt, hệ tim mạch, tai trong. Thường gặp ở độ tuổi 40-50, diễn tiến với các đợt lui bệnh và tái phát. Tổn thương mắt gặp ở 50-65% bệnh nhân, viêm củng mạc và viêm thượng củng mạc là tổn thương thường gặp nhất3).
Các triệu chứng tự giác của mắt bao gồm những điều sau đây.
Triệu chứng toàn thân khởi phát thường gặp nhất là đau, đỏ và biến dạng vành tai. Ngoài ra, biến dạng gốc mũi (mũi yên ngựa), khàn tiếng, khó thở, giảm thính lực, chóng mặt, đau khớp có thể xuất hiện trước hoặc đồng thời.
Viêm củng mạc / Viêm thượng củng mạc
Viêm thượng củng mạc: Đỏ mắt, đau nhẹ. Có thể xảy ra ở một mắt hoặc cả hai mắt.
Viêm củng mạc lan tỏa: Đỏ toàn bộ chu vi củng mạc, ấn đau. Giãn mạch sâu rõ rệt.
Viêm củng mạc dạng nốt: Hình thành nốt đỏ trên củng mạc, ấn đau nhiều.
Viêm củng mạc hoại tử: Thể nặng nhất. Kèm nguy cơ mỏng củng mạc và thủng. Liên quan đến loét giác mạc ngoại vi (tiêu giác mạc).
Tiền phòng và giác mạc
Viêm màng bồ đào trước: Chủ yếu là flare và tế bào trong tiền phòng. Có thể có mủ tiền phòng (tụ mủ) với hình ảnh viêm nặng, cần phân biệt với bệnh Behçet.
Viêm loét giác mạc ngoại vi: Thâm nhiễm nhu mô và loét quanh vùng rìa. Thường thứ phát sau viêm củng mạc hoại tử.
Tan chảy giác mạc (viêm loét giác mạc ngoại vi): Trường hợp nặng có nguy cơ thủng giác mạc. Cần xử trí khẩn cấp.
Hậu phòng và thần kinh thị giác
Bệnh võng mạc: Có thể thấy các đốm bông, xuất huyết võng mạc, tắc mạch võng mạc, bong võng mạc thanh dịch.
Viêm thần kinh thị giác: Nguyên nhân được cho là do viêm hoặc thiếu máu cục bộ do tắc mạch.
Liệt cơ ngoại nhãn: Gây song thị do viêm lan rộng trong hốc mắt.
Lồi mắt: Lệch trục nhãn cầu ra phía trước do viêm sụn và mô hốc mắt.
Viêm củng mạc và viêm thượng củng mạc tái phát là dấu hiệu quan trọng của các bệnh tự miễn toàn thân, bao gồm viêm sụn tái phát đa ổ. Đặc biệt, nếu kèm theo đau, đỏ, biến dạng vành tai hoặc biến dạng mũi (mũi yên ngựa), cần tích cực nghi ngờ bệnh này và giới thiệu đến chuyên khoa tai mũi họng hoặc dị ứng-miễn dịch. Ngay cả khi triệu chứng chủ quan nghèo nàn, việc xác định đau khi ấn vào vành tai và gốc mũi qua hỏi bệnh có thể là manh mối chẩn đoán. Hướng dẫn điều trị viêm màng bồ đào cũng khuyến nghị sàng lọc có hệ thống1).
Kháng thể tự miễn chống lại collagen loại II, có nhiều trong củng mạc và mô sụn, được cho là trung tâm của cơ chế bệnh sinh. Khoảng 20–50% bệnh nhân có kháng thể tự miễn kháng collagen loại II dương tính, và có báo cáo cho thấy nồng độ kháng thể này cao hơn so với kháng thể tương tự trong viêm khớp dạng thấp4). Ngoài ra, kháng thể tự miễn kháng matrilin-1 đặc hiệu cho sụn đường thở cũng được phát hiện ở một số bệnh nhân.
Về mặt mô bệnh học, có sự xâm nhập của tế bào lympho, tương bào, đại thực bào và bạch cầu trung tính. Chất nền sụn bị phá hủy được thay thế bằng mô liên kết sợi. Trong tổn thương củng mạc, quan sát thấy sự xâm nhập tế bào viêm và viêm mạch; trong viêm thượng củng mạc, đặc trưng là giảm ưa kiềm và đứt gãy các sợi đàn hồi. Củng mạc, thượng củng mạc và vùng quanh giác mạc là các mô giàu proteoglycan, có tính kháng nguyên tương tự sụn, do đó trở thành mục tiêu của tổn thương mắt.
Mối liên quan với HLA-DR4 đã được báo cáo. Bệnh có thể kết hợp với các bệnh tự miễn toàn thân như hội chứng loạn sản tủy (MDS), viêm mạch toàn thân, viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống (SLE).
Hội chứng VEXAS được mô tả vào năm 2020 là một bệnh tự viêm do đột biến soma gen UBA1 trên nhiễm sắc thể X, và đã được phát hiện có biểu hiện giống viêm sụn tái phát nhiều nơi5). Bệnh thường gặp ở nam giới trên 60 tuổi, gây giảm tế bào máu, hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), viêm sụn vành tai tái phát, tổn thương da và viêm mắt. Một số trường hợp nam giới lớn tuổi trước đây được chẩn đoán là “viêm sụn tái phát nhiều nơi” có thể thực sự mắc hội chứng VEXAS, và vì phác đồ điều trị khác nhau nên cần thăm khám kỹ lưỡng.
Không có xét nghiệm máu đặc hiệu cho bệnh này; chẩn đoán dựa trên đánh giá tổng hợp các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm máu và sinh thiết mô. Hai tiêu chuẩn chẩn đoán sau đây được sử dụng2)9).
Tiêu chuẩn McAdam 1976 (6 mục) được sử dụng để chẩn đoán viêm sụn tái phát nhiều nơi:
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| 1 | Viêm sụn vành tai hai bên |
| 2 | Viêm đa khớp không ăn mòn |
| 3 | Viêm sụn mũi |
| 4 | Viêm mắt (viêm kết mạc, viêm giác mạc, viêm củng mạc, viêm thượng củng mạc, viêm màng bồ đào) |
| 5 | Viêm sụn đường hô hấp (sụn thanh quản, khí quản) |
| 6 | Rối loạn chức năng ốc tai và tiền đình (giảm thính lực, ù tai, chóng mặt) |
Tiêu chuẩn McAdam (1976)2): Đáp ứng ít nhất 3 trong số 6 mục trên.
Tiêu chuẩn sửa đổi Damiani-Levine (1979)9): Đáp ứng một trong các điều sau:
Chẩn đoán chỉ dựa trên tổn thương mắt là khó khăn; nghi ngờ bệnh này khi có viêm thượng củng mạc/viêm củng mạc tái phát kèm đau, đỏ, biến dạng vành tai, và giới thiệu đến khoa Tai Mũi Họng hoặc Miễn dịch-Dị ứng.
Không có xét nghiệm xác định đặc hiệu; chẩn đoán lâm sàng dựa trên tiêu chuẩn McAdam (≥3/6 tiêu chí) hoặc tiêu chuẩn sửa đổi Damiani-Levine là cơ bản2)9). Trong nhãn khoa, thực hiện đèn khe, soi đáy mắt, OCT, chụp mạch huỳnh quang, siêu âm B-mode. Xét nghiệm toàn thân bao gồm CRP, ESR, kháng thể collagen type II, ANCA, CT, v.v. Cuối cùng, cần đánh giá tổng hợp với sự phối hợp đa chuyên khoa giữa tai mũi họng và thấp khớp.
Phác đồ điều trị được xác định dựa trên mức độ nghiêm trọng và vị trí tổn thương. Điều trị tại chỗ cho tổn thương mắt và kiểm soát viêm toàn thân được tiến hành song song.
| Mức độ nghiêm trọng | Tổn thương mục tiêu | Thuốc điều trị / Liều lượng |
|---|---|---|
| Nhẹ | Viêm thượng củng mạc, viêm khớp nhẹ | NSAIDs (Loxoprofen, Diclofenac, v.v.) |
| Trung bình | Viêm củng mạc, viêm màng bồ đào trước | Prednisolone 0,5–1 mg/kg/ngày, giảm dần |
| Nặng | Viêm củng mạc hoại tử, viêm sụn thanh quản-khí quản, bệnh lý tim mạch | Methylprednisolone 1 g/ngày × 3 ngày (liệu pháp xung) |
| Trường hợp khó trị | Phụ thuộc steroid, khó giảm liều | Thuốc ức chế miễn dịch + sinh phẩm |
Thêm thuốc ức chế miễn dịch khi bệnh tái phát trong quá trình giảm liều steroid hoặc ở các trường hợp phụ thuộc steroid.
Hiệu quả đã được báo cáo trong nhiều báo cáo ca bệnh và nghiên cứu chùm ca bệnh6).
Nghiên cứu đa trung tâm tại Pháp của Moulis và cộng sự (2018) báo cáo rằng các thuốc sinh học bao gồm Infliximab, Adalimumab và Tocilizumab hữu ích trong quản lý viêm sụn tái phát khó trị6). Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nào được thực hiện và tất cả đều được sử dụng ngoài chỉ định bảo hiểm.
Viêm thượng củng mạc – Viêm củng mạc nhẹ
Viêm củng mạc lan tỏa – Viêm củng mạc dạng nốt
Viêm củng mạc nặng/toàn bộ chu vi
Viêm màng bồ đào
Loét giác mạc ngoại vi (cấp cứu)
Nếu bệnh lý mắt nhẹ (viêm thượng củng mạc, viêm màng bồ đào trước nhẹ), đôi khi chỉ cần điều trị tại chỗ. Tuy nhiên, viêm củng mạc nặng, viêm củng mạc hoại tử, viêm màng bồ đào khó trị cần dùng corticosteroid toàn thân và thuốc ức chế miễn dịch. Ngoài ra, cần phối hợp với nội khoa để không bỏ sót các tổn thương toàn thân đe dọa tính mạng như tổn thương thanh quản-khí quản và tim mạch.
Nguyên nhân của viêm đa sụn tái phát chưa rõ, nhưng có liên quan đến cơ chế tự miễn dịch chống lại collagen type II. Củng mạc, thượng củng mạc và vùng rìa giác mạc là các mô giàu proteoglycan, có tính kháng nguyên tương tự sụn, do đó trở thành mục tiêu chính của bệnh lý mắt.
Phản ứng tự miễn phối hợp giữa tế bào T (CD4+) và tế bào B gây ra đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên đặc hiệu sụn (như collagen type II, matrilin-1). Tế bào lympho và đại thực bào hoạt hóa xâm nhập vào mô, sản xuất các cytokine viêm (TNF-α, IL-6, IL-1β) dẫn đến phá hủy mô. Chất nền sụn bị phá hủy cuối cùng được thay thế bằng mô liên kết xơ.
Trong viêm thượng củng mạc, có sự giảm ưa kiềm và đứt gãy các sợi đàn hồi, cùng với thâm nhiễm tế bào lympho và tương bào. Trong viêm củng mạc, quan sát thấy thâm nhiễm tế bào viêm và viêm mạch. Ở sụn, thâm nhiễm bạch cầu trung tính, tương bào và đại thực bào gây phá hủy chất nền sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa và vôi hóa.
Hội chứng VEXAS là bệnh do đột biến soma gen UBA1 (ubiquitin-activating enzyme E1) trên nhiễm sắc thể X, gây rối loạn con đường ubiquitin-proteasome và chức năng tự thực, dẫn đến hoạt hóa mạnh hệ miễn dịch bẩm sinh5). Về mặt bệnh sinh, bệnh biểu hiện chồng lấp giữa viêm sụn tái phát nhiều nơi, hội chứng loạn sản tủy và tổn thương da khó điều trị. Ở nam giới trên 60 tuổi được chẩn đoán mới, nên phân biệt bằng xét nghiệm di truyền.
Các biến chứng như nhiễm trùng hô hấp, bệnh tim mạch, viêm mạch hệ thống và bệnh thần kinh trung ương là các yếu tố tiên lượng xấu. Nguyên nhân chính gây mất thị lực do bệnh lý mắt là thủng giác mạc thứ phát sau viêm củng mạc hoại tử, viêm thần kinh thị giác và tắc mạch võng mạc.
Việc phát hiện hội chứng VEXAS bởi Beck và cộng sự vào năm 2020 đã làm rõ rằng một số trường hợp nam giới cao tuổi trước đây được chẩn đoán là “viêm sụn tái phát” thực chất là một bệnh lý khác5). Các nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra hiệu quả điều trị của thuốc ức chế JAK (ruxolitinib, tofacitinib), và ruxolitinib có thể cho thấy hiệu quả cao hơn so với các thuốc ức chế JAK khác7). Một số trường hợp đã được báo cáo là khỏi bệnh nhờ ghép tủy xương, nhưng bằng chứng về chỉ định và hiệu quả còn hạn chế.
Trong tổng quan hệ thống của Petitdemange và cộng sự (2022), nhiều báo cáo ca bệnh và nghiên cứu quy mô nhỏ đã được tích lũy cho thấy tocilizumab có thể có hiệu quả trong việc kiểm soát viêm mắt (viêm củng mạc, viêm màng bồ đào)3). Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nào được thực hiện, và việc tích lũy bằng chứng tiến cứu là thách thức trong tương lai.
Hẹp khí quản do viêm sụn đường thở có thể dẫn đến suy hô hấp cấp tính. Việc theo dõi định kỳ chức năng hô hấp và chức năng tim song song với quản lý nhãn khoa là rất quan trọng, và cần có hệ thống chăm sóc đa ngành với sự phối hợp giữa khoa tai mũi họng, khoa hô hấp, khoa thấp khớp và khoa mắt10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.
Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.
Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
